Istoria Medicinei

Creativitatea, marea provocare

de Alice ŢUCULESCU - mai 30 2012

Citat de mii de ori pentru articolele sale, dl prof. dr. Victor E. Velculescu, de la celebra Universitate Johns Hopkins, este un nume recunoscut la nivel mondial pentru cercetările de oncogenomică. Parcursul personal şi profesional al unui posibil candidat la Premiul Nobel este dezvăluit în interviul realizat de dna Alice Ţuculescu.

Interviu cu prof. dr. Victor E. Velculescu

– Domnule profesor, mi-a rămas în memorie o secvenţă dintr-o pauză a lucrărilor unui congres internaţional organizat, cu ani în urmă, la Bucureşti, în incinta Parlamentului. Rumoare, personalităţi, blitzuri… Iar dv., cu o figură adolescentină, arborând un zâmbet generos şi totodată distant-amabil, parcă pe post de armură în faţa asaltului ziariştilor. Au înţeles că sunteţi o celebritate şi vă vânau. Conferinţa pe care aţi susţinut-o electrizase un auditoriu select şi avizat. Ce i-a impresionat pe acei oameni de ştiinţă veniţi din diverse părţi ale lumii? Virtuozitatea analitică a discursului, noutatea demonstraţiei ştiinţifice?…

– Vă mulţumesc pentru că îmi amintiţi de această conferinţă. Mi-a făcut plăcere să particip la lucrările congresului de atunci şi să revizitez ţara. Am dorit să fiu prezent, în parte şi pentru a sublinia importanţa cercetării medicale din România, care a avut şi continuă să prezinte un mare potenţial.

– Alegerea cercetării medicale a fost o soluţie de moment, o aventură sau, de la început… „un coup de foudre“?

– Interesul meu pentru cercetarea în medicină a început cu o combinaţie între fascinaţia resimţită în faţa mecanismelor moleculare din celulele umane şi conştientizarea limitelor medicinii moderne. Această atracţie s-a cristalizat gradual în cursul facultăţii, cu aprecierea subiectelor de ştiinţe fundamentale, dar şi cu proiecte de cercetare propriu-zisă. M-am simţit atras de cercetare şi din dorinţa de a ajuta pacienţii. Ce poţi face pentru ceilalţi? este întrebarea la care trebuie să răspundem cu toţii. De aceea, am şi optat pentru medicină.

– Deschideţi-mi o mică fereastră spre cifrul dv. sufletesc, oprindu-vă la câteva repere: anii de liceu, atmosfera de familie, întâmplări semnificative, magiştri…

– Am emigrat din România în California la vârsta de 7 ani, în 1977. Deşi a fost o experienţă dificilă pentru părinţi (mama – microbiolog clinic, tata – arhitect), eu am fost ocrotit de problemele acestei tranziţii. Şcoala primară am început-o în California de Sud. Părinţii m-au influenţat mult în acei ani, stimulându-mi, programat, interesul pentru studiu, în general, pentru matematică şi ştiinţele biologice, în special. Şi ce să vă spun… Disciplina era de fier, bazată pe tactica: nimic de prisos. Inclusiv în cazul emisiunilor TV sau al jocurilor lipsite de finalitate intelectuală. În 1988, am terminat Westlake High School, ca „valedictorian“ (şef de promoţie, n.n.). M-au acceptat, apoi, la Stanford University, unde am obţinut diploma în ştiinţe biologice cu „Honors and Distinction“. În perioada de la Stanford, am mobilizat un grup de americani, care au vizitat România în vederea unor schimburi academice cu studenţi de la facultăţi din Bucureşti. Apropierea de locurile natale o receptez ca pe o datorie. De altfel, propria-mi existenţă o consider un drum al datoriei. Nu puţine au fost personalităţile din acea perioadă care m-au încurajat să continuu în domeniul medicinii şi

al cercetării. Profesori de la Stanford, profesorul George Emil Palade, care în acei ani lucra la San Diego, de asemenea, profesori din România, precum profesorul Simionescu, profesorul Gherasim… După facultate, am urmat un program de doctorat la Johns Hopkins University, unde am obţinut titlul de doctor în genetică umană şi biologie moleculară. Am continuat la Johns Hopkins cu un program postdoctoral în oncologie. După terminarea programului postdoctoral, în 2002, am devenit assistant professor la Johns Hopkins, în 2006 am devenit profesor asociat, iar în 2011 m-au numit profesor. În prezent, sunt şi director pentru oncogenetică la Ludwig Center şi codirector pentru biologia cancerului la Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.

– În zilele noastre, un autodidact singuratic, fără mentori şi fără colaboratori, ar mai putea performa în cercetare?

– Medicina şi cercetarea modernă sunt aşa de complicate şi pline de detalii, încât ar fi aproape imposibil să faci totul, singur. Mentorii însă sunt esenţiali la început – te ajută să identifici un set important de probleme medicale sau de cercetare. Şi cu toate că realizezi limitele cunoştinţelor în domeniu, trebuie să ai încredere în propriile forţe, chiar să-ţi fortifici această încredere clipă de clipă, convins că orice persoană care nu se sustrage efortului şi nici nu este lipsită de ingeniozitate va putea contribui la descoperiri semnificative în ştiinţă.

– Cum decurge o zi obişnuită din viaţa unui pasionat de medicină şi de cercetare?

– Pasteur spunea: „Le hasard ne favorise que les esprits préparés“, norocul ajută o minte pregătită. În cercetarea biomedicală, „mintea pregătită“ se obţine numai dacă eşti dedicat proiectelor din acest domeniu. Se lucrează de multe ori şi câte zece ore pe zi sau mai mult, inclusiv în weekend. Din fericire, eu am ajuns la punctul unde o parte din lucrările scrise sau analizele pe computer le pot face de-acasă sau chiar fiind în deplasare. Ceea ce îmi oferă o anume independenţă, dar înseamnă şi că aproape tot timpul gândurile îmi sunt absorbite de problemele de serviciu. Norocul meu este că pot balansa între această viaţă profesională ultraocupată şi familie: soţia mea, tot de origine română, şi cei trei copii care pur şi simplu îmi bucură sufletul.

– Nu lucraţi, totuşi, sub presiunea „termenului de predare“?

– Este vorba nu atât de presiunea predării, cât de o puternică automotivaţie. Cu cât înaintez în vârstă, cu atât devin mai conştient de timpul limitat de care cu toţii dispunem şi de multitudinea problemelor medicale (mai ales în oncologie) pe care trebuie să încercăm să le rezolvăm.

– Ce teme de cercetare v-au preocupat în mod constant?

– Una dintre cele mai importante teme este în legătură cu studiile genomice şi medicina personalizată. Nu cred că cineva şi-ar fi putut imagina revoluţia care a avut loc în analiza genetică a cancerului în ultimii zece ani! De la analize ale codului genetic al majorităţii tumorilor solide – pe care noi şi alţi cercetători le-am făcut în cancerul de colon, sân, pancreas, creier, ovar sau alte cancere – am trecut la noi metode de analiză a

aspectelor genetice, focalizate pe pacienţi luaţi individual. Şi este aproape incredibil că această transformare se petrece sub ochii noştri! Cu certitudine, tratamentul cancerului va evolua în următorii ani spre o terapie individualizată, bazată pe caracteristicile bolii fiecăruia. Iar metodele genetice vor ajuta nu numai la diagnosticarea cancerului, la clasificarea sa, la determinarea prognostică, dar şi la stabilirea terapiei ideale. Cancerele de colon şi de sân, de exemplu, sunt foarte diferite din punctul de vedere al genelor care au suferit mutaţii. Din cele peste 200 de gene identificate numai în laboratorul nostru, pe care nu le considerasem niciodată implicate în cancerul uman, numai două se găsesc în ambele cancere, celelalte fiind complet diferite. Aceasta confirmă varietatea imensă, la nivel molecular, a tipurilor de cancer. În plus, genele sunt diferit mutate de la individ la individ… Ideea pe care o urmărim este ca unui pacient să i se poată administra un cocktail individualizat de terapii, în funcţie de mutaţiile genice ale propriei tumori. Dar sperăm să găsim şi aspecte comune între tumorile tuturor pacienţilor, pentru a avea şansa de a inventa un medicament pentru un tip de tumoră şi nu câte un medicament pentru fiecare pacient în parte.

– Revenind pe „pământul“ politicienilor şi al oamenilor de afaceri. Adică, la bani… Cum obţineţi granturile, domnule profesor?

– Granturile şi resursele filantropice sunt foarte importante pentru a putea face cercetare, în special în domenii riscante, unde şansele de succes sunt mici, dar şi rezultatele pot fi deosebit de importante. În timpul lui Octavian Augustus sau al familiei de Medici, mulţi artişti au avut beneficii de la aceşti „patroni“. Prin comparaţie cu acele vremuri, în SUA, sunt mai multe resurse filantropice care susţin cercetarea fundamentală. Totuşi… faţă de numărul foarte mare din prezent al oportunităţilor în cercetarea biomedicală, la care se adaugă eşalonul din ce în ce mai bine reprezentat al cercetătorilor dedicaţi, avem prea puţini… mecena. Granturile bazate pe merit sau pe alte resurse orientate spre cercetare sunt şi vor fi întotdeauna binevenite.

– Se poate vorbi despre o generală estompare a autorităţii ştiinţifice, în favoarea autorităţii comerciale?

– În SUA, funcţionează o interacţiune foarte fertilă între descoperirile ştiinţifice făcute în universităţi sau în instituţiile de cercetare şi noi companii, care au drept scop să ducă mai departe invenţiile sau metodele descoperite în laborator, pentru folosinţa generală. Şi au fost iniţiate numeroase companii biomedicale, concentrate pe tehnologii noi.

– Sunteţi considerat unul dintre contribuitorii majori la fundamentarea conceptului de transcriptom. Explicaţi-mi, în câteva cuvinte, ce înţelegeţi prin acest concept şi deosebirea dintre el şi genom?

– Transcriptomul este o analiză în ansamblu a tuturor genelor exprimate într-o celulă şi a nivelului lor de exprimare. Această definiţie şi prima sa analiză au fost făcute de echipa noastră, în 1997, folosind metoda SAGE (serial analysis of gene expression), pe care am dezvoltat-o în 1995. Respectiva analiză a permis, pentru prima dată, o viziune de ansamblu a tuturor genelor exprimate, care sunt cuprinse – vă repet – în conceptul de transcriptom. Cu această ocazie, s-a realizat că se poate vizualiza activitatea completă a unei celule sau a unui ţesut în stări normale ori patologice. Metoda SAGE şi conceptul de transcriptom au dat o nouă dimensiune atât analizei cancerului, cât şi multor altor probleme biologice.

– O întrebare sugerată de dl prof. dr. Dragoş Ştefănescu: cum interpretaţi faptul că 22.000 de gene ale genomului uman produc un număr mult mai mare de proteine?

– Celulele umane – o minune a complexităţii – conţin peste 20.000 de gene şi mai multe proteine. În cancer, aceste gene pot fi mutate în combinaţii care aproape niciodată nu sunt identice. Această observaţie, pe care am putut să o facem prin secvenţierea tuturor genelor în mai multe feluri de cancer, ne-a permis să înţelegem că boala canceroasă este, de fapt, o combinaţie de diferite maladii, unde fiecare pacient trebuie analizat individual. Care este limita acestei realizări? Că, în general, vă repet, nicio medicaţie singură nu va fi suficientă pentru tratarea tuturor cazurilor de cancer; în schimb, avem acum posibilitatea de a înţelege modificările genelor, în cazul fiecărui pacient în parte, şi se deschide foarte mult orizontul dezvoltării de noi terapii specifice pentru respectivele modificări observate.

– Cariotiparea digitală este o altă metodă la elaborarea căreia aţi participat. Ce implicaţii are?

– În 2002, am dezvoltat această metodă, care foloseşte mici fragmente de ADN pentru a cuantifica nivelul cromozomilor dintr-un ţesut, cum ar fi cel afectat de cancer. Cu noi metode pentru secvenţiere, cariotiparea digitală a devenit acum una dintre cele mai precise posibilităţi pentru a depista deleţiile sau amplificările în codul genetic. Această metodă are aplicaţii în înţelegerea aberaţiilor genetice nu numai din cancer, dar şi din alte boli.

– Să insistaţi, vă rog, asupra acestei zone a aplicabilităţii practice, pentru analizarea genomului în neoplaziile maligne.

– Cu scopul de a translata cât mai repede descoperirile noastre la pacienţi, am înfiinţat un nou laborator clinic, adiacent Universităţii Johns Hopkins. Se numeşte Personal Genome Diagnostics. În acest laborator se efectuează analize ale întregului genom, pentru diverse feluri de cancer. Cercetătorii pot trimite ţesutul canceros, care este analizat din punct de vedere patologic, pentru a se obţine o concentrare a celulelor canceroase, apoi este transformat în material pentru secvenţiere; folosim instrumente noi, de ultimă generaţie, iar analiza se face apelând la mai multe metode pe care le-am dezvoltat pentru a depista mutaţiile din codul genetic al cancerului. Recent, respectivul laborator a primit şi licenţa efectuării acestor analize pentru diagnosticarea directă a pacienţilor cu cancer. Este unul dintre puţinele laboratoare din lume care pot face asemenea analize.

– Ce noi teritorii credeţi că vor cuceri, în curând, studiile genomice şi transcriptomice, domenii la a căror dezvoltare aţi contribuit atât de mult?

– Analiza genomului şi transcriptomului uman este esenţială pentru dezvoltarea unor noi metode diagnostice şi terapeutice în cancer. Şi rămân multe descoperiri de făcut. Noi terapii care „ţintesc“ mutaţiile genetice în cancer, noi metode de depistare a cancerului în stări incipiente, prin detectarea alteraţiilor genetice în sânge şi noi analize pentru a determina combinaţiile de alteraţii la nivel genetic, care au importanţă prognostică, diagnostică şi, totodată, pentru stabilirea sensibilităţii sau rezistenţei la noi terapii. Cancerul rămâne o boală deosebit de complicată şi se caută soluţii pentru înţelegerea problemei la nivel molecular. Şi ele vor veni. Sunt un optimist care speră în imaginarea de noi modele de cercetare şi colaborare, nu numai în folosul societăţii, dar şi al nostru, al oamenilor de ştiinţă. La ora actuală, este imperativ să ne folosim cunoştinţele cât mai creativ cu putinţă. Consideraţi-o marea provocare.

Prof. dr. Victor E. Velculescu este codirector al programului de biologie a cancerului la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center şi director de oncogenetică la Ludwig Center at Johns Hopkins. Cercetările sale se centrează pe analiza genomică a cancerului uman şi pe folosirea informaţiilor rezultate la înţelegerea în profunzime a biologiei cancerului şi la identificarea unor abordări diagnostice şi terapeutice noi. În mod preponderent, este preocupat de translaţia studiilor general genomice la analizele personalizate ale pacienţilor cu cancer.

Nume cunoscut pe plan mondial pentru descoperirile în genomica cancerului uman, a dezvoltat serial analysis of gene expression (SAGE), o tehnologie care permite măsurarea globală şi cantitativă a activităţii genelor. Prin această abordare, s-au obţinut primele imagini ale modelelor de expresie genică ale celulelor eucariote şi s-au identificat modele de expresie genică alterată în cancerul uman. Respectivele studii i-au permis să stabilească noţiunea de transcriptom, pentru a descrie cu acurateţe modelele expresiei genice, care acum pot fi analizate în celulele canceroase umane şi nu numai. Această abordare oferă baza pentru cele mai noi metode de transcriere secvenţială, folosite în analiza expresiei întregului genom.

În ultimele decenii, prof. dr. Victor Velculescu a realizat tehnologiile pentru caracterizarea genomului cancerului. Acestea includ dezvoltarea cariotipării digitale, ce permite caracterizarea cantitativă corectă a amplificărilor şi a deleţiilor la nivelul ADN. A folosit această abordare ca să identifice numărul variabil de copii care apar în cancerul colorectal metastatic rezistent la chimioterapie. În paralel, a dezvoltat metode pentru secvenţierea pe scară largă a genoamelor de cancer.

Grupul său de cercetare a identificat gena PIK3CA, una dintre cele mai înalt mutante oncogene. Alături de colaboratori, a extins aceste studii, ceea ce i-a permis realizarea primei analize secvenţiale a genomului în cancerele umane – mamar, colorectal, cerebral, pancreatic şi ovarian. Studiile au identificat alterări într-o multitudine de gene necunoscute anterior ca fiind implicate în cancer, precum genele IDH (în glioame) şi genele modificatoare de cromatină – MLL2/3 şi ARID1A – în cancerele ovariene şi meduloblastoame.

Mai recent, a imaginat analiza personalizată a terminaţiilor ADN rearanjate (PARE) pentru dezvoltarea personalizată a biomarkerilor genomici în detecţia şi monitorizarea tumorii. Prin aceste descoperiri, s-a ajuns la o „radiografie“ a caracteristicilor şi a mecanismelor aflate la originea cancerului, oferind noi oportunităţi pentru abordări diagnostice şi terapeutice individualizate.

Născut în 1970, în România, Victor Velculescu a emigrat cu familia, la vârsta de 7 ani, şi a urmat pregătirea şcolară în SUA. A absolvit, în 1992, cursurile de ştiinţe biologice ale Universităţii Stanford, cu onoruri şi distincţii. A obţinut, apoi, diploma de medic şi, în 1999, titlul de doctor în genetică umană şi biologie moleculară la Universitatea Johns Hopkins, unde a urmat şi studii postdoctorale în oncologie. În 2002, a devenit profesor asistent în oncologie, în 2006 – profesor asociat, iar în 2011 – profesor titular.

Personalitate ştiinţifică de anvergură mondială, profesorul Velculescu a primit numeroase onoruri şi distincţii pentru activitatea sa, incluzând Premiul „Paul Marks“ pentru cercetare în cancer (2011), Premiul American Association for Cancer Research pentru rezultate excepţionale în cercetarea cancerului (2009), Premiul „Judson Daland“ al American Philosophical Society (2007), Premiul „Sir William Osler“ pentru tineri cercetători (2006).

Cum era depistat diabetul în urmă cu un secol [foto din colecția privată a prof. dr. Dan L. Dumitrașcu]

Anxioșii – o privire din trecut asupra unei suferințe actuale

Surprizele elene din dicţionarul medicinei

Pfizer aniversează anul acesta 175 de ani

Insulina – o istorie a medicamentelor românești

130 de ani de la nașterea profesorului Dumitru Bagdasar

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

Tipărit + digital – 200 de lei
Digital – 120 lei

Abonare (digital) Abonare (print+digital)

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Creativitatea, marea provocare

Din aceeași categorie