Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Genetica dislipidemiei

Viața Medicală
Alexandra NISTOROIU vineri, 11 noiembrie 2016

Sander Kersten este profesor în nutriție, metabolism și genomică la Universitatea Wageningen din Olanda și profesor adjunct la divizia de științe nutriționale a Universității Cornell (SUA)





   Cât de multe știm despre genetica dislipidemiei?
    – Ceea ce știm se bazează în principal pe genetica tradițională, deci mutații rare în anumite gene, care duc la forme particulare de dislipidemie. Unele dintre aceste boli sunt cunoscute de mult timp, defectul genetic a fost identificat acum relativ multă vreme, ceea ce ne-a oferit un anumit grad de înțelegere cu privire la substratul genetic al unor forme rare de dislipidemii severe. Însă abia cercetările recente ne-au permis să obținem informații despre fundamentul variabilității genetice între indivizi privind metabolismul lipidelor, dincolo de cazurile extreme de dislipidemie severă, și acest lucru se datorează în principal studiilor de asociere utilizând întregul genom (studiile GWAS), care au indicat un anumit set de gene, destul de mare, legat de dislipidemie. În prezent, sunt peste 90 de locusuri legate de schimbările unuia din parametrii lipidici. Ceea ce nu știm despre aceste locusuri este gena cauzală. În unele cazuri, este evident, pentru că locusul este într-o genă cunoscută, care are o funcție cunoscută în metabolismul lipidic, dar mai multe locusuri sunt necunoscute, deci nu este clar ce gene afectează și ce fac acele gene în termenii reglării metabolismului lipidic. Așa că acum se depun multe eforturi de cercetare pentru a descifra funcțiile unora dintre aceste gene, care au fost aduse în atenție de studiile GWAS. Dar ceea ce aceste studii indică în ansamblu este că doar o mică parte din variabilitatea nivelurilor lipidice poate fi explicată prin aceste variante comune. Lupta, în aproape toate domeniile, este să explicăm ceea ce numim „variații reziduale”, partea din variabilitatea dislipidemiei care nu poate fi explicată de genele cunoscute. Încă nu există răspunsuri bune. Fie că sunt implicate mutații rare, pe care încă trebuie să le identificăm, fie este altceva: poate o colecție de factori care conlucrează, nu e foarte clar. S-au făcut multe progrese în caracterizarea bazelor genetice ale dislipidemiei, dar rămân încă multe de aflat.

 

   Care sunt principalele zone pe care ar trebui să se concentreze studiile?
    – Cercetătorii încearcă mai multe abordări. Una este a celor care se îndreaptă spre anumite populații care au o istorie de continuitate, de endogamie, unde prevalența anumitor mutații este mult mai mare. Aceste populații oferă oportunitatea de a identifica noi variante genetice. Și suntem încrezători că această direcție de cercetare ne va permite să pătrundem mai adânc în mecanismele genetice ale dislipidemiei. O altă direcție este reprezentată de studiile pe animale, care încearcă să caracterizeze funcțiile genelor aduse în atenție de studiile GWAS. Fiindcă aceste gene au fost identificate, dar încă nu știm exact ce fac, nu știm dacă au o legătură cauzală cu boala. Trebuie să elucidăm funcția genei, să vedem dacă joacă un rol important în metabolismul lipidelor și sperăm că acest lucru va duce la viitoare ținte terapeutice pentru noi medicamente. Sigur că este ipotetic, dar este o abordare pe care mulți oameni o urmează cu speranța că vor identifica ținte terapeutice noi și atractive. Pe de altă parte, deși studiile GWAS încă nu s-au încheiat, oamenii încearcă să combine diferitele baze de date pentru a genera mai multă materie primă și asta va duce la identificarea de locusuri suplimentare, dar cred că partea esențială a acestor studii a fost acoperită.

 

ANGPTL3, 4 și 8

 

   Ce rol joacă proteinele ANGPTL3, ANGPTL4 și ANGPTL8 în metabolismul lipidelor?
    – Aceste proteine sunt relativ noi, deși au început să fie studiate în urmă cu cincisprezece ani. Sunt o familie de proteine structural și funcțional înrudite, care acționează ca inhibitori ai lipoproteinlipazei, o enzimă-cheie în descompunerea trigliceridelor din sânge. Studiile ne spun că aceste trei ANGPTL inhibă lipoproteinlipaza în diferite celule și țesuturi. Până acum, știm cel mai mult despre ANGPTL4 și, de asemenea, despre ANGPTL3, dar mai puțin despre ANGPTL8, descoperită abia acum câțiva ani. Când expresia de ANGPTL4 și ANGPTL3 este blocată la animale, scade nivelul trigliceridelor. În același timp, dacă induci supraexpresia ANGPTL4 și ANGPTL3 la animale, obții niveluri crescute de trigliceride, ceea ce corespunde cu mecanismul cunoscut de acțiune, ca inhibitor al LPL. Companiile farmaceutice au încercat să țintească aceste două proteine, dezvoltând abordări antisens sau anticorpi prin care să le elimine sau le blocheze expresia, cu speranța de a reduce nivelul trigliceridelor în sânge. În acest moment, companiile încă urmăresc aceste două gene ca ținte farmaceutice. Cea mai promițătoare țintă pare să fie ANGPTL3, care este produsă doar de ficat și care, atunci când suferă o mutație, la om, cauzează hipolipidemie familială, caracterizată prin niveluri foarte scăzute de LDLc, HDLc și trigliceride. Toți parametrii lipidici sunt scăzuți, iar acești oameni au și un risc foarte scăzut de boală cardiovasculară. Și aceasta ar justifica inhibarea ANGPTL3 ca soluție farmaceutică pentru boala cardiovasculară. Studiile clinice urmează să înceapă, ca să vedem cât de eficientă e această abordare și dacă vor fi efecte adverse. Pentru ANGPTL4, situația este ceva mai complicată, companiile au urmărit, de asemenea, inhibarea sau blocarea prin anticorpi. Singura problemă este că, atunci când încerci asta, la animal, inclusiv la primate, apar probleme cardiace, care par legate de scăderea nivelului trigliceridelor. Și apar și niște probleme în ganglionii limfatici. Companiile au fost îngrijorate de aceste efecte adverse, este un obstacol care trebuie depășit. Din câte știu, mai multe companii încă încearcă să țintească ANGPTL4 cu speranța că vor putea să evite aceste efecte secundare, dar sunt mari semne de întrebare.

 

   Și ANGPTL8?
    – ANGPTL8 este relativ recent descoperită, sunt niște date contradictorii în legătură cu această proteină. Sigur servește ca inhibitor al LPL, pe baza corespondenței structurale cu celelalte proteine ANGPTL, nu am nicio îndoială, dar reglarea ei este destul de ciudată. Tabloul general e încă destul de neclar. Sunt studii care au arătat că lucrează împreună cu ANGPTL3, dar încă nu este foarte clar. ANGPTL8 a fost numită și betatrofină, s-a creat multă vâlvă în jurul ei după ce un studiu publicat în Cell, acum câțiva ani, spunea că ANGPTL8 putea să stimuleze creșterea celulelor beta, ceea ce ar fi făcut din ea o țintă foarte atractivă pentru diabetul zaharat tip 2. A suscitat foarte mult interes din partea companiilor farmaceutice, pentru această proprietate, însă rezultatele nu au putut fi reproduse și între timp articolul a fost retras. Ideea că ANGPTL8 poate să activeze sau să stimuleze proliferarea celulelor beta este probabil falsă. Totuși, cu siguranță, reglează nivelul lipidelor, deci încă ar trebui luată în calcul pentru dislipidemie.

 

ANGPTL4 și inflamația

 

   Ce rol joacă stimulii proinflamatorii în creșterea expresiei ANGPTL4? Și cum pot să ajute markerii inflamației predicția nivelurilor plasmatice potențial dăunătoare ale ANPGTL4?
    – Legătura dintre ANGPTL4 și inflamație este complicată. Știm că în macrofagele umane, stimulii inflamatorii, sub formă de diferiți agoniști TLR, pot să stimuleze producția și expresia ANGPTL4. Dar aceasta se întâmplă la om. Nu am reușit să copiem această cercetare în macrofagele de la rozătoare, unde pare să se întâmple opusul. Deci există o discrepanță între ce se întâmplă la om și ce se întâmplă la rozătoare, încă nerezolvată, în ce privește reglarea ANGPTL4 de stimulii inflamatori. În studiile in vivo pare să existe o legătură, în sensul că oamenii care au o stare de inflamație cronică, de exemplu, în contextul sindromului metabolic, tind să aibă niveluri mai înalte de ANGPTL în plasmă. Dar aici se impun mai multe precizări. În primul rând, nu știm cu adevărat importanța nivelului ANGPTL4 în sânge, deci nu știm cu adevărat ce reprezintă această valoare, ce putem să extragem din ea, exceptând faptul că gena a fost reglată într-un anumit fel, dar să ajungem la niște inferențe funcționale este dificil. Și, de fapt, datele despre reglarea nivelurilor plasmatice ale ANGPTL4 la om sunt destul de limitate. Nu știm dacă ANGPTL4 servește ca semnal pro- sau antiinflamator. Există aceste posibilități, dar sunt numai speculații în acest moment. Nu sunt disponibile date suficient de bune, din păcate.

 

   Ați scris un editorial foarte interesant în New England Journal of Medicine despre genetica dislipidemiei, în care argumentați că dovezile genetice sugerează că un nivel plasmatic ridicat al trigliceridelor crește riscul bolii cardiovasculare coronariene. E o ipoteză discutată intens.
    – Da, această temă este discutată de ceva vreme, știm de mult timp că nivelurile crescute de colesterol în sânge sunt un factor de risc, în special de LDLc. Ipoteza că trigliceridele ar fi un factor de risc a fost și ea discutată de ceva vreme, dar întotdeauna au existat semne de întrebare, neclarități. Relația nu a fost niciodată la fel de puternică precum în cazul colesterolului. Însă în ultima vreme dovezile au devenit mai puternice și în parte acest lucru se datorează studiilor genetice, care indică faptul că oamenii cu niveluri ridicate de trigliceride din cauza unei forme a variației genetice au risc crescut de boală coronariană. Sunt studiile de randomizare mendeliană, în care încercăm să ne uităm la rolul geneticii în boala cardiovasculară și la rolul unor gene. Practic, pentru mult timp, au fost suspiciuni puternice, dar mereu au fost îndoieli cu privire la calitatea datelor și dacă relația era cu adevărat cauzală, dacă relația dintre trigliceridele în sânge și boala cardiovasculară nu era explicată de un alt factor, care să fi fost puternic legat de trigliceride. Bazându-ne pe cele mai recente date, se pare că relația este, de fapt, una cauzală și asta ar sugera că nivelurile crescute de trigliceride în plasmă sunt în sine un factor de risc pentru boala coronariană. Așadar, are sens, ca parte a unui efort de reducere a riscului cardiovascular, să menținem scăzute nivelurile de trigliceride prin medicamente sau alte strategii. Acest concept a crescut treptat în popularitate și cred că studiile din ultimii doi ani au îngroșat acest concept, iar cele două studii care au fost publicate și pe care le comentam în NEJM în martie au confirmat această ipoteză că trigliceridele sunt un factor cauzal.

 

Dislipidemia la pacienții cu afecțiuni renale

 

   Ați contribuit și la un studiu publicat în 2014, în Nature Medicine, care arăta că ANGPTL4 leagă proteinuria cu hipertrigliceridemia prin două bucle de feedback negativ. Puteți să îmi explicați de ce este important acest studiu și cum ar putea fi exploatat în continuare pentru a dezvolta o abordare terapeutică pentru aceste patologii?
    – Aceste date sunt destul de noi, deci trebuie să avem grijă să nu le judecăm prea mult în afara contextului, pentru că este vorba de un studiu experimental și încă trebuie să vedem care sunt ramificațiile clinice. Dar ideea este că ANGPTL4 este implicată în generarea nivelurilor ridicate de trigliceride în anumite afecțiuni renale. Mai multe afecțiuni ale rinichilor sunt asociate cu perturbări ale nivelurilor plasmatice ale lipidelor și nu este foarte clar care este mecanismul generator. Acest studiu oferă niște informații importante despre ceea ce ar putea fi un mecanism care să contribuie la nivelurile ridicate ale trigliceridelor sau la inducerea dislipidemiei la pacienții cu sindrom nefrotic. Ideea pe care am avansat-o și pe care am testat-o este că, atunci când oamenii au proteinurie, pierd multe albumine în urină, ceea ce schimbă proporția dintre albumine și acizii grași liberi. Acizii grași liberi sunt eliberați de țesutul gras și apoi sunt legați în sânge de albumine. Dacă nivelurile de albumine scad, mai mulți acizi grași vor circula liber în sânge. Iar acești acizi grași care circulă liber în sânge sunt activatori foarte potenți ai expresiei ANGPTL4 în multe țesuturi, care mai apoi crește nivelurile serice de trigliceride, prin inhibarea LPL. Cred că acesta este cel mai relevant aspect al acestei cercetări: încercăm să furnizăm o explicație pentru faptul că proteinuria și albuminuria din afecțiunile renale vor genera niveluri ridicate de trigliceride în dislipidemie. Dar este un studiu experimental, realizat la animale. Ne dorim să putem traduce situația de la animal la om, dar trebuie să avem grijă să nu supra­interpretăm datele în acest punct și să spunem că am identificat cu siguranță mecanismul responsabil pentru dislipidemie la pacienții cu afecțiuni renale.

 

   Cum modulează PPAR-alfa metabolismul lipoproteinelor?
    – PPAR-alfa reglează numeroase gene implicate în mecanismul lipidelor. De asemenea, aceasta este ținta fibraților și influențează nivelul seric al trigliceridelor, precum și nivelul HDLc la om. Așadar, este în principal folosit ca țintă terapeutică în tratamentul dislipidemiei diabetice pentru a încerca să scădem nivelul trigliceridelor și să creștem HDL. Sunt relativ îngrijorătoare efectele secundare ale acestei medicații. Ce vă pot spune este că a fost demonstrat că PPAR-alfa afectează numeroase aspecte ale metabolismului lipoproteinelor, pare în special să promoveze eliminarea lipoproteinelor bogate în trigliceride, deci eliminarea din fluxul sangvin e accelerată de medicamentele care țintesc PPAR-alfa, ceea ce generează o scădere a nivelului seric al trigliceridelor. De asemenea, poate fi notată o scădere în producția de lipoproteine bogate în trigliceride, deși acest lucru ar fi dificil de demonstrat, e mai mult o concluzie bazată pe studii animale. Și este destul de riscant să extrapolăm la om studiile animale privind PPAR-alfa, sunt diferențe între specii de care nu putem uita. Dar medicația pare să fie eficientă în scăderea nivelului seric al trigliceridelor.
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC