A
nouăsprezecea ediție a Congresului european de endocrinologie s-a defășurat
anul acesta la Lisabona, Portugalia, în perioada 20–23 mai. Specialiști din
toată lumea s-au întâlnit în cadrul acestei manifestări științifice pentru a
discuta și a clarifica probleme întâlnite în practica medicală curentă.
Hipotiroidismul congenital, hipoparatiroidismul, tumorile neuroendocrine,
sindromul Turner, hipotiroidismul în sarcină au fost doar câteva din subiectele
abordate. Au fost prezentate cele mai noi modificări ale ghidurilor ce au ca scop
optimizarea și îmbunătățirea îngrijirilor pacienților cu boli metabolice și
endocrinologice. Nu au lipsit nici lucrările despre diabet zaharat, obezitate,
nutriție.
Prima
„lecție” la care am asistat a fost cea legată de un hormon aparent important nu
numai pentru primii zece ani de viață, dar care ne susține din punct de vedere
somatic 70, 80 sau chiar 90 de ani (1). Este vorba despre „hormonul de
creștere” (GH-growth hormone), care este de fapt hormonul somatotrop (STH).
Recomandăm nomenclatura de „hormon somatotrop” (STH), căci acțiunea sa este
valabilă de la zece ani la 80–90–100 de ani, nu doar în intervalul cuprins
între 10 și 20 de ani, când are loc creșterea în înălțime. Prezentarea dr. Jens
Jorgensen (Danemarca) a adus în prim-plan probleme de diagnostic și tratament
în cadrul deficitului de STH. Remarcăm și faptul că nu este vorba de HGH, ci,
în cel mai bun caz, de hGH (human GH). Prin metoda de realizare
recombinantă (r) din culturi de Escherichia coli, STH-ul poate fi
folosit pentru om.
Dificultățile
diagnosticului pozitiv
La
copil, diagnosticul deficitului de STH (nanism) este relativ simplu de
stabilit, la fel și la pacienții supuși unor intervenții chirurgicale (rezecție
hipofizară) pentru diferite tumori, fiind vorba în acest caz de panhipopituitarism.
Dificultățile diagnosticului apar la adulții cu deficit izolat de STH, de multe
ori acesta fiind stabilit tardiv sau incorect. Simptomatologia pacientului
(scăderea masei musculare, obezitate viscerală, astenie, hipotrofie musculară,
creșterea LDL-colesterolului și VLDL-ului, modificările cardiovasculare,
scăderea masei osoase, scăderea calității vieții) alături de modificările
paraclinice (nivel seric scăzut de STH) confirmă diagnosticul. Un nivel seric
al STH sub 1 µg/l și un nivel sub limita inferioară a normalului a IGF-1 – sub
două deviații standard (DS) față de medie confirmă diagnosticul de deficit al
STH. În România, intervalul de normalitate a fost stabilit de laboratoarele de
referință între 94 și 101 ng/ml, deși lipsesc dovezile epidemiologice clare.
Secreția
de STH este pulsatilă, astfel, concentrația plasmatică la un moment dat poate
fi normală și o treime din cazuri rămânând nediagnosticate. De asemenea,
nivelul de IGF-1 poate fi normal la o treime din pacienții cu deficit de STH.
În astfel de cazuri (suspiciune clinică, dar cu valori normale ale GH și/sau
IGF-1) se utilizează mijloace mai sofisticate de diagnostic: testul de
stimulare STH postadministrare de insulină intravenos, se consideră a fi
pozitiv dacă STH < 2 µg/l la două ore după injecție, se investighează și
posibilitatea existenței altor deficite hormonale hipofizare
(plurihipopituitarism). Pacienții cu suspiciune de deficit de STH cu STH seric
<1 µg/l (bazal) și IGF-1 scăzut < 84 ng/ml pot primi diagnosticul de
„deficit de STH izolat la adult” sau în cadrul unui sindrom
„plurihipopituitar”.
În
cadrul diagnosticului diferențial trebuie avute în vedere patru situații
clinice asociate cu un nivel scăzul de IGF-1: ciroza hepatică (2), malnutriția,
hipotiroidismul și hipoestrogenismul indus medicamentos (de exemplu, în cadrul
tratamentului cancerului de sân cu tamoxifen, exemestan-aromasin).
Din
punct de vedere etiologic, există mai multe situații: deficit provenit din
copilărie – pacienții sub tratament cu rhSTH (recombinant human STH)/GH,
traumatisme cranio-cerebrale, hipofizită autoimună sau infecțioasă, forma
idiopatică.
Succesul
terapiei de substituție hormonală
Au
fost stabilite mai multe criterii de includere a bolnavilor pentru tratamentul
de substituție hormonală: bolnavi cu STH (GH) <1 µg/l și IGF-1 < 84
ng/ml, absența semnelor de ciroză (citoliză hepatică), malnutriție (BMI >
18,5 kg|m2), hipotiroidism, pacienți care nu urmează un tratament cu
antiestrogenice pentru cancerul de sân. În hipotiroidism, dacă bolnavul este
plurihipopituitar (deficit de STH și TSH), evaluarea STH (GH) și IGF-1 se face
după instituirea substituției tiroidiene.
Un
argument indirect pentru introducerea terapiei cu STH la pacienții cu deficit
de STH este și observația cercetătorilor români de acum 60 de ani (dr.
Ștefan-Marius Milcu, dr. Radu Belloiu) cum că pacienți în vârstă (peste 60 ani)
prezintă fenomene clinice minore de acromegalie: creșterea urechilor, nasului,
îngroșarea degetelor, în urmă cu mai mulți ani cunoscându-se faptul că, la
vârstnici, secreția de STH este deficiară – nivel plasmatic și/sau lipsă de
pulsatilitate (3). Astfel a apărut paradoxul observației celor două grupuri de
cercetători români. Explicația poate fi asemănătoare cu apariția cancerului de
sân la femeile aflate la menopauză, hipoestrogenice, și a hipertrofiei de
prostată, la bărbații cu testosteron scăzut: nivelul scăzut de hormon generează
fenomenul de upregulation al receptorilor hormonali și o reactivitate
crescută a țesuturilor țintă. Corolarul acestor observații este folosirea de rhSTH
la vârstnici și, evident la cei cu deficit de STH/GH. Doza recomandată este de
0,02–0,03 mg/kg/zi (injectabil). Pentru un pacient cu o greutate de 70 kg, se
administrează în medie 1,4–2,1 mg. Doze mai mici se administrează la vârstnici.
Se pare că la acest moment al vieții, necesarul de STH scade (4), de la 1,5
mg/zi la mai puțin de 0,5 mg/zi (=0,006 mg/kgcorp pe zi).
Criteriile
de evaluare a terapiei sunt, de principiu, normalizarea parametrilor
biochimici: IGF-1, cel mai bun marker în ghidarea terapiei, remiterea
simptomatologiei cardiovasculare și metabolice (au fost introduse noi tehnici
imagistice de tipul RMN care pot cuantifica grăsimea viscerală). Un element
important este creșterea masei osoase (1). Evaluarea calității vieții se poate
realiza prin intermediul mai multor teste recunoscute pe plan internațional.
Reacții
adverse
Principala
reacție secundară a administrării de STH/GH a fost potențialul risc neoplazic.
Date recente au arătat că acest risc este extrem de mic. Efectele secundare ale
administrării de IGF-1 sunt limitate dacă nivelul IGF-1 este păstrat sub limita
superioară. Câteodată se citează vagi artralgii, sindrom de tunel carpian <
2%, foarte rar diabet zaharat non-insulinodependent, și mai rar ginecomastie
(trebuie obligatoriu corelat cu nivelul seric al testosteronului). În cazul
apariției efectelor adverse se reduce doza de rhSTH/GH.
Aspecte
birocratice legate de aplicarea tratamentului cu hormon somatotrop în România
Preparatele comerciale de somatotrop sunt
extrem de scumpe. Valoarea tratamentului lunar este între 2.000 și 4.000 de
lei. Somatotropul se administrează gratuit la copii cu nanism până la 18 ani,
iar dacă aceștia sunt într-o formă de educație școlară (liceu, facultate,
școală profesională) tratamentul poate fi gratuit până la 26 de ani.
Gratuitatea se acordă prin „Lista C1” a SIUI (Sistemul Informatic Unic
Integrat). Gratuitatea este valabilă în SIUI și pentru sindromul Prader Willi
(PWS), pe „Lista de gratuități C3”, la grupa/programul P.6.7, valabil la orice
vârstă pentru pacientul cu Prader-Willi. De menționat este faptul că pacienții
cu PWS au speranță de viață redusă. S-au citat numai 12 pacienți care au trăit
peste 50 de ani (4).
Raport
cost-eficacitate
Costuri
directe ale tratamentului per pacient pot varia în funcție de dozele
administrate. Ele pot fi de la circa 2.000 de lei pe lună la 24.000 de lei pe
an. Costurile pot fi duble, la compensarea 100%. În cazul realizării
protocolului pentru lista B a SIUI de compensare pentru somatropină costurile
per pacient ar putea fi 1.000 de lei pe lună, 12.000 de lei pe an.
Costurile
indirecte reprezintă costurile afecțiunilor secundare deficitului de STH (GH)
și sunt egale de costurile medicamentelor care se administrează în cazurile în
care deficitul de STH nu este tratat: hipolipemiante (statine, fenofibrați),
coronarodilatatoare (betablocante de generația a treia), antihipertensive (de
tipul indapamidă, amlodipină) etc.
Prescrierea acestor medicamente determină
costuri de 1.000 de lei pe lună, din care 200 de lei costuri pentru medicamente
compensate 50%, 90% și 100% și 800 de lei costuri suplimentare (medicamente
necompensate, acoperite de pacient).
În programul Ministerului Sănătății pentru
copii cu deficit de STH/GH există 1.000 de pacienți. Din aceștia, ar necesita
continuarea tratamentului cu STH aproximativ 50%, pentru că s-a arătat că,
paradoxal, adulții (foști copii care au urmat un tratament de substituție cu
STH/GH) au o secreție normală de STH/GH (1).
Există aproximativ 300 de pacienți cu
rezecție hipofizară, inclusiv pentru acromegalie și probabil fiecare
endocrinolog mai poate diagnostica cinci-șase cazuri noi pe an; în total
500–600 de pacienți.
La
nivel național, tratamentul injectabil cu somatotrop ar cuprinde maximum 1.900
de pacienți. Tratamentul adițional (după copilărie) ar putea dura de la vârsta
de 18–26 de ani, pentru pacienții cu deficit din copilărie, sau de la vârsta de
50–60 ani, pentru cazurile idiopatice, până la atingerea speranței de viață la
această categorie de bolnavi (60–70 de ani). Astfel, tratamentul poate fi urmat
timp de 35–40 de ani, pentru pacienții cu deficit din copilărie, sau
zece-douăzeci de ani, pentru pacienții cu deficit diagnosticat la adult.
Mortalitatea cardiovasculară este dublă la
pacienții cu deficit de STH (1), iar calitatea vieții crește prin administrarea
STH/GH. Cercetări recente arată că efectul acesta este dependent de activarea
receptorilor IGF-1, care stimulează creierul vârstnicilor. Apare evident că
susținerea pacienților cu deficit de STH cu rhSTH/GH la vârste mai mici
(cei care sunt cu deficit din copilărie) conduce la creșterea speranței de
viață. Aceste date sugerează că statul poate suporta prin SIUI toți pacienții
cu deficit de STH fără ca aceștia să moară după circa zece ani.
