Sander
Kersten
este profesor în nutriție, metabolism și genomică la
Universitatea Wageningen din Olanda și profesor adjunct la divizia
de științe nutriționale a Universității Cornell (SUA)
– Cât
de multe știm despre genetica dislipidemiei?
– Ceea ce știm se bazează în
principal pe genetica tradițională, deci mutații rare în anumite
gene, care duc la forme particulare de dislipidemie. Unele dintre
aceste boli sunt cunoscute de mult timp, defectul genetic a fost
identificat acum relativ multă vreme, ceea ce ne-a oferit un anumit
grad de înțelegere cu privire la substratul genetic al unor forme
rare de dislipidemii severe. Însă abia cercetările recente ne-au
permis să obținem informații despre fundamentul variabilității
genetice între indivizi privind metabolismul lipidelor, dincolo de
cazurile extreme de dislipidemie severă, și acest lucru se
datorează în principal studiilor de asociere utilizând întregul
genom (studiile GWAS), care au indicat un anumit set de gene, destul
de mare, legat de dislipidemie. În prezent, sunt peste 90 de
locusuri legate de schimbările unuia din parametrii lipidici. Ceea
ce nu știm despre aceste locusuri este gena cauzală. În unele
cazuri, este evident, pentru că locusul este într-o genă
cunoscută, care are o funcție cunoscută în metabolismul lipidic,
dar mai multe locusuri sunt necunoscute, deci nu este clar ce gene
afectează și ce fac acele gene în termenii reglării
metabolismului lipidic. Așa că acum se depun multe eforturi de
cercetare pentru a descifra funcțiile unora dintre aceste gene, care
au fost aduse în atenție de studiile GWAS. Dar ceea ce aceste
studii indică în ansamblu este că doar o mică parte din
variabilitatea nivelurilor lipidice poate fi explicată prin aceste
variante comune. Lupta, în aproape toate domeniile, este să
explicăm ceea ce numim „variații reziduale”, partea din
variabilitatea dislipidemiei care nu poate fi explicată de genele
cunoscute. Încă nu există răspunsuri bune. Fie că sunt implicate
mutații rare, pe care încă trebuie să le identificăm, fie este
altceva: poate o colecție de factori care conlucrează, nu e foarte
clar. S-au făcut multe progrese în caracterizarea bazelor genetice
ale dislipidemiei, dar rămân încă multe de aflat.
– Care
sunt principalele zone pe care ar trebui să se concentreze studiile?
– Cercetătorii încearcă mai
multe abordări. Una este a celor care se îndreaptă spre anumite
populații care au o istorie de continuitate, de endogamie, unde
prevalența anumitor mutații este mult mai mare. Aceste populații
oferă oportunitatea de a identifica noi variante genetice. Și
suntem încrezători că această direcție de cercetare ne va
permite să pătrundem mai adânc în mecanismele genetice ale
dislipidemiei. O altă direcție este reprezentată de studiile pe
animale, care încearcă să caracterizeze funcțiile genelor aduse
în atenție de studiile GWAS. Fiindcă aceste gene au fost
identificate, dar încă nu știm exact ce fac, nu știm dacă au o
legătură cauzală cu boala. Trebuie să elucidăm funcția genei,
să vedem dacă joacă un rol important în metabolismul lipidelor și
sperăm că acest lucru va duce la viitoare ținte terapeutice pentru
noi medicamente. Sigur că este ipotetic, dar este o abordare pe care
mulți oameni o urmează cu speranța că vor identifica ținte
terapeutice noi și atractive. Pe de altă parte, deși studiile GWAS
încă nu s-au încheiat, oamenii încearcă să combine diferitele
baze de date pentru a genera mai multă materie primă și asta va
duce la identificarea de locusuri suplimentare, dar cred că partea
esențială a acestor studii a fost acoperită.
ANGPTL3,
4 și 8
–Ce
rol joacă proteinele ANGPTL3, ANGPTL4 și ANGPTL8 în metabolismul
lipidelor?
– Aceste proteine sunt relativ noi,
deși au început să fie studiate în urmă cu cincisprezece ani.
Sunt o familie de proteine structural și funcțional înrudite, care
acționează ca inhibitori ai lipoproteinlipazei, o enzimă-cheie în
descompunerea trigliceridelor din sânge. Studiile ne spun că aceste
trei ANGPTL inhibă lipoproteinlipaza în diferite celule și
țesuturi. Până acum, știm cel mai mult despre ANGPTL4 și, de
asemenea, despre ANGPTL3, dar mai puțin despre ANGPTL8, descoperită
abia acum câțiva ani. Când expresia de ANGPTL4 și ANGPTL3 este
blocată la animale, scade nivelul trigliceridelor. În același
timp, dacă induci supraexpresia ANGPTL4 și ANGPTL3 la animale,
obții niveluri crescute de trigliceride, ceea ce corespunde cu
mecanismul cunoscut de acțiune, ca inhibitor al LPL. Companiile
farmaceutice au încercat să țintească aceste două proteine,
dezvoltând abordări antisens sau anticorpi prin care să le elimine
sau le blocheze expresia, cu speranța de a reduce nivelul
trigliceridelor în sânge. În acest moment, companiile încă
urmăresc aceste două gene ca ținte farmaceutice. Cea mai
promițătoare țintă pare să fie ANGPTL3, care este produsă doar
de ficat și care, atunci când suferă o mutație, la om, cauzează
hipolipidemie familială, caracterizată prin niveluri foarte scăzute
de LDLc, HDLc și trigliceride. Toți parametrii lipidici sunt
scăzuți, iar acești oameni au și un risc foarte scăzut de boală
cardiovasculară. Și aceasta ar justifica inhibarea ANGPTL3 ca
soluție farmaceutică pentru boala cardiovasculară. Studiile
clinice urmează să înceapă, ca să vedem cât de eficientă e
această abordare și dacă vor fi efecte adverse. Pentru ANGPTL4,
situația este ceva mai complicată, companiile au urmărit, de
asemenea, inhibarea sau blocarea prin anticorpi. Singura problemă
este că, atunci când încerci asta, la animal, inclusiv la primate,
apar probleme cardiace, care par legate de scăderea nivelului
trigliceridelor. Și apar și niște probleme în ganglionii
limfatici. Companiile au fost îngrijorate de aceste efecte adverse,
este un obstacol care trebuie depășit. Din câte știu, mai multe
companii încă încearcă să țintească ANGPTL4 cu speranța că
vor putea să evite aceste efecte secundare, dar sunt mari semne de
întrebare.
– ANGPTL8
este relativ recent descoperită, sunt niște date contradictorii în
legătură cu această proteină. Sigur servește ca inhibitor al
LPL, pe baza corespondenței structurale cu celelalte proteine
ANGPTL, nu am nicio îndoială, dar reglarea ei este destul de
ciudată. Tabloul general e încă destul de neclar. Sunt studii care
au arătat că lucrează împreună cu ANGPTL3, dar încă nu este
foarte clar. ANGPTL8 a fost numită și betatrofină, s-a creat multă
vâlvă în jurul ei după ce un studiu publicat în Cell,
acum câțiva ani, spunea că ANGPTL8 putea să stimuleze creșterea
celulelor beta, ceea ce ar fi făcut din ea o țintă foarte
atractivă pentru diabetul zaharat tip 2. A suscitat foarte mult
interes din partea companiilor farmaceutice, pentru această
proprietate, însă rezultatele nu au putut fi reproduse și între
timp articolul a fost retras. Ideea că ANGPTL8 poate să activeze
sau să stimuleze proliferarea celulelor beta este probabil falsă.
Totuși, cu siguranță, reglează nivelul lipidelor, deci încă ar
trebui luată în calcul pentru dislipidemie.
ANGPTL4
și inflamația
– Ce
rol joacă stimulii proinflamatorii în creșterea expresiei ANGPTL4?
Și cum pot să ajute markerii inflamației predicția nivelurilor
plasmatice potențial dăunătoare ale ANPGTL4?
– Legătura
dintre ANGPTL4 și inflamație este complicată. Știm că în
macrofagele umane, stimulii inflamatorii, sub formă de diferiți
agoniști TLR, pot să stimuleze producția și expresia ANGPTL4. Dar
aceasta se întâmplă la om. Nu am reușit să copiem această
cercetare în macrofagele de la rozătoare, unde pare să se întâmple
opusul. Deci există o discrepanță între ce se întâmplă la om
și ce se întâmplă la rozătoare, încă nerezolvată, în ce
privește reglarea ANGPTL4 de stimulii inflamatori. În studiile in
vivo pare
să existe o legătură, în sensul că oamenii care au o stare de
inflamație cronică, de exemplu, în contextul sindromului
metabolic, tind să aibă niveluri mai înalte de ANGPTL în plasmă.
Dar aici se impun mai multe precizări. În primul rând, nu știm cu
adevărat importanța nivelului ANGPTL4 în sânge, deci nu știm cu
adevărat ce reprezintă această valoare, ce putem să extragem din
ea, exceptând faptul că gena a fost reglată într-un anumit fel,
dar să ajungem la niște inferențe funcționale este dificil. Și,
de fapt, datele despre reglarea nivelurilor plasmatice ale ANGPTL4 la
om sunt destul de limitate. Nu știm dacă ANGPTL4 servește ca
semnal pro- sau antiinflamator. Există aceste posibilități, dar
sunt numai speculații în acest moment. Nu sunt disponibile date
suficient de bune, din păcate.
– Ați
scris un editorial foarte interesant în New England Journal of
Medicine despre genetica dislipidemiei, în care argumentați că
dovezile genetice sugerează că un nivel plasmatic ridicat al
trigliceridelor crește riscul bolii cardiovasculare coronariene. E o
ipoteză discutată intens.
– Da, această
temă este discutată de ceva vreme, știm de mult timp că
nivelurile crescute de colesterol în sânge sunt un factor de risc,
în special de LDLc. Ipoteza că trigliceridele ar fi un factor de
risc a fost și ea discutată de ceva vreme, dar întotdeauna au
existat semne de întrebare, neclarități. Relația nu a fost
niciodată la fel de puternică precum în cazul colesterolului. Însă
în ultima vreme dovezile au devenit mai puternice și în parte
acest lucru se datorează studiilor genetice, care indică faptul că
oamenii cu niveluri ridicate de trigliceride din cauza unei forme a
variației genetice au risc crescut de boală coronariană. Sunt
studiile de randomizare mendeliană, în care încercăm să ne uităm
la rolul geneticii în boala cardiovasculară și la rolul unor gene.
Practic, pentru mult timp, au fost suspiciuni puternice, dar mereu au
fost îndoieli cu privire la calitatea datelor și dacă relația era
cu adevărat cauzală, dacă relația dintre trigliceridele în sânge
și boala cardiovasculară nu era explicată de un alt factor, care
să fi fost puternic legat de trigliceride. Bazându-ne pe cele mai
recente date, se pare că relația este, de fapt, una cauzală și
asta ar sugera că nivelurile crescute de trigliceride în plasmă
sunt în sine un factor de risc pentru boala coronariană. Așadar,
are sens, ca parte a unui efort de reducere a riscului
cardiovascular, să menținem scăzute nivelurile de trigliceride
prin medicamente sau alte strategii. Acest concept a crescut treptat
în popularitate și cred că studiile din ultimii doi ani au
îngroșat acest concept, iar cele două studii care au fost
publicate și pe care le comentam în NEJM
în martie au confirmat această ipoteză că trigliceridele sunt un
factor cauzal.
Dislipidemia
la pacienții cu afecțiuni renale
– Ați
contribuit și la un studiu publicat în 2014, în Nature Medicine,
care arăta că ANGPTL4 leagă proteinuria cu hipertrigliceridemia
prin două bucle de feedback negativ. Puteți să îmi explicați de
ce este important acest studiu și cum ar putea fi exploatat în
continuare pentru a dezvolta o abordare terapeutică pentru aceste
patologii?
– Aceste date sunt destul de noi,
deci trebuie să avem grijă să nu le judecăm prea mult în afara
contextului, pentru că este vorba de un studiu experimental și încă
trebuie să vedem care sunt ramificațiile clinice. Dar ideea este că
ANGPTL4 este implicată în generarea nivelurilor ridicate de
trigliceride în anumite afecțiuni renale. Mai multe afecțiuni ale
rinichilor sunt asociate cu perturbări ale nivelurilor plasmatice
ale lipidelor și nu este foarte clar care este mecanismul generator.
Acest studiu oferă niște informații importante despre ceea ce ar
putea fi un mecanism care să contribuie la nivelurile ridicate ale
trigliceridelor sau la inducerea dislipidemiei la pacienții cu
sindrom nefrotic. Ideea pe care am avansat-o și pe care am testat-o
este că, atunci când oamenii au proteinurie, pierd multe albumine
în urină, ceea ce schimbă proporția dintre albumine și acizii
grași liberi. Acizii grași liberi sunt eliberați de țesutul gras
și apoi sunt legați în sânge de albumine. Dacă nivelurile de
albumine scad, mai mulți acizi grași vor circula liber în sânge.
Iar acești acizi grași care circulă liber în sânge sunt
activatori foarte potenți ai expresiei ANGPTL4 în multe țesuturi,
care mai apoi crește nivelurile serice de trigliceride, prin
inhibarea LPL. Cred că acesta este cel mai relevant aspect al
acestei cercetări: încercăm să furnizăm o explicație pentru
faptul că proteinuria și albuminuria din afecțiunile renale vor
genera niveluri ridicate de trigliceride în dislipidemie. Dar este
un studiu experimental, realizat la animale. Ne dorim să putem
traduce situația de la animal la om, dar trebuie să avem grijă să
nu suprainterpretăm datele în acest punct și să spunem că
am identificat cu siguranță mecanismul responsabil pentru
dislipidemie la pacienții cu afecțiuni renale.
– Cum
modulează PPAR-alfa metabolismul lipoproteinelor?
– PPAR-alfa reglează numeroase
gene implicate în mecanismul lipidelor. De asemenea, aceasta este
ținta fibraților și influențează nivelul seric al
trigliceridelor, precum și nivelul HDLc la om. Așadar, este în
principal folosit ca țintă terapeutică în tratamentul
dislipidemiei diabetice pentru a încerca să scădem nivelul
trigliceridelor și să creștem HDL. Sunt relativ îngrijorătoare
efectele secundare ale acestei medicații. Ce vă pot spune este că
a fost demonstrat că PPAR-alfa afectează numeroase aspecte ale
metabolismului lipoproteinelor, pare în special să promoveze
eliminarea lipoproteinelor bogate în trigliceride, deci eliminarea
din fluxul sangvin e accelerată de medicamentele care țintesc
PPAR-alfa, ceea ce generează o scădere a nivelului seric al
trigliceridelor. De asemenea, poate fi notată o scădere în
producția de lipoproteine bogate în trigliceride, deși acest lucru
ar fi dificil de demonstrat, e mai mult o concluzie bazată pe studii
animale. Și este destul de riscant să extrapolăm la om studiile
animale privind PPAR-alfa, sunt diferențe între specii de care nu
putem uita. Dar medicația pare să fie eficientă în scăderea
nivelului seric al trigliceridelor.