Cristian Serafinceanu este profesor la UMF „Carol Davila” București și șeful
Disciplinei diabet, nutriție și boli metabolice din Institutul Național de
Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „Prof. dr. N. Paulescu” București.
Este
președintele Societății Române de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice și prim-
vicepreședinte al Federației Române de
Diabet, Nutriție și Boli Metabolice
Dislipidemia asociată diabetului zaharat este recunoscută ca un
factor de risc cardiovascular major; tulburările metabolismului lipidic
prezintă, în contextul diabetului zaharat, caracteristici specifice, ca urmare
a interacțiunilor complexe dintre metabolismele lipidic și glucidic,
caracteristici care justifică denumirea de dislipidemie diabetică (DD).
DD include anomalii cantitative, calitative și de cinetică ale fracțiunilor
lipidice plasmatice (lipoproteinelor – LP) cu acțiune sinergică de potențare a
procesului de aterogeneză, motiv pentru care DD este denumită și dislipidemie
aterogenă. Insulinorezistența și deficitul de insulinosecreție reprezintă
principalele cauze ale DD.
Anomaliile cantitative primare ale LP (tabelul 1) sunt
creșterea nivelurilor LP bogate în trigliceride (triglycerides rich
lipoproteins – TRLP) și scăderea concomitentă a nivelurilor
HDL-colesterolului (HDLc). Anomaliile calitative ale LP constau în: creșterea
subfracțiunii VLDL1 (cele mai voluminoase) a TRLP; creșterea ponderii
izoformelor mici și dense ale LDLc; creșterea conținutului în trigliceride (TG)
al particulelor de LDL și HDL; accelerarea procesului de glico-oxidare a
apoproteinelor; creșterea susceptibilității la oxidare a particulelor LDL. Cele
mai semnificative anomalii de cinetică a LP sunt: creșterea ratei de sinteză a
VLDL1, reducerea ratei de catabolism a VLDL, creșterea ratei
catabolice a HDL și reducerea turnover-ului particulelor LDL.
Tabelul 1. Principalele
anomalii lipidice din dislipidemia diabetică
|
Lipoproteina |
Cantitative |
Calitative |
Cinetice |
|
Chilomicroni |
Creșterea concentrației
plasmatice |
– |
Creșterea sintezei +
reducerea catabolismului |
|
VLDL |
Creșterea concentrației
plasmatice |
– Predominant VLDL1
(mari)
– Creșterea conținutului în
acid palmitic
– Glicare |
Creșterea sintezei+
reducerea catabolismului |
|
LDL |
Normal/ușor crescut |
– Creșterea izoformelor mici
dense, bogate în TG
– Creșterea glicării și a
oxidării (LDLox)
– Creșterea conținutului în
acid palmitic și diacilglicerol |
Reducerea catabolismului |
|
HDL |
Scăderea concentrației
plasmatice |
– Reducerea HDL2
– Reducerea conținutului în
fosfolipide, îmbogățirea în TG |
Creșterea catabolismului |
Rolurile insulinei în
metabolismul lipoproteinelor
Insulina este principalul reglator al metabolismului LP prin efectele
sale asupra enzimelor-cheie de la nivelul ficatului și țesutului adipos. La
nivelul adipocitelor, insulina are efect antilipolitic prin inhibarea directă a
lipazei hormono-sensibile; rezultă creșterea stocării de TG și reducerea
producției adipocitare de acizi grași liberi (fatty free acids – FFA),
în special postprandial.
Un alt efect insulinic important este inhibarea directă a
producției hepatice de TRLP, în special a VLDL hepatice, prin scăderea
nivelurilor circulante ale FFA (precursori ai VLDL), prin scăderea cu peste 50%
a sintezei apoB100 (mecanismele probabile sunt reducerea expresiei
genei și inhibarea translației mARN) și prin blocarea procesului intracelular
de „lipidare” a apoB și maturare a VLDL (mecanism PI3K dependent).
Anomaliile metabolismului
LP în stările de insulinorezistență și în diabetul zaharat
Prevalența DD este de peste 75% la pacienții cu diabet zaharat,
unele dintre aceste tulburări în metabolismul LP fiind anterioare debutului
diabetului zaharat, ca parte a sindromului metabolic. Aceleași manifestări ale
DD sunt prezente cu frecvență semnificativ crescută la rudele de gradul I ale
pacienților cu diabet zaharat tip 2, fiind considerate manifestări ale
insulinorezistenței.
Absorbția intestinală și sinteza colesterolului. La
pacienții cu diabet zaharat tip 2 au fost observate reducerea ratei de
absorbție intestinală și creșterea ratei de sinteză hepatică a colesterolului;
aceste anomalii au fost demonstrate atât prin modificarea unor biomarkeri
(lathosterol), cât și prin măsurători izotopice. Nu este clarificat mecanismul
patogenetic, însă a fost pusă în evidență o relație directă între gradul de
încărcare grasă a ficatului și creșterea sintezei hepatice de colesterol.
Chilomicronii și hiperlipidemia postprandială. În cazul
pacienților prezentând insulinorezistență, a fost pusă în evidență creșterea
sintezei de chilomicroni, fenomen care contribuie la exacerbarea
hiperlipidemiei postprandiale și este important în procesul de aterogeneză.
Mecanismele patogenetice implicate sunt multiple: creșterea producției
enterocitare de apoB48 și de asemenea creșterea expresiei genei
proteinei microzomiale de transfer a TG (microsomal triglyceride transfer
protein – MTP), responsabilă de asamblarea moleculelor de Ch prin
„lipidarea” intracelulară a apoB48; reducerea clearance-ului
plasmatic al Ch din cauza inhibării activității lipoprotein-lipazei endoteliale
(LPL), enzimă insulinodependentă; creșterea producției de apoCIII, inhibitorul
fiziologic al LPL (cauza fiind insulinorezistența hepatică). De asemenea,
reducerea activării LRP (LDL receptor related protein) hepatocitare de
către insulină reduce semnificativ clearance-ul resturilor de Ch din plasmă.
Rezultatul net al acestor mecanisme patogenice este un nivel mult crescut și de
durată mai lungă al trigliceridemiei postprandiale, precum și niveluri
plasmatice ridicate ale unor particule aterogene, cum sunt resturile de Ch și
VLDL. S-a demonstrat în acest sens asocierea hiperlipidemiei postprandiale cu
disfuncția endotelială (reducerea vasodilatației mediate de flux) și cu
sindromul inflamator subclinic (niveluri crescute ale TNF alfa, IL-6, VCAM).
Particulele VLDL și IDL. Cea mai importantă componentă a
hipertrigliceridemiei asociate stărilor de insulinorezistență și steatozei
hepatice o reprezintă particulele VLDL1 voluminoase, de origine
hepatică. Creșterea producției acestora se face prin creșterea pool-ului
hepatic al ambelor componente, apoB100 și TG hepatice, a căror
concentrație în hepatocite este controlată de insulină (prin degradarea
non-proteazomică a apoB100, respectiv prin inhibarea expresiei MTP
hepatice). Un mecanism important este și creșterea disponibilității plasmatice
de acizi grași liberi (FFA) pentru sinteza de novo a TG hepatice,
datorată unei lipolize periferice accentuate („scăparea” lipazei
hormonosensibile adipocitare de sub efectul de frână fiziologic al insulinei).
Pe de altă parte, la creșterea hipertrigliceridemiei contribuie esențial și
scăderea catabolismului VLDL, ca urmare a stimulării inadecvat reduse a activității
LPL endoteliale de către insulină și creșterii producției apoC III (inhibitorul
fiziologic al LPL) și reducerii conținutului în apoCII (cofactor al LPL).
Particulele VLDL1 voluminoase, îmbogățite în special în esteri de
colesterol (caracteristice insulinorezistenței) sunt potențial aterogene,
probabil prin inducerea disfuncției endoteliale (din cauza conținutului crescut
de acid palmitic) și captării preferențiale de către macrofage.
Particulele LDL. Concentrația plasmatică a LDL la
pacienții cu diabet zaharat este comparabilă (eventual ușor crescută) cu a
non-diabeticilor; cu toate acestea, catabolismul LDL este semnificativ mai
redus în cazul asocierii diabetului zaharat, iar creșterea duratei vieții
plasmatice a particulelor LDL este potențial aterogenă. Mecanismele
responsabile de scăderea ratei de catabolism a LDL sunt: reducerea densității
receptorilor membranari ai LDL (expresia acestora este stimulată de insulină);
reducerea afinității LDL pentru receptori din cauza glicării apoB, ceea ce duce
la captarea crescută a LDL de către macrofage, cu formarea de celule „spumoase”
(etapă importantă în aterogeneză). Un alt proces cu semnificație în procesul de
aterogeneză este oxidarea LDL, cu formarea de particule oxidate (LDLox), care
au afinitate redusă pentru receptorii tisulari și sunt captate preferențial de
macrofage (acestea exprimă receptori specifici pentru LDLox). De asemenea,
LDLox au proprietăți de atragere chimică a monocitelor prin inducerea expresiei
ICAM (intercellular adhesion molecules) pe suprafața endoteliilor.
Stările de insulinorezistență sunt caracterizate și prin predominanța LDL mici
și dense, bogate în TG (subclasa B); apariția acestora este asociată cu
hipertrigliceridemia VLDL, mecanismul fiind stimularea proteinei de transfer a
esterilor de colesterol (CETP – cholesteryl ester transfer protein).
Particulele LDL mici și dense sunt mai susceptibile la glicare și oxidare, deci
potențialul lor aterogen este crescut; de asemenea, prezintă o afinitate
crescută pentru proteoglicanii din structura glicocalixului endotelial, deci o
penetrabilitate crescută în peretele vascular.
Particulele HDL. Nivelurile HDLc plasmatic și al apoA1
sunt frecvent reduse în stările de insulinorezistență, obezitate și la
pacienții cu diabet zaharat, reducere care afectează în special izoformele HDL2
(mari), în timp ce particulele HDL3 (mici) sunt proporțional
crescute. Mecanismul principal este probabil creșterea ratei de catabolism a
HDL, sub acțiunea lipazei hepatice, care este fiziologic inhibată de insulină.
Hipercatabolismul hepatic al HDL, care afectează în special particulele HDL3,
este corelat cu hipertrigliceridemia și încărcarea grasă a ficatului (ca și
reducerea catabolismului VLDL1). Mecanisme adiționale par să fie
stimularea CETP, aspect caracteristic de asemenea insulinorezistenței, și
reducerea nivelurilor adiponectinei plasmatice. Anomaliile calitative ale HDL
constau în supraîncărcarea cu trigliceride (prin activarea inadecvată a CETP),
reducerea conținutului în fosfolipide și glicarea apoA1 și apoE. Rezultatul
combinat al modificărilor cantitative și calitative ale HDL este reducerea
capacității acestora de a stimula efluxul de colesterol din celule și din
peretele vascular, ceea ce contribuie la procesul de aterogeneză.
Interacțiunile dintre
metabolismul glucidic și cel lipidic
Principalele interacțiuni dintre metabolismul glucidic și cel
lipidic sunt prezentate în tabelul 2.
Anomaliile lipidice și diabetogeneza. Recunoașterea
preexistenței DD în cadrul sindroamelor de insulinorezistență față de debutul
diabetului zaharat a generat ipoteza că DD poate constitui un factor
semnificativ de diabetogeneză. Astfel, efluxul crescut de FFA din adipocite
cauzat de stimularea lipazei hormonosensibile (fiziologic inhibată de insulină)
este la originea fenomenului de lipotoxicitate asupra celulelor
beta-pancreatice, inhibă astfel insulinosecreția și este critic pentru apariția
diabetului zaharat pe plan clinic. De asemenea, s-a demonstrat că FFA sunt
efectori importanți ai sindromului de inflamație sublinică, caracteristic
insulinorezistenței și diabetului zaharat, explicând astfel și dificultatea de
a echilibra metabolic pacienții cu diabet zaharat și trigliceridemie. Un alt
aspect relevat de studii recente privește proprietățile antiinflamatorii ale
HDL și independent ale apoA1, scăderea acestora în DD fiind deci un posibil
factor de agravare a insulinorezistenței/diabetogenezei.
Tabelul 2. Interacțiuni
relevante între metabolismul lipidic și al glucidelor
|
Patologia |
Interacțiunea |
Mecanismul |
Relevanța
clinică |
|
Dislipidemia diabetică |
Creșterea TRLP
Scăderea HDL
LDL mici dense |
– Aflux crescut al FFA
– Sinteză crescută de VLDL
și Ch
– Catabolism scăzut VLDL și
Ch |
Risc de aterogeneză |
|
Dislipidemie anterioară
diabetului zaharat |
Creștere TRLP
Scăderea HDL |
– creșterea FFA, efecte
pro-inflamatorii și lipotoxicitate
– scăderea efluxului de
colesterol, risc de aterogeneză |
Terapia dislipidemiei
ameliorează controlul metabolic al diabetului zaharat |
|
Terapia intensivă cu statine |
Creștere moderată a riscului
de diabet zaharat |
– Modificarea mediului
celular + variante genetice ale HMG-CoA reductazei |
Monitorizarea metabolismului
glucidic la pacienții tratați cu statine |
|
Hipercolesterolemia
familială |
Risc scăzut de diabet
zaharat |
– Modificarea mediului
celular + variante genetice ale HMG-CoA reductazei |
– |
Rolurile terapiei cu statine în diabetogeneză. Un studiu
prospectiv important de prevenție cardiovasculară primară (JUPITER, 2008) a
evidențiat pentru prima dată creșterea semnificativă a riscului de diabet
zaharat tip 2 la pacienții care au primit terapie intensivă cu statină
(rosuvastatină), aspect ulterior confirmat și în alte studii clinice (Womens
Health Initiative, 2012) și unele meta-analize. Riscul relativ (OR) calculat
s-a situat între 1,24 și 1,70, crescând în manieră dependentă de doză și fiind
asociat cu toate statinele (ceva mai ridicat, dar nesemnificativ statistic
pentru rosuvastatină și atorvastatină). Mecanismul care stă la baza acestei
relații nu este clarificat, fiind discutată chiar scăderea LDL (sub 100 mg/dl)
ca factor independent de risc, pe fondul unei vulnerabilități genetice
(variantă a HMG-CoA reductazei). Celelalte terapii utilizate pentru
hipercolesterolemii (ezetimib, anticorpii anti-PCSK9) nu par să aibă același
efect asupra metabolismului glucidic.
Hipercolesterolemia familială și diabetul zaharat. Hipercolesterolemia
familială (HF) este o afecțiune care s-a dovedit mai frecventă decât era
considerat, fiind consecința unui număr important de posibile anomalii
genetice: mutații ale receptorilor hepatici sau tisulari pentru LDL; ale genei
apoB; ale genei PCSK9 etc. Toate aceste mutații au ca rezultat scăderea turnover-ului
particulelor LDL prin intermediul receptorilor celulari specifici, cu creșterea
consecutivă a LDL-colesterolemiei. Hiper-LDL-emia este direct corelată cu
riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică, respectiv de evenimente
cardiovasculare majore, în aceste cazuri fiind indicată terapia cu statine, de
obicei în manieră intensivă și de la vârste tinere. Având în vedere riscul de
diabet zaharat asociat cu terapia cu statine, este justificată preocuparea
legată de relația dintre HF și diabetogeneză. În mod oarecum surprinzător însă,
studiile epidemiologice au constatat că pacienții cu HF au un risc de apariție
a diabetului zaharat cu aproximativ 40% mai redus comparativ cu rudele
neafectate. Mai mult, este posibil ca reducerea riscului să fie invers
proporțională cu valoarea LDLc. De asemenea, s-a constatat că pacienții cu HF
aflați în terapie de lungă durată cu doze intensive de statine nu prezintă o
creștere a riscului de apariție a diabetului zaharat, în contrast cu pacienții
cu hipercolesterolemie non-familială.
