Erupțiile
cutanate medicamentoase sunt printre cele mai frecvente reacții
adverse la medicamente, cu o incidență de 2–3% din totalul
pacienților internați. Un tip particular al acestora este
reprezentat de dermatita exfoliativă indusă medicamentos (DE). DE
se poate prezenta sub mai multe tablouri clinice, de la o formă
ușoară (eritemul polimorf) la forme moderate (sindromul
Stevens-Johnson), respectiv severe (necroliza epidermică toxică).
Aceste afecțiuni implică îndeosebi pielea și mucoasele și apar
la o distanță de zile până la săptămâni de la administrarea
medicamentului. Eritemul polimorf (EP), sindromul Stevens-Johnson
(SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET) sunt afecțiuni acute
caracterizate prin necroza keratinocitelor.
Prevalența acestor afecțiuni
variază în funcție de criteriile de diagnostic utilizate, de
obiceiurile de consum medicamentos și de particularitățile etnice.
Prevalența eritemului polimorf variază între un caz la un milion
de persoane în Europa de Nord și 40 de cazuri/milion/an în SUA.
Incidența SSJ/NET variază de la două la șapte cazuri/milion/an,
cu SJS mai frecvent. S-a observat o frecvență mai mare la sexul
feminin și la persoanele HIV-pozitive, unde incidenta este de
1/1.000. Rata de mortalitate variază de la 0% pentru eritemul
multiform la 10% pentru SJS și mai mult de 30% pentru NET.
Evenimentul
patogenetic principal este reprezentat de moartea keratinocitelor și
descuamarea tegumentară consecutivă. Patru mecanisme principale au
fost, până în prezent, găsite să joace roluri importante în
patogeneza distrugerii keratinocitelor: interacțiunea Fas-FasL,
calea perforinei/granzimeiB, granulisina și TNFα. Fas
este o proteină legată de membrana celulară, care, după
interacțiunea cu Fas-ligand,
induce moartea celulară programată prin activarea caspazelor
intracelulare. Granulisina este o proteină proapoptotică ce se
leagă de membrana celulară prin interacțiuni electrostatice, fără
necesitatea prezenței unui receptor specific, producând
discontinuități la nivelul acesteia, astfel putând conduce la
decesul celulei. TNFα prezintă un rol dual: interacționează cu
TNR1, activând calea Fas,
și activează NF-κB, conducând la supraviețuirea celulei. Un rol
central în patogenia DE este jucat de limfocitele CD8+ și celulele
NK. Studii recente au demonstrat activitatea crescută a celulelor
TCD8+ în tegument și necesitatea prezenței unui clonotip specific
al celulei T pentru ca afecțiunea să apară. Un alt rol important
îl are predispoziția genetică. Studiile au demonstrat asocieri
între SSJ/NET indus de carbamazepină și alela HLA-B*15-02
la etnia chineză Han, carbamazepină și HLA-A*31-01
și HLA-B*15-11,
fenotoină și HLA-B*15-02,
allopurinol și HLA-B*58-01.
Din punct de vedere imunologic, acest tip de reacții sunt
clasificate ca reacții de hipersensibilitate de tip IV.
Histopatologic, există diferențe
între cele trei forme de DE. Eritemul polimorf este caracterizat
printr-un infiltrat limfocitar la nivelul joncțiunii
dermo-epidermice în jurul plexului vascular superficial asociat cu
modificări vacuolare și diskeratoza keratinocitelor bazale.
Histologia SSJ este caracterizată printr-un slab infiltrat
inflamator la nivel dermic și necroza completă a epidermului. NET
este caracterizată prin necroză epidermică completă, cu detașare
epidermică evidentă și formarea de cruste provocată de necroza
keratinocitelor.
Manifestările clinice variază în
funcție de tipul de reacție. Eritemul polimorf prezintă două
subtipuri: minor și major. Tabloul cutanat se caracterizează prin
leziuni simetrice care apar în puseuri la interval de câteva zile,
distribuite cel mai adesea la nivelul antebrațelor, mâinilor,
picioarelor, coatelor și genunchilor. Leziunile sunt „în
cocardă”/„în țintă” (periferia este de culoare roșie, iar
centrul este purpuric), pot avea dimensiuni de la câțiva milimetri
la 1–2 cm, iar evoluția este spre vindecare spontană în una-două
săptămâni. Rar, în eritemul polimorf, se pot observa bule (forma
veziculo-buloasă sau majoră) și eroziuni la nivelul mucoasei
orale. Recuperarea este completă, iar vindecarea leziunilor nu lasă
cicatrici.
Medicamentele
cel mai frecvent implicate sunt sulfonamidele, antiinflamatoarele
nesteroidiene, penicilinele și anticonvulsivantele. Un aspect extrem
de important este faptul că medicamentele sunt o cauza minoră a
eritemului polimorf, cea mai frecventă (90%) fiind factorii
infecțiosi: virusurile herpes simplex tip 1 și 2, virusul
Epstein-Barr, Mycoplasma
pneumoniae,
virusul hepatitic B, virusul urlian, streptococii, Treponema
pallidum,
citomegalovirusul, parvovirusul B19. Alte cauze rare sunt
malignitățile, colagenozele și cauzele hormonale (sarcina,
sindromul premenstrual).
SSJ/NET sunt
două sindroame suprapuse, asemănătoare clinic cu leziunile
tegumentare provocate de arsuri. SSJ este definit atunci când este
afectată sub 10% din suprafața corporala, între 10 și 30% este
definit sindromul de suprapunere SSJ/NET, iar peste 30% – NET. NET
mai este cunoscut și ca sindromul Lyell, după numele primului medic
care l-a descris (Alan Lyell, în 1956). Sindromul SSJ/NET este
însoțit de leziuni buloase cutanate, denudare mucocutanată,
afectare multiorgan. Există peste o sută de clase de medicamente
implicate în SSJ/NET. Medicamentele cu risc înalt sunt:
allopurinolul, carbamazepina, sulfonamidele, sulfasalazinele,
lamotrigina, derivații oxicam-AINS (ex.: meloxicam), fenobarbitalul,
fenitoina. Medicamentele cu risc mediu sunt: cefalosporinele,
chinolonele, tetraciclinele, derivații de acid acetic-AINS (ex.:
diclofenac), iar medicamentele cu cel mai mic risc sunt:
beta-blocanții, IECA, inhibitorii canalelor de calciu, diureticele
tiazidice, derivații de acid propionic-AINS (ex.: ibuprofen)
(încadrarea este bazată pe documente RegiSCAR și EuroSCAR).Chiar
și medicamente precum paracetamolul sau aspirina pot determina
apariția SSJ sau a NET. Din 2014, FDA a cerut introducerea ca
reacție adversă a SSJ în prospectul paracetamolului. Alte cauze
posibile pot fi infecțiile (HSV cel mai frecvent) și malignitățile,
iar 25 până la 50% din cazuri sunt idiopatice. Distribuția
leziunilor este variată și diferă de cea a eritemului polimorf
prin tendința la generalizare și afectare marcată a trunchiului.
Inițial apar macule, bule sau eritem confluat, însă mai târziu
leziunile determină arii de tegument denudate cu risc de infecție
secundară. Leziunile tipice sunt constituite din trei componente: o
arie centrală (bula) întunecată, înconjurată de un edem palid și
un halou eritematos la periferie. La nivelul mucoaselor se observă
eritem, edem, bule și ulcerație. Sunt afectate, în ordinea
frecvenței, următoarele mucoase: orală, conjunctiva bulbară,
mucoasa genitală și anală și foarte rar mucoasa tractului
respirator.
Diagnosticul
dermatitei exfoliative în faza acută este bazat, în principal, pe
parametri clinici. Simptomele inițiale pot fi nespecifice (febră,
usturimi oculare, dificultăți la înghițire) și pot apărea cu
câteva zile înainte de leziunile cutaneo-mucoase. Diagnosticul
alergologic cuprinde, în faza acută, evaluarea agentului sau
agenților suspectați, în special când pacientul urma un tratament
polimedicamentos la momentul debutului bolii. Recent, a fost propus
un algoritm de evaluare (ALDEN). Diagnosticul se pune, acolo unde
este posibil, pe baza testelor cutanate patch
efectuate la un interval de cel puțin șase luni de la vindecare, cu
sensibilitate variabilă în funcție de medicamentul implicat, iar
testele in
vitro
(prick, intradermice) sunt complet contraindicate dat fiind riscul
foarte mare de recurență a reacției. Diagnosticul in
vitro
este reprezentat de testul de transformare limfoblastică, care
prezintă o sensibilitate relativ mică, iar atunci când se poate
realiza trebuie efectuat la o săptămână de la debutul reacției.
Prognosticul afecțiunii, mai ales în forma severă (NET) poate fi
calculat conform scorului SCORTEN, care ia în considerare următorii
parametri, fiecare valorând un punct: vârsta peste 40 de ani, mai
mult de 10% din suprafața corporală afectată în ziua 1, prezența
unei boli maligne, pulsul peste 120 de bătăi/minut, ureea serică
peste 10 mmol/l, bicarbonatul seric sub 20 mmol/l, glicemia peste 14
mmol/l. Riscul de deces este corelat direct cu valorile SCORTEN.
Diagnosticul
diferențial include, în formele limitate, eritemul polimorf și
varicela, iar în formele extinse: pustuloza acută generalizată,
erupția fixă postmedicamentoasă buloasă generalizată, pemfigusul
paraneoplazic, reacțiile fototoxice, sindromul de epidermoliză
stafilococică acută, boala grefă contra gazdă, boli autoimune cu
apariția de leziuni de tip bulos, alte reacții severe de
hipersensibilitate de tip întârziat (DRESS).
Abordarea terapeutică a pacientului
cu dermatită exfoliativă depinde de suprafața cutanată afectată,
implicarea mucoaselor și eventualele afecțiuni sistemice
concomitente ale pacientului. Acesta trebuie tratat de o echipă
pludisciplinară compusă din alergolog, dermatolog, chirurg
plastician, specialiști în terapie intensivă, alte specialități
în funcție de eventualele afectări de organ. Pacienții ar trebui
internați în unități de terapie intensivă, unități de arși
sau clinici de dermatologie care pot asigura camere sterile și
personal pregătit corespunzător tratării unor astfel de cazuri.
Într-o primă etapă, alergologul și/sau dermatologul trebuie să
confirme diagnosticul, să identifice agentul incriminat, să
evalueze extinderea leziunilor cutanate, să dea indicațiile
necesare pentru tratarea leziunilor cutanate și să obțină
consultațiile interdisciplinare necesare. În funcție de fiecare
caz, poate fi necesară amplasarea unui tub nazogastric, cateter
uretral, acces venos periferic și/sau central. Terapia constă în
hidratare și menținerea echilibrului hidroelectrolitic, suport
nutrițional, protecție gastrică, terapie anticoagulantă și
antipiretică, antialgice, antibiotice, antivirale, factori de
creștere, plasmafereză, tratament topic. În ultimii ani, au fost
încercate mai multe terapii sistemice, cu medicamente
antiinflamatoare și terapie imunosupresoare sistemică:
corticosteroizi sistemici (metilpredison, prednisolon, dexametazonă),
imunoglobuine intravenoase, ciclosporină A, medicație anti-TNFα –
infliximab, etanercept).
Dermatitele exfoliative sunt boli
serioase și potențial fatale. Apariția lor poate fi prevenită sau
redusă prin evitarea folosirii în exces a medicației și a
asocierilor medicamentoase care pot interfera cu metabolismul celor
mai importanți factori declanșatori. Genotiparea este recomandată
înaintea începerii terapiilor cu potențialii triggeri la pacienții
cu predispoziții genetice.