Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Eficiența metadonei în durerea neuropatică

Viața Medicală
Dr. Flavius Călin MONȚA marţi, 10 ianuarie 2017

    Durerea este cel mai frecvent motiv pentru care pacienții solicită consult medical. Ea are componente senzoriale și emoționale și se clasifică adesea în acută (apărută în ultima lună) și cronică. Durerea acută este frecvent asociată cu anxietatea și cu hiperactivitatea sistemului nervos simpatic (de exemplu: tahicardie, creșterea frecvenței respiratorii și a tensiunii arteriale, diaforeză, dilatarea pupilelor). Durerea cronică nu implică hiperactivitatea simpatică, dar poate fi asociată cu semne vegetative (de exemplu oboseală, pierderea libidoului, a apetitului și cu dispoziție depresivă). Persoanele diferă foarte mult în ceea ce privește toleranța față de durere.

 

Etiologia și fiziopatologia durerii

 

    Durerea acută, care apare ca răspuns la injurii tisulare, rezultă din activarea receptorilor periferici pentru durere (nociceptori) și a fibrelor senzoriale specifice. Durerea cronică legată de o leziune tisulară prealabilă este posibil cauzată de stimularea persistentă a acestor fibre. Durerea cronică poate fi și rezultatul unei dureri neuropatice. Aceasta din urmă este cauzată mai degrabă de deteriorarea sau disfuncția de la nivelul sistemului nervos central sau periferic decât de stimularea receptorilor de durere.
    Durerea nociceptivă apare după traumatisme sau afecțiuni obișnuite și poate fi somatică sau viscerală. Receptorii durerii somatice sunt localizați la nivelul pielii, țesutului subcutanat, fasciilor sau altor țesuturi conjunctive. Stimularea acestor receptori produce o durere localizată, ascuțită sau surdă. Durerea de origine pur psihologică, o formă de idee delirantă somatică, este rară, factorii psihologici contribuie de obicei la durerea cronică și pot predomina la anumiți pacienți. Durerea cauzată predominant de factori psihologici poartă uneori numele de durere psihogenă.
    Multe tulburări algice sunt multifactoriale. De exemplu, durerea lombară cronică și cele mai multe sindroame dureroase din cancere au o componentă nociceptivă proeminentă, dar pot să implice și durere neuropatică consecutivă distrugerii nervoase.

 

Durerea de tip neuropatic

 

    Durerea neuropatică apare mai degrabă în urma deteriorării sau a disfuncției SNC sau SNP decât prin stimularea receptorilor dureroși. Diagnosticul este sugerat de prezența unei dureri disproporționat de mari comparativ cu leziunea tisulară, dizestezie (de exemplu, de tip arsură, furnicătură) și semne de leziune nervoasă detectate la examenul neurologic. Deși durerea neuropatică răspunde la administrarea de opioide, tratamentul indicat este adesea cel cu medicamente adjuvante (antidepresive, anticonvulsivante, miorelaxante, medicamente topice cu capsaicină, lidocaină).
    Durerea se poate dezvolta după leziuni la orice nivel al sistemului nervos periferic sau central și poate implica sistemul vegetativ simpatic (durere menținută prin implicarea simpaticului). Sindroamele specifice sunt nevralgia postherpetică, avulsii radiculare, neuropatie traumatică dureroasă, polineuropatie dureroasă (frecvent din cauza diabetului), sindroame dureroase centrale, postoperatorii și în cele din urmă durerea din neoplasme.

 

Etiologia și fiziologia durerii neuropatice

 

    Leziunile și disfuncțiile nervoase periferice pot determina apariția durerii neuropatice. Cauzele cele mai frecvente sunt reprezentate de compresia nervoasă și de numeroase afecțiuni metabolice. Mecanismul fiziopatologic variază și poate implica un număr crescut de canale de sodiu la nivelul nervilor regenerați.
   Sindromul durerii neuropatice de tip central se pare că implică reorganizarea procesării centrale somatosenzoriale, principalele categorii fiind durerea prin întreruperea aferențelor și durerea menținută prin mecanism simpatic. Amândouă sunt complexe și, deși se presupune că sunt înrudite, ele diferă substanțial.
   Durerea produsă de întreruperea aferențelor este urmarea întreruperii parțiale sau totale a aferențelor centrale sau periferice. Exemple în acest sens sunt reprezentate de nevralgia postherpetică, durerea de tip central sau durerea membrului fantomă (durere resimțită în partea de corp amputată).
    Durerea menținută prin mecanism simpatic depinde de activitatea simpatică eferentă. Sindromul dureros regional complex poate include durere menținută prin mecanism simpatic.

 

Tratamentul în durerea neuropatică

 

    Tratamentul durerii neuropatice este complex, medicamentos și nemedicamentos. În funcție de etiologia durerii neuropatice, se pot utiliza mai multe clase de medicamente, descrise de protocolul de tratament publicat pe site-ul Ministerului Sănătății.
    Pentru polineuropatia dureroasă (cea mai frecventă cauză fiind polineuroatia diabetică), medicamentele cu dovezi de eficacitate sunt reprezentate de antidepresivele triciclice, duloxetina, venlafaxina, gabapentina, pregabalina, derivații opioizi puternici și tramadolul; medicația trebuie inițiată cu doze mici crescătoare și ajustată în funcție de toleranța/comorbiditățile pacientului și de eficacitatea clinică a tratamentului. De primă intenție se recomandă antidepresive triciclice sau anticonvulsivante de tipul gabapentină/pregabalină (nivel A de evidențe); duloxetina și venlafaxina sunt recomandate ca linia a doua de tratament, dar sunt preferate în cazul pacienților cu afecțiuni cardiace; derivații opioizi puternici și lamotrigina sunt indicați ca medicație de linia a doua sau a treia (nivel B). În cazul polineuropatiei din infecția HIV, nu există dovezi cu privire la eficacitatea vreunui tratament.
    În nevralgia postherpetică, medicația de linia întâi include antidepresivele triciclice, pregabalina, gabapentina și lidocaina topic. Opioizii puternici constituie medicație de linia a doua.
    Pentru nevralgia idiopatică de trigemen, medicația de linia întâi include carbamazepina, cu doze între 200 și 1.200 mg/zi (nivel A), și oxcarbazepina, cu doze între 600 și 1.800 mg/zi (nivel B). Medicația de linia a doua cuprinde baclofenul și lamotrigina. Având în vedere caracterul cronic recurent al atacurilor dureroase, trebuie ca pacientul să-și adapteze doza de medicamente la frecvența crizelor. La pacienții la care tratamentul medicamentos nu dă rezultate, trebuie avut în vedere și tratamentul chirurgical.
    Durerea de cauză centrală reprezintă durerea cauzată de o leziune la nivelul SNC și poate să apară după un AVC, traumatism spinal, scleroză multiplă sau alte etiologii. Tratamentul trebuie bazat pe principiile generale ale tratamentului din durerea neuropatică periferică și pe profilul de siguranță al medicamentului. Medicația de linia întâi: în durerea după AVC sau traumatism spinal și în scleroza multiplă se recomandă pregabalina, gabapentina sau antidepresive triciclice (nivel B). Medicația de linia a doua: lamotrigina.
    În alte afecțiuni dureroase neuropatice (infiltrarea neoplazică, durerea posttraumatică sau postchirurgicală, sindromul membrului fantomă, sindromul Guillain-Barré) și în durerea neuropatică de cauze multiple se recomandă utilizarea de antidepresive triciclice sau pregabalină sau gabapentină sau carabamazepină, în concordanță cu toleranța și cu eficacitatea clinică.
    Dacă nu se ține cont de necesitatea punerii diagnosticului, a reabilitării și a scopurilor psihosociale, tratamentul are puține șanse de reușită. În leziunile de nervi periferici, este necesară mobilizarea, pentru prevenirea modificărilor de troficitate, a atrofiei secundare lipsei de mobilizare și a anchilozei articulare. Pentru a rezolva compresia poate fi necesară intervenția chirurgicală.
    De la începutul tratamentului, trebuie luați în permanență în considerație factorii psihologici. Este necesară tratarea corespunzătoare a anxietății și a depresiei. Când disfuncția este accentuată, pacienții pot beneficia de îngrijiri paliative.
    Există câteva medicamente cu o oarecare eficacitate, însă ameliorarea completă sau aproape completă a durerii este îndoielnică. Antidepresivele și anticonvulsivantele sunt folosite cel mai frecvent. Este atestată eficacitatea antidrepesivelor triciclice și a anticonvulsivantului gabapentină și mai puțin pentru noile antidepresive și pentru multe alte anticonvulsivante.
    Analgezicele opiode pot determina unele ameliorări, dar sunt mai puțin eficiente ca în cazul durerii nociceptive, iar reacțiile adverse pot împiedica o bună analgezie.
    Medicamentele cu acțiune topică și plasturii cu lidocaină pot fi eficiente în cazul sindroamelor periferice. Blocada simpatică este în general ineficientă, cu excepția unor pacienți cu sindromul durerii regionale complexe (2).

 

Analgezicele opioide

 

    Opioide este termenul generic pentru substanțele naturale sau sintetice care se leagă de receptorii opiozi specifici la nivelul SNC, producând un efect agonist. Opioidele se mai numesc și narcotice. Unele opioide sunt folosite ca analgezice, au atât efect agonist, cât și antagonist, astfel că potențialul de abuz este ușor mai mic decât în cazul altor agoniști puri, dar efectul antagonist poate determina un sindrom de sevraj la pacienții care erau deja dependenți fizic de opioide.
    În general, durerea acută este tratată cel mai bine cu medicamente cu timp scurt de acțiune, iar durerea cronică cu medicamente cu durată lungă.
   Analgezicele opioide sunt eficiente în tratamentul durerii severe, cronice sau acute. Ele sunt adesea subutilizate, deoarece clinicienii subestimează frecvent doza necesară, supraestimează durata și efectul reacțiilor adverse și își fac griji nefondate legate de eventuala dependență. Dependența fizică se presupune că există la toți pacienții tratați cu opioide mai mult de câteva zile. Cu toate acestea, dependența este foarte rară la pacienții fără istoric de abuz de substanțe.
   Evaluarea atentă înainte de inițierea tratamentului cu opioide poate ajuta clinicianul să aprecieze dacă există un risc relativ mare de abuz. În această situație, tratamentul poate fi prescris, însă controlul pacientului este mai accentuat (2).

 

Metadona

 

   Metadona a fost sintetizată în Germania, în timpul celui de-al Doilea Război Mondial, iar interesul terapeutic pentru această substanță rezidă în posibilitatea de a o administra pe cale orală și în timpul lung de înjumătățire. Aceste proprietăți o fac în special interesantă în tratamentul dependenței de opioide.
    Metadona este un analgezic opioid de sinteză cu proprietăți similare morfinei. Se utilizează oral în doză de 5–15 mg sau la nevoie, i.m. sau i.v., pentru tratamentul durerii severe cronice; injecția s.c. nu este recomandată deoarece produce iritație.
    Efectul deprimant asupra centrului tusei este util pentru cazurile refractare la tratament de regulă în cancer pulmonar faza terminală, pentru aceste situații administrându-se doze de 1–2 mg la patru-șase ore în preparate sublinguale. În administrare orală este indicată ca medicație de substituție pentru tratamentul dependenței de morfină și heroină, în doze suficiente pentru a diminua simptomele sindromului de abstinență, doza inițială este de 10–20 mg și poate fi crescută cu 10–20 mg zilnic, iar după stabilizare, care se observă la o doză zilnică de 40 mg, se procedează la reducerea treptată a dozelor până la atingerea sindromului de abstinență. În general, este necesară o ajustare individuală.
    Se absoarbe rapid și complet din intestin; după 30 de minute de la administrare, se decelează substanța medicamentoasă în sânge, dar vârful concentrației plasmatice se atinge între 2,5 și 3 ore. Momentul administrării dozei față de alimentație nu influențează în niciun fel biodisponibilitatea acestuia. Totuși, un mediu alcalin duce la o creștere a absorbției, lucru dovedit de utilizarea omeprazolului în combinație cu metadona. Dacă administrăm metadona pe cale rectală (microclisme sau supozitoare), absorbția și biodisponibilitatea este asemănătoare cu a morfinei. Inactivarea la primul pasaj hepatic este puțin importantă.
    Concentrația plasmatică terapeutică a metadonei este de 100–400 μg/l, iar concentrația plasmatică toxică este de 1.000–2.000 μg/l. Timpul de înjumătățire plasmatic este lung, cu variații individuale (8–59 de ore). Acumularea în țesuturi și epurarea lentă fac ca durata efectului analgezic să fie crescută chiar la concentrație plasmatică scăzută, dar explică și apariția efectelor adverse într-o proporție semnificativă. Excreția metadonei se face în principal prin fecale și o cantitate nesemnificativă pe cale renală, ceea ce o face utilă la pacienții cu durere cronică, dar cu funcția renală afectată (4–6).

 

Doze echianalgetice ale opioidelor

Medicament

Parenteral

Oral

Morfină

10 mg

30 mg

Codeină

120 mg

240 mg

Buprenorfină

0,3 mg

0,4 mg

Diamorfină

4–5 mg

20 mg

Hidromorfonă

1,5 mg

7,5 mg

Metadona

10 mg

20 mg

Nalbufina

10 mg

Oxicodona

30 mg

Pentazocina

60 mg

180 mg

Petidina

75 mg

300 mg

Tramadol

80 mg

120 mg

 

(după Cristea AN, 2009)

 

 

Acțiune și toxicitate

 

    Metadona are efect analgezic intens, potența în cazul administrării i.m. fiind egală cu cea a morfinei. Durata efectului analgezic după o doză unică este de patru-șase ore, dar crește în condițiile administrării repetate. La fel ca morfina, metadona are efect sedativ, euforizant, deprimant respirator și miotic. Poate provoca hipotensiune posturală. Efectul sedativ este mai slab comparativ cu morfina, dar la administrare repetată este considerat crescut. Deprimă centrul tusei mai puternic decât codeina, dar utilizarea în acest scop este limitată de potențialul de a produce dependență. Se acumulează în organism având acțiune de durată mai lungă comparativ cu morfina. La doze echianalgezice, profilul și incidența reacțiilor adverse cauzate de metadonă sunt similare celor produse de morfină.
    Doza letală este de 60–120 mg. În supradozări se produce edem pulmonar, acesta fiind cauza principală a letalității la persoanele dependente. Toleranța se dezvoltă pentru efectele sedativ, deprimant respirator și miotic mai lent însă decât în cazul morfinei, ceea ce constituie un avantaj.
    Sindromul de abstinență are manifestări mai puțin grave decât la morfină, dar este de durată mai lungă, ceea ce constituie un dezavantaj.
    În cazul intoxicației acute cu metadonă se practică spălătura stomacală și se administrează naloxonă ca antidot (6).

 

Inițierea tratamentului

 

    În faza de inițiere a tratamentului se administrează pe cale orală o doză de 2,5 mg din șase în șase ore; deoarece nivelul plasmatic constant se atinge într-o săptămână, se menține doza de întreținere și, dacă apar puseuri dureroase, ele sunt controlate prin administrarea unei doze de 1 g de paracetamol p.o. După o săptămână, dacă durerea este considerată controlată, se menține doza zilnică administrată, dar spațiată la 12 ore. Tot în acest moment, se stabilește și doza de metadonă necesară pentru un eventual puseu dureros (o optime din doza zilnică).
Dacă, după trei zile de la inițierea tratamentului cu metadonă, durerea nu este controlată, se crește doza, dar cu mărirea intervalului între administrări. Creșterea dozei se face la 5 mg metadonă administrată la opt ore de trei ori pe zi, iar pentru puseul dureros se administrează paracetamol în doze de 1 g. La sfârșitul primei săptămâni, dacă rezultatul obținut este satisfăcător și durerea este controlată, se continuă schema terapeutică cu această doză zilnică și se fixează doza pentru puseul dureros ca fiind o optime din doza zilnică utilă.
  În situația în care, la evaluarea efectuată în ziua a șaptea, durerea nu este controlată, se crește doza zilnică cu 25–30% și se administrează la 12 ore, iar doza necesară pentru puseul dureros se fixează la o optime din doza zilnică. Această doză de puseu dureros poate fi administrată de maximum trei-patru ori în 24 de ore. În general, dacă pacientul necesită mai mult de două doze suplimentare în decurs de 24 de ore, înseamnă că se impune o creștere a dozei zilnice.

 

Conversia de la morfină la metadonă

 

    Atunci când se decide conversia de la morfină la metadonă, doza de metadonă se stabilește pe baza echivalenței dintre cele două substanțe în preparatele orale, în funcție de doza de morfină. Raportul morfină orală/metadonă orală este de 4:1 când doza zilnică de morfină nu depășește 90 mg, 8:1 când doza este de 90–300 mg, 12:1 pentru 300–1.000 mg morfină zilnic și 20:1 dacă doza depășește 1.000 mg. Doza astfel obținută se împarte la trei, rezultând cantitatea de metadonă care trebuie administrată la fiecare opt ore. Se calculează doza pentru puseul dureros ca fiind o optime din doza zilnică și se recomandă ca aceasta să fie administrată la cel puțin trei ore de la administrarea dozei obișnuite.
    În cazul în care un pacient este în tratament cu metadonă și nu se poate folosi calea orală, este necesară conversia la morfină injectabilă. Doza de metadonă folosită se înmulțește cu 1,5 pentru a afla doza de morfină orală necesară. Pentru calea parenterală trebuie să împărțim doza de morfină la jumătate, iar cantitatea rezultată se distribuie în șase doze, administrates.c. intermitent prin fluturaș (7).

 

Reacții adverse

 

    Reacțiile adverse ale tratamentului cu metadonă includ: deprimarea respirației, grețuri, vărsături, halucinații, constipație, retenție urinară, oligurie, hipotensiune și bradicardie, convulsii, imunodepresie, prurit, cardiotoxicitate (prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor), toleranță și dependență (5).
   Metadona se găsește în România sub formă de tablete de 2,5 și 5 mg și tratamentul se inițiază de medicul psihiatru pentru a vindeca adicția de opioide și de medicul oncolog pentru tratamentul durerii cronice în afecțiuni oncologice. O mare parte din pacienții cu afecțiuni oncologice aflați în îngrijire paliativă rămân în grija medicului de familie, care se va confrunta cu tratamentul durerii cronice; acesta are dreptul și obligația de a aduce alinare pacienților, iar varianta ieftină și eficientă în unele cazuri ar putea fi metadona (5).

 

Concluzii

 

    Durerea neuropatică este o durere cronică apărută în lipsa unui stimul actual. Survine de multe ori brusc, este lancinantă, paroxistică, însoțită de modificări la nivelul sistemului nervos periferic și/sau central. Mecanismele cunoscute ca intervenind în producerea acestui tip de durere sunt diferite de cele implicate în nocicepție, motiv pentru care această durere trebuie tratată individual.
   Cercetările recente au arătat că, pe lângă mecanismele fiziopatologice cunoscute – sensibilizare centrală/periferică, atrofie transganglionară, reorganizare centrală – un rol important în producerea durerii neuropatice îl joacă generarea ectopică de impulsuri, pierderea controlului inhibitor și plasticitatea de la nivelul măduvei spinării.
    Atenția se îndreaptă nu doar spre nervul periferic, ci și spre nevroglii, citokine, canale ionice, anticorpi și autoanticorpi ca factori ce intervin în generarea și perpetuarea durerii neuropatice. Sunt deslușite tot mai mult particularitățile fiziopatologice incriminate în durerea neuropatică de diverse etiologii, la nivel molecular. Cunoașterea aprofundată a acestor mecanisme aduce cu sine speranța unui management superior al durerii neuropatice, a cărei analgezie este, de cele mai multe ori, doar un deziderat.
    Eficiența metadonei în durerea neuropatică a fost dovedită clinic încă din perioada celui de al Doilea Război Mondial, când a și fost descoperită, însă nu a fost utilizată larg pentru această indicație, ceea ce ne face să asistăm la o „redescoperire” a metadonei.
 

Rubrică realizată de Hospice „Casa Speranței”(www.hospice.ro), promotor al îngrijirii paliative în România din 1992, centru de excelență în Europa de Est și unul dintre modelele recunoscute la nivel global de servicii și educație în paliație. Coordonator:conf. dr. Daniela Moșoiu (Universitatea „Transilvania” din Brașov, director de educație și dezvoltare la Hospice „Casa Speranței”).

 
 
 
Bibliografie

1. Ministerul Sănătății. Protocol de tratament în durerea neuropată. http://old.ms.ro/documente/N025G.pdf

2. Jefferies K. Treatment of neuropathic pain. Semin Neurol. 2010 Sep;30(4):425-32

3. Manualul Merck. Ediția a XVIII-a. Editura All, București, 2010

4. Dehelean CA et al. Noțiuni de toxicologie generală. Ed. Victor Babeș, Timișoara, 2013

5. Farmacopeea Română. Ediția a X-a, Editura Medicală, București, 2008

6. Cristea AN. Tratat de Farmacologie. Editura Medicală, București, 2009

7. Pop RS. Utilitatea metadonei în tratarea durerii cronice. Paliația. 2014;7(2):5-12

8. Memomed 2014. Ediția 20. Editura Universitară, București, 2014

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC