Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Dislipidemia diabetică: conexiuni metabolice și clinice

Cristian Serafinceanu este profesor la UMF „Carol Davila” București și șeful Disciplinei diabet, nutriție și boli metabolice din Institutul Național de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „Prof. dr. N. Paulescu” București.
Este președintele Societății Române de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice și prim- vicepreședinte al Federației Române  de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice

 

 

     Dislipidemia asociată diabetului zaharat este recunoscută ca un factor de risc cardiovascular major; tulburările metabolismului lipidic prezintă, în contextul diabetului zaharat, caracteristici specifice, ca urmare a interacțiunilor complexe dintre metabolismele lipidic și glucidic, caracteristici care justifică denumirea de dislipidemie diabetică (DD). DD include anomalii cantitative, calitative și de cinetică ale fracțiunilor lipidice plasmatice (lipoproteinelor – LP) cu acțiune sinergică de potențare a procesului de aterogeneză, motiv pentru care DD este denumită și dislipidemie aterogenă. Insulinorezistența și deficitul de insulinosecreție reprezintă principalele cauze ale DD.
     Anomaliile cantitative primare ale LP (tabelul 1) sunt creșterea nivelurilor LP bogate în trigliceride (triglycerides rich lipoproteins – TRLP) și scăderea concomitentă a nivelurilor HDL-colesterolului (HDLc). Anomaliile calitative ale LP constau în: creșterea subfracțiunii VLDL1 (cele mai voluminoase) a TRLP; creșterea ponderii izoformelor mici și dense ale LDLc; creșterea conținutului în trigliceride (TG) al particulelor de LDL și HDL; accelerarea procesului de glico-oxidare a apoproteinelor; creșterea susceptibilității la oxidare a particulelor LDL. Cele mai semnificative anomalii de cinetică a LP sunt: creșterea ratei de sinteză a VLDL1, reducerea ratei de catabolism a VLDL, creșterea ratei catabolice a HDL și reducerea turnover-ului particulelor LDL.

 

Tabelul 1. Principalele anomalii lipidice din dislipidemia diabetică

 

Lipoproteina

Cantitative

Calitative

Cinetice

Chilomicroni

Creșterea concentrației plasmatice

Creșterea sintezei + reducerea catabolismului

VLDL

Creșterea concentrației plasmatice

– Predominant VLDL1 (mari)

– Creșterea conținutului în acid palmitic

– Glicare

Creșterea sintezei+ reducerea catabolismului

LDL

Normal/ușor crescut

– Creșterea izoformelor mici dense, bogate în TG

– Creșterea glicării și a oxidării (LDLox)

– Creșterea conținutului în acid palmitic și diacilglicerol

Reducerea catabolismului

HDL

Scăderea concentrației plasmatice

– Reducerea HDL2

– Reducerea conținutului în fosfolipide, îmbogățirea în TG

Creșterea catabolismului

 

 

Rolurile insulinei în metabolismul lipoproteinelor

 

     Insulina este principalul reglator al metabolismului LP prin efectele sale asupra enzimelor-cheie de la nivelul ficatului și țesutului adipos. La nivelul adipocitelor, insulina are efect antilipolitic prin inhibarea directă a lipazei hormono-sensibile; rezultă creșterea stocării de TG și reducerea producției adipocitare de acizi grași liberi (fatty free acids – FFA), în special postprandial.
     Un alt efect insulinic important este inhibarea directă a producției hepatice de TRLP, în special a VLDL hepatice, prin scăderea nivelurilor circulante ale FFA (precursori ai VLDL), prin scăderea cu peste 50% a sintezei apoB100 (mecanismele probabile sunt reducerea expresiei genei și inhibarea translației mARN) și prin blocarea procesului intracelular de „lipidare” a apoB și maturare a VLDL (mecanism PI3K dependent).

 

Anomaliile metabolismului LP în stările de insulinorezistență și în diabetul zaharat

 

     Prevalența DD este de peste 75% la pacienții cu diabet zaharat, unele dintre aceste tulburări în metabolismul LP fiind anterioare debutului diabetului zaharat, ca parte a sindromului metabolic. Aceleași manifestări ale DD sunt prezente cu frecvență semnificativ crescută la rudele de gradul I ale pacienților cu diabet zaharat tip 2, fiind considerate manifestări ale insulinorezistenței.
     Absorbția intestinală și sinteza colesterolului. La pacienții cu diabet zaharat tip 2 au fost observate reducerea ratei de absorbție intestinală și creșterea ratei de sinteză hepatică a colesterolului; aceste anomalii au fost demonstrate atât prin modificarea unor biomarkeri (lathosterol), cât și prin măsurători izotopice. Nu este clarificat mecanismul patogenetic, însă a fost pusă în evidență o relație directă între gradul de încărcare grasă a ficatului și creșterea sintezei hepatice de colesterol.
     Chilomicronii și hiperlipidemia postprandială. În cazul pacienților prezentând insulinorezistență, a fost pusă în evidență creșterea sintezei de chilomicroni, fenomen care contribuie la exacerbarea hiperlipidemiei postprandiale și este important în procesul de aterogeneză. Mecanismele patogenetice implicate sunt multiple: creșterea producției enterocitare de apoB48 și de asemenea creșterea expresiei genei proteinei microzomiale de transfer a TG (microsomal triglyceride transfer protein – MTP), responsabilă de asamblarea moleculelor de Ch prin „lipidarea” intracelulară a apoB48; reducerea clearance-ului plasmatic al Ch din cauza inhibării activității lipoprotein-lipazei endoteliale (LPL), enzimă insulinodependentă; creșterea producției de apoCIII, inhibitorul fiziologic al LPL (cauza fiind insulinorezistența hepatică). De asemenea, reducerea activării LRP (LDL receptor related protein) hepatocitare de către insulină reduce semnificativ clearance-ul resturilor de Ch din plasmă. Rezultatul net al acestor mecanisme patogenice este un nivel mult crescut și de durată mai lungă al trigliceridemiei postprandiale, precum și niveluri plasmatice ridicate ale unor particule aterogene, cum sunt resturile de Ch și VLDL. S-a demonstrat în acest sens asocierea hiperlipidemiei postprandiale cu disfuncția endotelială (reducerea vasodilatației mediate de flux) și cu sindromul inflamator subclinic (niveluri crescute ale TNF alfa, IL-6, VCAM).
     Particulele VLDL și IDL. Cea mai importantă componentă a hipertrigliceridemiei asociate stărilor de insulinorezistență și steatozei hepatice o reprezintă particulele VLDL1 voluminoase, de origine hepatică. Creșterea producției acestora se face prin creșterea pool-ului hepatic al ambelor componente, apoB100 și TG hepatice, a căror concentrație în hepatocite este controlată de insulină (prin degradarea non-proteazomică a apoB100, respectiv prin inhibarea expresiei MTP hepatice). Un mecanism important este și creșterea disponibilității plasmatice de acizi grași liberi (FFA) pentru sinteza de novo a TG hepatice, datorată unei lipolize periferice accentuate („scăparea” lipazei hormonosensibile adipocitare de sub efectul de frână fiziologic al insulinei). Pe de altă parte, la creșterea hipertrigliceridemiei contribuie esențial și scăderea catabolismului VLDL, ca urmare a stimulării inadecvat reduse a activității LPL endoteliale de către insulină și creșterii producției apoC III (inhibitorul fiziologic al LPL) și reducerii conținutului în apoCII (cofactor al LPL). Particulele VLDL1 voluminoase, îmbogățite în special în esteri de colesterol (caracteristice insulinorezistenței) sunt potențial aterogene, probabil prin inducerea disfuncției endoteliale (din cauza conținutului crescut de acid palmitic) și captării preferențiale de către macrofage.
     Particulele LDL. Concentrația plasmatică a LDL la pacienții cu diabet zaharat este comparabilă (eventual ușor crescută) cu a non-diabeticilor; cu toate acestea, catabolismul LDL este semnificativ mai redus în cazul asocierii diabetului zaharat, iar creșterea duratei vieții plasmatice a particulelor LDL este potențial aterogenă. Mecanismele responsabile de scăderea ratei de catabolism a LDL sunt: reducerea densității receptorilor membranari ai LDL (expresia acestora este stimulată de insulină); reducerea afinității LDL pentru receptori din cauza glicării apoB, ceea ce duce la captarea crescută a LDL de către macrofage, cu formarea de celule „spumoase” (etapă importantă în aterogeneză). Un alt proces cu semnificație în procesul de aterogeneză este oxidarea LDL, cu formarea de particule oxidate (LDLox), care au afinitate redusă pentru receptorii tisulari și sunt captate preferențial de macrofage (acestea exprimă receptori specifici pentru LDLox). De asemenea, LDLox au proprietăți de atragere chimică a monocitelor prin inducerea expresiei ICAM (intercellular adhesion molecules) pe suprafața endoteliilor. Stările de insulinorezistență sunt caracterizate și prin predominanța LDL mici și dense, bogate în TG (subclasa B); apariția acestora este asociată cu hipertrigliceridemia VLDL, mecanismul fiind stimularea proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP – cholesteryl ester transfer protein). Particulele LDL mici și dense sunt mai susceptibile la glicare și oxidare, deci potențialul lor aterogen este crescut; de asemenea, prezintă o afinitate crescută pentru proteoglicanii din structura glicocalixului endotelial, deci o penetrabilitate crescută în peretele vascular.
     Particulele HDL. Nivelurile HDLc plasmatic și al apoA1 sunt frecvent reduse în stările de insulinorezistență, obezitate și la pacienții cu diabet zaharat, reducere care afectează în special izoformele HDL2 (mari), în timp ce particulele HDL3 (mici) sunt proporțional crescute. Mecanismul principal este probabil creșterea ratei de catabolism a HDL, sub acțiunea lipazei hepatice, care este fiziologic inhibată de insulină. Hipercatabolismul hepatic al HDL, care afectează în special particulele HDL3, este corelat cu hipertrigliceridemia și încărcarea grasă a ficatului (ca și reducerea catabolismului VLDL1). Mecanisme adiționale par să fie stimularea CETP, aspect caracteristic de asemenea insulinorezistenței, și reducerea nivelurilor adiponectinei plasmatice. Anomaliile calitative ale HDL constau în supraîncărcarea cu trigliceride (prin activarea inadecvată a CETP), reducerea conținutului în fosfolipide și glicarea apoA1 și apoE. Rezultatul combinat al modificărilor cantitative și calitative ale HDL este reducerea capacității acestora de a stimula efluxul de colesterol din celule și din peretele vascular, ceea ce contribuie la procesul de aterogeneză.

 

Interacțiunile dintre metabolismul glucidic și cel lipidic

 

     Principalele interacțiuni dintre metabolismul glucidic și cel lipidic sunt prezentate în tabelul 2.
     Anomaliile lipidice și diabetogeneza. Recunoașterea preexistenței DD în cadrul sindroamelor de insulinorezistență față de debutul diabetului zaharat a generat ipoteza că DD poate constitui un factor semnificativ de diabetogeneză. Astfel, efluxul crescut de FFA din adipocite cauzat de stimularea lipazei hormonosensibile (fiziologic inhibată de insulină) este la originea fenomenului de lipotoxicitate asupra celulelor beta-pancreatice, inhibă astfel insulinosecreția și este critic pentru apariția diabetului zaharat pe plan clinic. De asemenea, s-a demonstrat că FFA sunt efectori importanți ai sindromului de inflamație sublinică, caracteristic insulinorezistenței și diabetului zaharat, explicând astfel și dificultatea de a echilibra metabolic pacienții cu diabet zaharat și trigliceridemie. Un alt aspect relevat de studii recente privește proprietățile antiinflamatorii ale HDL și independent ale apoA1, scăderea acestora în DD fiind deci un posibil factor de agravare a insulinorezistenței/diabetogenezei.

 

Tabelul 2. Interacțiuni relevante între metabolismul lipidic și al glucidelor

 

Patologia

Interacțiunea

Mecanismul

Relevanța clinică

Dislipidemia diabetică

Creșterea TRLP

Scăderea HDL

LDL mici dense

– Aflux crescut al FFA

– Sinteză crescută de VLDL și Ch

– Catabolism scăzut VLDL și Ch

Risc de aterogeneză

Dislipidemie anterioară diabetului zaharat

Creștere TRLP

Scăderea HDL

– creșterea FFA, efecte pro-inflamatorii și lipotoxicitate

– scăderea efluxului de colesterol, risc de aterogeneză

Terapia dislipidemiei ameliorează controlul metabolic al diabetului zaharat

Terapia intensivă cu statine

Creștere moderată a riscului de diabet zaharat

– Modificarea mediului celular + variante genetice ale HMG-CoA reductazei

Monitorizarea metabolismului glucidic la pacienții tratați cu statine

Hipercolesterolemia familială

Risc scăzut de diabet zaharat

– Modificarea mediului celular + variante genetice ale HMG-CoA reductazei

 

 

 

     Rolurile terapiei cu statine în diabetogeneză. Un studiu prospectiv important de prevenție cardiovasculară primară (JUPITER, 2008) a evidențiat pentru prima dată creșterea semnificativă a riscului de diabet zaharat tip 2 la pacienții care au primit terapie intensivă cu statină (rosuvastatină), aspect ulterior confirmat și în alte studii clinice (Womens Health Initiative, 2012) și unele meta-analize. Riscul relativ (OR) calculat s-a situat între 1,24 și 1,70, crescând în manieră dependentă de doză și fiind asociat cu toate statinele (ceva mai ridicat, dar nesemnificativ statistic pentru rosuvastatină și atorvastatină). Mecanismul care stă la baza acestei relații nu este clarificat, fiind discutată chiar scăderea LDL (sub 100 mg/dl) ca factor independent de risc, pe fondul unei vulnerabilități genetice (variantă a HMG-CoA reductazei). Celelalte terapii utilizate pentru hipercolesterolemii (ezetimib, anticorpii anti-PCSK9) nu par să aibă același efect asupra metabolismului glucidic.
     Hipercolesterolemia familială și diabetul zaharat. Hipercolesterolemia familială (HF) este o afecțiune care s-a dovedit mai frecventă decât era considerat, fiind consecința unui număr important de posibile anomalii genetice: mutații ale receptorilor hepatici sau tisulari pentru LDL; ale genei apoB; ale genei PCSK9 etc. Toate aceste mutații au ca rezultat scăderea turnover-ului particulelor LDL prin intermediul receptorilor celulari specifici, cu creșterea consecutivă a LDL-colesterolemiei. Hiper-LDL-emia este direct corelată cu riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică, respectiv de evenimente cardiovasculare majore, în aceste cazuri fiind indicată terapia cu statine, de obicei în manieră intensivă și de la vârste tinere. Având în vedere riscul de diabet zaharat asociat cu terapia cu statine, este justificată preocuparea legată de relația dintre HF și diabetogeneză. În mod oarecum surprinzător însă, studiile epidemiologice au constatat că pacienții cu HF au un risc de apariție a diabetului zaharat cu aproximativ 40% mai redus comparativ cu rudele neafectate. Mai mult, este posibil ca reducerea riscului să fie invers proporțio­nală cu valoarea LDLc. De asemenea, s-a constatat că pacienții cu HF aflați în terapie de lungă durată cu doze intensive de statine nu prezintă o creștere a riscului de apariție a diabetului zaharat, în contrast cu pacienții cu hipercolesterolemie non-familială.

 
Bibliografie

1. Vergès B. Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we? Diabetologia. 2015 May;58(5):886-99

2. Brindisi MC et al. Liver fat content is associated with an increase in cholesterol synthesis independent of statin therapy use in patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2012 Oct;224(2):465-8

3. Phillips C et al. Intestinal microsomal triglyceride transfer protein in type 2 diabetic and non-diabetic subjects: the relationship to triglyceride-rich postprandial lipoprotein composition. Atherosclerosis. 2006 Jul;187(1):57-64

4. Søndergaard E et al. Postprandial VLDL-triacylglycerol secretion is not suppressed in obese type 2 diabetic men. Diabetologia. 2012
Oct;55(10):2733-40

5. Hegele RA et al. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):655-66

6. Mamo JC et al. Glycation of very low density lipoprotein from rat plasma impairs its catabolism. Diabetologia. 1990 Jun;33(6):339-45

7. Golay A et al. High density lipoprotein (HDL) metabolism in noninsulin-dependent diabetes mellitus: measurement of HDL turnover using tritiated HDL. J Clin Endocrinol Metab. 1987 Sep;65(3):512-8

8. Nobécourt E et al. Defective antioxidative activity of small dense HDL3 particles in type 2 diabetes: relationship to elevated oxidative stress and hyperglycaemia. Diabetologia. 2005 Mar;48(3):529-38

9. Ng TW et al. Adipocytokines and VLDL metabolism: independent regulatory effects of adiponectin, insulin resistance, and fat compartments on VLDL apolipoprotein B-100 kinetics? Diabetes. 2005 Mar;54(3):795-802

10. Parhofer KG. Interaction between glucose and lipid metabolism: more than diabetic dyslipidemia. Diabetes Metab J. 2015 Oct;39(5):353-62

11. Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207

12. Culver AL et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):144-52

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 de lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC