Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Terapia fibrinolitică în accidentul vascular cerebral ischemic acut

Viața Medicală
Conf. dr. Sorin TUȚĂ vineri, 30 octombrie 2015

Conf. dr. Sorin Tuță conduce Unitatea de Urgențe Neurovasculare din cadrul Institutului de Neurologie și Boli Neurovasculare și este cadru didactic la UMF „Carol Davila“ București.

 

 

 

 

 
 
     Accidentul vascular cerebral (AVC) continuă să reprezinte una dintre principalele cauze de deces și invaliditate, în regiunea noastră geografică (conform datelor Euro­stat) prevalența și rata de mortalitate fiind chiar apropiate de cele produse de patologia coronariană. În 2010, în România, au fost raportate 387 de decese de cauză cardiacă la 100.000 de locuitori și 345 prin accidente vasculare cerebrale, la femei cifrele fiind practic egale, 147 vs.150 (1).
     Profilaxia primară este foarte importantă în reducerea ratei AVC, dar în țările în care aplicarea măsurilor de profilaxie a fost realizată pe o scară largă, incidența AVC pare să se plafoneze după o scădere semnificativă în ultimele trei decade. Creșterea speranței de viață a populației face ca aceste măsuri să fie posibil contrabalansate, astfel încât spitalele continuă să se confrunte cu un număr mare de AVC care trebuie tratate, cu scopul reducerii mortalității și dizabilității.
     Terapia AVC ischemic în faza acută are printre obiectivele de bază salvarea unui volum cât mai mare de țesut cerebral, ținând cont de faptul că rezistența la ischemie a acestuia este printre cele mai reduse. O reducere a debitului sanguin regional sub 10–12 ml/100 g țesut cerebral/minut va produce necroză ischemică ireversibilă în doar câteva minute în zona cunoscută drept centru de necroză ischemică (zona centrală, core). Din păcate, acest timp scurt nu permite intervenții terapeutice atât de rapide pentru restabilirea fluxului sanguin cerebral pentru salvarea acestei zone de necroză ischemică, astfel încât intervențiile terapeutice actuale încearcă, prin recanalizarea cât mai rapidă a arterei cerebrale obstruate, să producă reperfuzia în zona de suferință ischemică potențial reversibilă ce înconjoară zona de necroză ischemică, zonă în care debitul sanguin este scăzut la valori de 12–22 ml/100 g țesut cerebral/minut. La această valoare, neuronii din zona de penumbră ischemică pot supraviețui variabil, dar în general nu mai mult de 3–4,5 ore (fereastra de timp utilizată actual pentru terapia de recanalizare prin fibrinoliză intravenoasă), în tot acest interval zona de necroză ireversibilă extinzându-se progresiv, cu reducerea celei de penumbră ischemică. De aici și aspectul imperios și primordial al scăderii permanente a timpului scurs de la debutul AVC la momentul intervenției terapeutice urmate de reperfuzie eficientă.
     Prima atestare a eficienței terapiei de recanalizare în AVC acut s-a realizat în studiul NINDS din 1995, prin fibrinoliză intravenoasă cu activator tisular recombinant al plasminogenului (rtPA, alteplază), acest studiu dovedind pentru prima dată că AVC ischemic poate deveni ținta unei terapii active care să poată ameliora evoluția pacienților, indiferent de mecanismul cardioembolic, aterotrombotic sau de vas mic. Studiul a avut două etape: prima a analizat efectele pe termen scurt, la 24 ore de la terapie, și nu a adus diferențe față de placebo, dar a doua, care a analizat eficiența la trei luni, a evidențiat o șansă de evoluție favorabilă de 1,7 ori mai mare la cei tratați activ față de placebo, în condițiile în care mortalitatea a fost similară (2). Doza utilizată (care a rămas de atunci standardul aprobat) a fost de 0,9 mg/kgc, din care 10% administrată în bolus i.v., iar restul în perfuzie continuă timp de o oră. Perioada de timp de la debutul AVC ischemic până la administrarea bolusului i.v. a fost de trei ore. Rezultatele acestui studiu au fost confirmate de cele ale studiului european ECASS II, iar fereastra de timp pentru inițierea terapiei a fost lărgită de la 3 la 4,5 ore în urma studiului European ECASS III.
     Terapia fibrinolitică cu rtPA a fost astfel aprobată pentru pacienții cu AVC acut ischemic între 18 și 80 de ani, cu un deficit neurologic evaluat clinic prin scala NIHSS între 5 și 25 puncte, cu un debut de cel mult 4,5 ore la momentul administrării terapiei. Există numeroase contraindicații, dintre care cele absolute ar fi orice istoric de hemoragie cerebrală sau actuală, tensiunea arterială peste 185/110 mm Hg în pofida măsurilor terapeutice (reglarea valorilor tensiunii arteriale înainte, în timpul și după terapia fibrinolitică presupune experiență și o bună cunoaștere a mecanismului patogenic al AVC și a stării arterelor cervico-cerebrale, precum și a circulației colaterale), intervenții chirurgicale sau traumatisme semnificative în ultimele două săptămâni, sindroame hemoragipare sau sângerări active, INR peste 1,7 spontan sau prin utilizare de anticoagulante orale de tip antivitamine K, utilizarea de anticoagulante orale non-antivitamine K fără a se putea evalua nivelul anticoagulării reziduale, aPTT peste 40 de secunde, trombocitele sub 100.000/mmc, puncții arteriale în locuri necompresibile în ultimele șapte zile.
     O importantă metaanaliză (3) a principalelor studii randomizate utilizând rtPA, publicată în 2014, a evaluat datele pentru 6.756 de pacienți incluși în nouă studii clinice randomizate. Terapia fibrinolitică intravenoasă a crescut șansele de evoluție favorabilă, cu independență funcțională completă (scor Rankin 0 sau 1), mai ales pentru terapia inițiată precoce în primele trei ore (32,9% din pacienții tratați activ față de 23,1% cu terapie placebo), rezultatul pozitiv fiind menținut (dar mai modest) și în intervalul 3–4,5 ore (35,3% vs. 30,1%), după 4,5 ore beneficiul terapeutic fiind nesemnificativ. Proporțiile de beneficiu terapeutic (terapie activă vs. placebo) au fost menținute la toate grupurile de vârstă analizate și independent de severitatea lezională (limita superioară de severitate fiind stabilită de scorul clinic NIHSS la 25 de puncte, iar imagistic leziunea la examinarea CT cerebrală să nu fie vizibilă sau să nu depășească o treime din teritoriul sylvian la examinarea vizuală sau analizată prin scorul ASPECTS).

 

 

„Fereastra de timp de 3 sau maximum 4,5 ore de la debut este unul din factorii limitativi importanți pentru care un număr semnificativ de mare de pacienți cu AVC acut ischemic nu pot fi trombolizați; din acest punct de vedere, au fost încercate strategii de informare a populației și medicilor din serviciile de ambulanță și urgențe pentru recunoașterea precoce a semnelor de AVC și trimiterea rapidă a pacienților către serviciile de specialitate acreditate pentru efectuarea terapiei fibrinolitice sau, în zone izolate, fără specialiști neurologi, s-a încercat aplicarea unor metode de telemedicină.“

 

 

     Un aspect important legat de terapia fibrinolitică pentru AVC ischemic acut îl constituie aspectele legate de siguranță, mai exact riscul hemoragic, dintre care se detașează prin frecvența și severitatea cea mai mare hemoragia cerebrală. Hemoragia cerebrală este relevantă în măsura în care este simptomatică, ducând la agravare semnificativă a deficitului neurologic sau deces. Din acest punct de vedere, terapia fibrinolitică i.v. a crescut semnificativ statistic riscul de hemoragie cerebrală simptomatică (hemoragie parenchimatoasă cu agravare de cel puțin patru puncte a scorului NIHSS) cu 5,5% față de terapia placebo (de la 1,3% la 6,8%), aceasta ducând și la o creștere de asemenea semnificativă a deceselor prin hemoragie cerebrală în primele șapte zile de la terapie (de la 0,4% la 2,7%). Aceste aspecte au fost independente de timpul de la debut la inițierea terapiei sau de severitatea lezională inițială pentru primele trei ore de la debut, unele tendințe de creștere a acestor valori fiind totuși observabile la leziunile severe sau după trei ore de la debut. Mortalitatea la 90 de zile de la terapie nu a diferit semnificativ (17,5% vs. 16,5%, p = 0,07), creșterea precoce din primele șapte zile ca urmare a hemoragiilor fiind contrabalansată de decesele ulterioare ale pacienților care nu au fost tratați prin fibrinoliză, la care AVC ischemic a evoluat nefavorabil prin complicații și deces mai tardiv. La bilanțul final la trei-șase luni de la terapie mortalitatea fiind practic similară la cei tratați prin fibrinoliză față de placebo, rămâne beneficiul de reducere a dizabilității, procentul de pacienți complet independenți fiind în valoare absolută cu 10% mai mare la cei tratați în primele trei ore de la debutul AVC și cu 5% pentru cei tratați între 3 și 4,5 ore.
     Metaanaliza Cochrane 2014 a demonstrat că administrarea terapiei fibrinolitice în primele trei ore de la debutul AVC ischemic a fost mai eficientă în reducerea riscului combinat de deces și dependență (OR 0,66, 95% CI 0,56 la 0,79), fără creștere a ratei de decese (OR 0,99, 95% CI 0,82 la 1,21; 11 trialuri incluse, 2.187 de participanți) (4).
     Fereastra de timp de 3 sau maximum 4,5 ore de la debut este unul din factorii limitativi importanți pentru care un număr semnificativ de mare de pacienți cu AVC acut ischemic nu pot fi trombolizați; din acest punct de vedere, au fost încercate strategii de informare a populației și medicilor din serviciile de ambulanță și urgențe pentru recunoașterea precoce a semnelor de AVC și trimiterea rapidă a pacienților către serviciile de specialitate acreditate pentru efectuarea terapiei fibrinolitice sau, în zone izolate, fără specialiști neurologi, s-a încercat aplicarea unor metode de telemedicină.
     Au fost efectuate și alte studii care au încercat să exploreze o limită de șase ore pentru terapia fibrinolitică, cum ar fi studiul IST 3 (5). Acesta a fost un studiu deschis, care a inclus și pacienți peste 80 de ani, în total 3.035 de pacienți. Conform așteptărilor, cei tratați în primele trei ore au avut un beneficiu terapeutic semnificativ, dar, per ansamblu, media tuturor celor tratați pe perioada celor șase ore și în intervalul trei-șase ore nu a adus beneficii semnificative. Important totuși, pacienții peste 80 de ani nu au beneficiat mai puțin față de cei sub 80 de ani, mai ales în primele trei ore, acest grup de vârstă nefiind încă acoperit oficial de licența produsului.
     Alte studii de terapie fibrinolitică i.v. dincolo de fereastra terapeutică de 4,5 ore au încercat selecția unor pacienți pe baza unor metode imagistice avansate (CT de perfuzie sau IRM de difuzie-perfuzie), care să confirme persistența unei ocluzii de vas mare, dar și existența unei zone de penumbră ischemică (cu țesut cerebral fiabil) suficient de mare față de zona de leziune ischemică ireversibilă (diferența acestor volume definind zona zisă de mismatch). Aceste studii au utilizat rtPA (alteplază) – DEFUSE 1 și 2, EPITHET, dar numărul pacienților incluși a fost destul de mic, iar obiectivele finale nu au fost cele clasice (independența funcțională sau rata de decese), ci imagistice – reducerea zonei de expansiune a necrozei ischemice. Rezultatele acestor studii nu au fost clare sau au fost negative, deși unele analize sumate post-hoc (6) ar fi demonstrat reducerea zonei de expansiune lezională ischemică ireversibilă la grupul tratat cu rtPA.
     În ultimul din seria de studii DIAS (DIAS 3) (7) s-a folosit ca agent fibrinolitic desmoteplaza în locul alteplazei, acest nou agent fibrinolitic fiind mult mai selectiv față de fibrină și cu o durată de acțiune mai lungă (timp de înjumătățire mai lung), motive pentru care se spera la o rată de hemoragii cerebrale mai mică și o persistență mai mare a efectului terapeutic. Cum prețul produsului este probabil mult mai mare față de cele deja existente, o reproducere a rezultatelor studiilor anterioare cu rtPA din primele 3–4,5 ore de la debutul AVC nu era suficientă, astfel că s-a încercat terapia într-o fereastră terapeutică foarte largă, de trei-nouă ore de la debutul AVC, la pacienții selectați cu metode imagistice multimodale avansate (CT de perfuzie sau mai ales IRM de difuziune-perfuzie), pentru a se demonstra că pacienții ce urmează a fi tratați au încă persistența ocluziei arteriale și o zonă de mismatch considerabilă (suficient țesut cerebral încă fiabil). Au fost incluși 492 de pacienți, media de timp la care au primit terapia cu desmoteplază fiind de șapte ore de la debutul AVC. Față de pacienții cu placebo, cei tratați cu desmoteplază nu au avut diferențe privind eficiența (același procent de independență funcțională totală), încurajator fiind totuși faptul că nici rata de hemoragii sau decese nu a fost diferită.
     Pe lângă desmoteplază, nici alte produse mai selective pentru fibrinogen și cu durata de acțiune mai lungă, cum ar fi tenecteplaza, nu au avut diferențe semnificative de eficacitate sau o rată semnificativ mai mică de hemoragii. Ultimele studii comparative au fost efectuate utilizând de asemenea ca obiectiv primar markeri imagistici de eficiență, și anume proporția de țesut cerebral salvat în zona de penumbră (studiul ATTEST, 2015) în primele 4,5 ore de la debutul AVC (8).
     Există, din păcate, un număr semnificativ de cazuri la care debutul este fie în somn, în timpul nopții, sau neprecizat, pacientul fiind găsit cu AVC și incapabil să precizeze momentul de debut din cauza leziunilor cerebrale. Pentru acești pacienți nu există aprobare de efectuare a terapiei fibrinolitice, chiar dacă examenul CT cerebral de la internare este nemodificat, aspect ce ar sugera o leziune recentă, destul de probabil în primele 4,5 ore. Există numeroase cazuri de debut cunoscut ca fiind după 4,5 ore și la care primul examen CT cerebral a fost normal, motiv suficient pentru a contraindica terapia fibrinolitică la cazurile cu CT normal, dar cu moment de debut incert al AVC. Unele aplicații ale imagisticii de rezonanță magnetică au fost utilizate și pentru a estima mai precis durata de timp de la debut; în principiu, modificarea de semnal în secvențele de difuzie (DWI) ar apărea precoce, în primele 5–15 minute de la debutul AVC ischemic, reprezentând regiunea de necroză ischemică cel mai probabil de la momentul inițial, pe când modificarea în secvența FLAIR a semnalului în aceste regiuni apare tardiv, uzual după trei ore. Din acest punct de vedere, prezența modificării de semnal DWI dar fără modificare a semnalului în secvența FLAIR la un pacient cu debut în somn sau incert ar putea să fie mai precis încadrată temporal în intervalul de cel mult trei ore de la debut (9). Totuși, până la finalizarea studiilor randomizate aflate în curs de derulare (EXTEND, WAKE-UP) ce testează aceste ipoteze, aplicarea acestei metode este utilizată mai mult pentru a verifica suplimentar date de anamneză ce par nesigure cu privire la ora de debut al AVC.
     Concluziile acestor studii sunt că fereastra de timp acceptată rămâne de până la 4,5 ore de la debutul AVC ischemic, dar eficiența terapeutică este cu atât mai bună cu cât terapia se efectuează mai precoce de la debutul AVC.
     Dimensiunea lezională inițială preterapie este estimată clinic prin scorul NIHSS (acesta, fiind proiectat pentru teritoriul carotidian, este puțin relevant pentru leziunile vertebro-bazilare) sau vizualizată imagistic (cel mai precis prin metode IRM în secvențe de difuzie, dar cel mai adesea necesitând combinații cu alte secvențe pentru a caracteriza mai precis severitatea, întinderea lezională, eventuale leziuni hemoragice mai vechi sau de tipul microsângerărilor silențioase, dar și vizualizarea arterei ocluzate și a teritoriului cu deficit de perfuzie). Examinarea CT precoce poate fi normală, caz în care diagnosticul de AVC se pune pe criterii clinice, în unele cazuri fiind nevoie de experiență clinică neurologică pentru a diferenția AVC de alte leziuni acute non-ischemice (aura migrenoasă, deficite postcritice, simulare, isterie sau chiar hipoglicemie). Tehnicile mai noi de CT multimodal de perfuzie permit evidențierea prin angio-CT a arterelor cervicale și cerebrale, precum și a teritoriului cerebral cu hipoperfuzie, mai dificil dar posibil și a zonei de necroză ireversibilă, comparații cu IRM dovedind sensibilitate și specificitate bune ale CT multimodal pentru aceste situații (10).
     Scorurile de estimare a mărimii lezionale de tip ASPECTS fac posibilă o uniformizare a criteriilor de includere/excludere pentru terapie și în studii clinice, fiind stabilite limite ale volumului lezional peste care terapia fibrinolitică este contraindicată (scor ASPECTS sub 7).
     Beneficiul terapeutic al fibrinolizei i.v. cu rtPA comparat cu placebo a fost constant la toate categoriile de severitate lezională definite prin scorul NIHSS preterapie, atât în metaanalizele studiilor din intervalul de timp 3–4,5 ore, cât și în studiul IST3, unde au fost incluse cazuri până la șase ore de la debut. Totuși, analiza procentului de cazuri cu răspuns favorabil (independență funcțională totală cu scor mRankin 0 sau 1) a scăzut semnificativ odată cu creșterea scorului NIHSS la pacienții tratați activ. Astfel, o evoluție favorabilă a fost obținută la 79,1% din pacienții cu AVC minor (scor NIHSS ≤ 8), 60,8% la cei cu AVC de severitate medie (scor NIHSS 9–15) și la doar 26,2% din cei cu AVC sever (NIHSS ≥ 16) (11), aceste rezultate nefiind semnificativ influențate de interacțiunea cu timpul de la debut.
     Scorul NIHSS este predictiv pentru localizarea ocluziei arteriale, un scor NIHSS ≥ 9 în primele trei ore de la debut a avut o valoare predictivă de peste 86% pentru asocierea cu ocluzie de artere mari – carotidă sau segmente M1 sau 2 ale arterei cerebrale medii, iar un scor peste 7 la trei-șase ore de la debut a avut de asemenea o valoare predictivă de peste 84%, aceste corelații fiind însă slabe pentru teritoriul vertebrobazilar (12).
     Unele variabile secundare (pe lângă durata până la recanalizare-reperfuzie) produc diferențe semnificative individuale ale dimensiunii lezionale. Aceste variabile sunt nivelul ocluziei arteriale (vase mari proximale, cum ar fi artera carotidă internă sau bifurcația intracraniană a acesteia, artera cerebrală medie în segmental M1, artera bazilară), dar și dimensiunea și structura trombului ocluziv, precum și eficiența circulației colaterale (uneori dependentă și de valorile tensiunii arteriale, motiv pentru care aceasta nu trebuie scăzută excesiv) sau unele aspecte metabolice (nivel glicemic, afecțiuni cu potențial de hipoxie) și vârsta pacientului.
     Localizarea ocluziei arteriale la nivelul unor artere de calibru mare (artera carotidă internă sau segmentele M1 sau M2 ale arterei cerebrale medii, artera bazilară) s-a asociat cu o rată modestă de recanalizare precoce prin terapie fibrinolitică i.v. și cu o ameliorare modestă a stării clinice și a deficitului neurologic. O evoluție favorabilă cu independență funcțională completă a fost obținută la doar 24,6% din pacienții cu ocluzie de vas mare, față de aproape 70% la cei fără ocluzie de vas mare, iar mortalitatea a fost de 42,1% la primul grup față de doar 11,7% la cei din al doilea grup (13).
     Rata de recanalizare a atins 44,2% pentru artera cerebrală medie distală (M1 distal), 30% pentru ACM M1 proximal, 27% pentru leziuni în tandem ale carotidei interne și ACM, 30% pentru ocluzia de bazilară și doar 5,9% pentru segmentul terminal intracranian al carotidei interne (14).
     Mărimea și structura trombului ocluziv au de asemenea un rol important în răspunsul pozitiv la terapia de recanalizare prin fibrinoliză i.v. în AVC ischemic. Numeroase studii au confirmat o conexiune invers proporțională între mărimea trombului peste 8 mm și rata de recanalizare (15), precum și prognostic funcțional și vital prost pentru trombi grad IV TIMI (16).
     Deși trombii cu o structură fibrinică și eritrocitară (cum ar fi cei din cardioembolismul produs de fibrilația atrială) au fost asociați cu o șansă mai bună de liză la terapia fibrinolitică față de trombii plachetari-colesterolici din emboliile cu sursă arterială, mărimea primilor a fost un factor determinant în producerea unor ocluzii de artere mari, cu lungime mare a zonei ocluzate și de aici o aparent paradoxal mai mică rată de răspuns favorabil observată la analiza sugrupurilor de AVC posibil cardioembolice (asociate fibrilației atriale, dar nu numai) față de AVC ischemic cu mecanism aterotrombotic sau AVC de vas mic (lacunar).
     Rata redusă de recanalizare obținută prin terapia fibrinolitică în cazul ocluziilor de artere mari, proximale, generând AVC de dimensiuni mari, cu perspective de invaliditate severă sau deces, a determinat dezvoltarea de dispozitive pentru intervenții de recanalizare mecanică prin extracție a trombului sau tromboaspirație. Primele generații de extractoare mecanice (dispozitive de tip Merci) au avut o rată de recanalizare ceva mai bună față de fibrinoliză, dar nu suficientă, iar prelungirea timpului de la debutul AVC la intervenție și recanalizare a anulat eventualele avantaje, astfel încât primele studii clinice randomizate (IMS III, MS RESCUE, SYNTHESIS, toate din 2013) au avut rezultate dezamăgitoare.
     Reluarea studiilor clinice de terapie de recanalizare endovasculară (cinci publicate în 2015) a fost făcută după ce experiența negativă a primelor trei menționate a generat schimbări de strategie. Astfel, au fost folosite doar stent-retrievere de ultimă generație cu o rată de recanalizare de peste 90%, dar mai ales inițierea intervenției endovasculare cât mai precoce de la debutul AVC (cel târziu la șase ore de la debut), intervenție precedată de terapia fibrinolitică i.v. în primele 4,5 ore de la debut (sistem de tip bridging therapy). Limita superioară a mărimii lezionale definită de scorul NIHSS a fost mai largă față de terapia fibrinolitică i.v., fapt ce permite includerea suplimentară a unor noi categorii de pacienți cu AVC mai grav, excluși de la terapia fibrinolitică i.v. O metaanaliză (17) a acestor studii de terapie endovasculară (precedată de terapia fibrinolitică i.v.) a demonstrat față de terapia fibrinolitică i.v. izolată, la cazurile cu ocluzie de vas mare (carotidă internă sau arteră cerebrală medie proximală), un caz de independență funcțională completă la fiecare cinci cazuri tratate (NNT = 5), în condițiile în care mortalitatea și rata de hemoragii intracraniene nu au avut diferențe semnificative.
     În concluzie, terapia de recanalizare utilizând medicația fibrinolitică administrată intravenos, eventual urmată (în cazurile de ocluzie de artere mari proximale) de terapie de recanalizare mecanică, reprezintă singura modalitate de terapie activă a AVC ischemic acut, putând produce ameliorarea sau chiar reversarea deficitului neurologic. Aceasta presupune însă existența unui sistem medical bine organizat, ce pornește de la recunoașterea precoce a AVC de către pacient și medicul de pe ambulanță, transport rapid la un spital la care există o unitate de terapie acută a AVC (unitate de stroke), cu dotare corespunzătoare și mai ales cu echipe medicale cu un număr suficient de medici și asistente, dar cuprinzând obligatoriu medici neurologi cu experiență în acest gen de terapie (experiența medicului neurolog a fost independent asociată cu reducerea deficitului funcțional și absența handicapului la trei luni de la terapia fibrinolitică) (18).
     Confirmarea diagnosticului de AVC ischemic în fereastră terapeutică și selecția cazurilor ce ar putea beneficia de aceste terapii pot fi uneori dificile, dincolo de simpla parcurgere a unor criterii de includere și excludere, dar rezultatul final poate fi salutar, justificând pe deplin eforturile.

 
Bibliografie

1. OECD (2012), Health at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing

2. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1581-7

3. Emberson J et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014 Nov 29;384(9958):1929-35

4. Wardlaw JM et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 29;7:CD000213

5. IST-3 collaborative group et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):2352-63

6. Ogata T et al. The effects of alteplase 3 to 6 hours after stroke in the EPITHET-DEFUSE combined dataset: post hoc case-control study. Stroke. 2013 Jan;44(1):87-93

7. Albers GW et al. Safety and efficacy of desmoteplase given 3-9 h after ischaemic stroke in patients with occlusion or high-grade stenosis in major cerebral arteries (DIAS-3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2015 Jun;14(6):575-84

8. Huang X et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study. Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):368-76

9. Song SS et al. A pragmatic approach using magnetic resonance imaging to treat ischemic strokes of unknown onset time in a thrombolytic trial. Stroke. 2012 Sep;43(9):2331-5

10. Lin L et al. Comparison of computed tomographic and magnetic resonance perfusion measurements in acute ischemic stroke: back-to-back quantitative analysis. Stroke. 2014 Jun;45(6):1727-32

11. Muchada M et al. Baseline National Institutes of Health stroke scale-adjusted time window for intravenous tissue-type plasminogen activator in acute ischemic stroke. Stroke. 2014 Apr;45(4):1059-63

12. Heldner MR et al. National Institutes of Health stroke scale score and vessel occlusion in 2152 patients with acute ischemic stroke. Stroke. 2013 Apr;44(4):1153-7

13. Rai A et al. Intravenous thrombolysis outcomes in patients presenting with large vessel acute ischemic strokes--CT angiography-based prognosis. J Neuroimaging. 2015 Mar-Apr;25(2):238-42

14. Saqqur M et al. Site of arterial occlusion identified by transcranial Doppler predicts the response to intravenous thrombolysis for stroke. Stroke. 2007 Mar;38(3):948-54

15. Riedel CH et al. The importance of size: successful recanalization by intravenous thrombolysis in acute anterior stroke depends on thrombus length. Stroke. 2011 Jun;42(6):1775-7

16. Barreto AD et al. Thrombus burden is associated with clinical outcome after intra-arterial therapy for acute ischemic stroke. Stroke. 2008 Dec;39(12):3231-5

17. Sardar P et al. Endovascular therapy for acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2015 Jun 12

18. Tuffal A et al. Influence of neurologists’ experience on the outcome of patients treated by intravenous thrombolysis for cerebral ischaemia. J Neurol. 2015 May;262(5):1209-15

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC