Bogdan Alexandru Hagiu este conferențiar
la Facultatea de Educație Fizică și Sport a Universității „Al. I. Cuza” Iași.
Medicul este membru al Asociației de Algeziologie din România și al Forumului
Inventatorilor Români. Autor al unor invenții premiate la expoziții
internaționale și al numeroase lucrări științifice, are o activitate
publicistică bogată.
Farmacogenetica
a făcut progrese mari în ultimii ani datorită necesității individualizării
tratamentelor în funcție de particularitățile genetice ale pacientului. Modern,
studiul durerii în scopul găsirii unor noi forme de terapie se face inclusiv
prin tehnici de genetică moleculară, devenite posibile ca urmare a
implementării metodei PCR și a vectorilor ADN de mare capacitate (1). La
acestea se adaugă studiile de asociere genetică, în care cercetătorul compară
frecvența sau magnitudinea medie a unei trăsături la indivizi ce posedă o formă
a unei gene comparativ cu indivizi ce dețin alte variante genetice. O altă
modalitate este cuantificarea distribuției relative a unei alele la indivizi
suferinzi de o anumită boală comparativ cu un lot de control alcătuit din
indivizi sănătoși. În genetica durerii umane se studiază gene-candidat pentru
codificarea mediatorilor durerii sau pentru metabolizarea medicamentelor
analgezice.
Primele
cercetări au vizat complexul proteic DREAM, ce determină sinteza unei proteine
ce deprimă aparatul genetic care are rolul de a citi codul ADN pentru
dinorfină; gena constituie o țintă terapeutică pentru sinteza unor analgezice
destinate tratării durerii neuropatice (2).
În
ceea ce privește genetica durerii, sensibilitatea la durere, răspunsul la
analgezice și susceptibilitatea pentru durerea patologică, acestea prezintă
mari variații și diferențe interindividuale, din cauza deosebirilor genetice, a
influențelor mediului, precum și a interacțiunilor acestor factori (3).
O
lucrare recentă (4) arată următoarele: durerea cronică este un exemplu clasic
de interacțiune între gene și mediu, în sensul că inflamațiile sau/și leziunile
nervilor sunt cunoscute sau suspectate a constitui etiologia celor mai multor
sindroame dureroase cronice, dar doar o minoritate a indivizilor supuși unor
asemenea agresiuni dezvoltă dureri cronice; odată ce durerea cronică s-a
instalat, severitatea durerii și răspunsul analgezic au o variabilitate mare
între indivizi; deși studiile genetice efectuate pe animale s-au desfășurat pe
parcursul câtorva decenii, numai recent au fost realizate studii relevante pe
subiecți umani (pe gemeni sau pe loturi care să permită asocieri genetice pe
scară largă); au fost identificate mai multe gene ce contribuie la această mare
variabilitate, cea mai mare pondere având-o COMT, OPRM1, GCH1; se speră că
aceste cercetări vor avea ca rezultat dezvoltarea de noi terapii și
îmbunătățirea celor existente.
Gena
COMT codifică catecol-O-metil transferaza, enzimă implicată în catabolismul
monoaminelor (serotonina, noradrenalina, dopamina) (5), iar gena OPRM1 codifică
receptorii opioizi (6). Gena GCH1 furnizează informații pentru sinteza unei
enzime numită GTP ciclohidrolaza 1, implicată în producerea dopaminei și
serotoninei (7). Reiese astfel legătura între sensibilitatea crescută la durere
transmisă ereditar și structura funcțională a sistemului nervos central. La
acest nivel, un rol important îl au neuronii ce condiționează sensibilitatea la
durere. Răspunsurile neuronale pot fi de scurtă durată (modificări rapide ale descărcărilor
neuronale produse de influxuri ionice transmembranare) sau de lungă durată, ce
constau în modificări ale expresiei genice (3).
Despre
rolul esențial al regulatorului transcripțional PRDM12 în perceperea durerii se
știu următoarele (8): au fost identificate zece mutații diferite ale PRMD12
(codificând domeniile omologe PRDI-BF1 și RIZ ce conțin proteina (2) la
subiecți suferinzi de insensibilitate congenitală la durere proveniți din 11
familii); proteinele PRMD constituie o familie de regulatori epigenetici ce
controlează specializarea neuronală și neurogeneza; autorii studiului au
determinat că PRMD12 este exprimat în nociceptori și progenitorii acestora și
participă la dezvoltarea neuronilor senzitivi la embrionii de Xenopus laevis
(specie de broască utilizată în genetică pentru studii experimentale);
mutațiile asociate insensibilității congenitale la durere abrogă potențialul
modificator al histonelor asociat tipului sălbatic al PRMD12; PRMD12 apare ca
un factor-cheie în orchestrarea neurogenezei senzoriale și are potențial ca
țintă pentru noi terapii ale durerii.
Perspectivele
terapeutice derivă din acțiunile fiziologice ale genelor discutate mai sus,
existând posibilitatea unor tratamente cu țintă dublă: durerea și afecțiunea ce
o produce sau o boală ce evoluează independent fenomenului algic. Pentru PRDM12
se deschid noi perspective ale terapiilor analgezice și antiaging.
Gena
COMT o enzimă implicată în catabolismul monoaminelor, care sunt influențate de
medicația psihotropă, inclusiv de antidepresive și neuroleptice (5). Aceste
legături funcționale constituie premise ale creării unor medicamente care să
țintească atât terapia durerii, cât și tratamentul bolilor psihice.
Gena
OPRM1 codifică receptorii opioizi la om, polimorfismul genei condiționând
răspunsul la terapia cu naltrexon pentru alcoolism (6). În acest caz, terapia
durerii s-ar putea face simultan cu cea a dependenței de alcool.
Mutațiile
GCH1 provoacă distonia autozomal dominantă dopa-responsivă, caracterizată prin
distonia membrelor inferioare cu debut precoce, în copilărie, mai târziu în
cursul vieții pacientului afecțiunea generalizându-se (9). Este cunoscută
interacțiunea medicamentoasă antiparkinsoniene – anestezice, ce pune probleme
în cazul intervențiilor chirurgicale la bolnavii de Parkinson (10). Rezultă
posibilitatea creării unor terapii care să vizeze atât boala Parkinson, cât și
sensibilitatea crescută la durere.
Unele
cercetări in vitro sugerează că regulatorul transcripțional PRDM12 poate
fi indus de acidul retinoic și poate regla diferențierea neuronală în cursul
dezvoltării (11). Se discută dacă antagoniștii acidului retinoic pot fi
folosiți ca medicamente analgezice. Cercetări recente arată că da. Astfel, au
fost identificați antagoniști puternici și selectivi ai receptorilor retinoici,
eficienți în tratamentul durerilor din osteoartrite (12): o serie de compuși
triaril-pirazolonici au fost identificați ca pan-antagoniști puternici ai
receptorilor acidului retinoic; cristalografia cu raze X și designul structural
medicamentos au fost utilizate pentru a îmbunătăți selectivitatea pentru
receptorii gamma ai acidului retinoic, ținta fiind diferențele dintre liganzi;
rezultatul a fost găsirea unor antagoniști care mențin capacitatea funcțională
a receptorilor gamma, dar sunt de 500 de ori mai selectivi pentru receptorii
alfa și beta; a fost identificat un puternic și selectiv antagonist al
receptorilor gamma retinoici, codificat LY2955303, care demonstrează bune
proprietăți farmacocinetice și a fost eficient în cazul modelului MIA
(mono-iod-acetat), animalul de experiență fiind șobolanul, pentru durerea
articulară indusă de osteoartrită; compusul demonstrează o capacitate
îmbunătățită de a se delimita de efectele adverse mediate de receptorii
alfa-retinoici. Delimitarea față de efectele potențatoare ale durerii provocate
de alți antagoniști ai receptorilor acidului retinoic a fost necesară având în
vedere faptul că LE135, un antagonist de acest tip, produce durere prin
activarea directă a canalelor TRP (13). Retinoizii activează receptorii
iritanți TRPV1 și produc hipersensibilitate senzorială (14). Dar, experimental,
șoarecii fără receptorii TRPV1 au trăit mai mult decât semenii lor integri
(15). Iată deci noi argumente pentru ipoteza conform căreia durerea produce
îmbătrânirea organismului, prezentată în lucrarea „Bolile și îmbătrânirea”, în
care am arătat și faptul că algiile ar putea provoca boli precum cancerul,
diabetul, ateroscleroza, demența, prin activarea factorilor transcripționali
NF-kB, aflați probabil în legătură funcțională cu PRMD12 (16). Rezultă că
PRMD12 și receptorii retinoici pot fi ținte terapeutice nu numai pentru durere,
dar și pentru bolile cu etiologie inflamatorie.
Nivelul plasmatic al cortizolului este
invers proporțional cu activarea NF-kB (17), iar durerea intensă produce
inițial creșterea, apoi scăderea concentrației sanguine a hormonului de stres
(18). Este posibilă și o activare directă a NF-kB de către PRMD12, dat fiind că
la șoarece, pe linii celulare leucemice, PRM2 (din aceeași familie) activează
respectivul factor de transcripție nucleară (19).
Receptorii
retinoici au legături importante cu îmbătrânirea organismului. Îmbătrânirea
intrinsecă a pielii umane este acompaniată de o creștere a receptorilor
alfa-retinoici (20), ceea ce sugerează că aceștia pot fi ținte terapeutice
pentru tratarea nu numai a durerii, dar și a senescenței. Mai mult decât atât,
pe celule tumorale, acidul retinoic activează factorul transcripțional NF-kB
(21). În monoblastele umane însă, acidul retinoic calmează activarea NF-kB
indusă de lipopolizaharidul bacterian LPS (22). Deci poate fi presupusă
stimularea directă a NF-kB de către acidul retinoic.
Din
analiza relațiilor funcționale descrise rezultă că s-ar putea interveni
terapeutic pe receptorii retinoici și de tip TRPV1, precum și pe regulatorul
transcripțional PRMD12, pentru tratarea atât a durerii, cât și a unor
consecințe mai puțin studiate până în prezent ale acesteia: îmbătrânirea și
bolile produse prin activarea factorului transcripțional NF-kB (tumori, diabet,
ateroscleroză, demență, afecțiuni inflamatorii sau degenerative ale aparatului
locomotor).
Iată
cum identificarea funcțiilor diverselor gene, factori transcripționali și
receptori, precum și analiza relațiilor dintre aceștia, creează perspectiva conceperii
unor noi terapii analgezice.
În
concluzie, pot fi dezvoltate terapii care să vizeze atât sensibilitatea
crescută la durere dată de variante ale genei COMT, cât și ameliorarea unor
afecțiuni psihiatrice. Predispoziția genetică pentru dureri cronice și
dependența de alcool ar putea fi tratate dacă se vizează gena OPRM1. Gena GCH1
poate constitui o țintă terapeutică atât pentru tratarea sensibilității
crescute la durere transmisă ereditar, cât și pentru tulburările motricității.
Regulatorul transcripțional PRMD12, receptorii retinoici și TRPV1 pot fi ținte
terapeutice nu numai pentru durere, dar și pentru senescență ori afecțiuni
produse prin activarea factorului transcripțional NF-kB.
