Dosar

Antiinflamatoarele nesteroidiene: evoluție și viitor

de Conf. farm. Veronica BILD - ian. 18 2018

Veronica Bild este conferențiar și conduce departamentul de farmacodinamică și farmacie clinică din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași. Este farmacist primar farmacie clinică și farmacie generală.

Posibilitatea de a trata febra și inflamația datează din vremea în care Hipocrate (400 î.C.) prescria un extract de scoarță și frunze de salcie. Scoarța de salcie este în farmacia europeană un component al unei multitudini de medicamente de origine vegetală, suplimente alimentare și remedii pentru pierderea în greutate (1). Abia în secolul XVII a fost identificat ingredientul activ din scoarța de salcie, care a fost numit salicină. Prima substanță de sinteză folosită în locul salicinei a fost acidul salicilic, produs inițial (1860) de compania Kolbe în Germania (2), iar apoi acesta a fost înlocuit de forma sa mai eficientă și mai puțin toxică, acidul acetilsalicilic, produs în 1899 de compania Bayer (3). Mecanismele de acțiune ale agenților analgezici și antiinflamatori precum aspirina și indometacinul au rămas însă neidentificate până la sfârșitul anilor ʼ70 ai secolului trecut, când John Vane le-a identificat și comunicat (4–6), astfel crescând capacitatea de a dezvolta noi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Succesul AINS în tratarea unei multitudini de afecțiuni inflamatorii a demonstrat că inhibiția enzimei numite inițial PGHS (prostaglandin-H-sintetaza) și mai târziu COX (ciclooxigenaza) reprezintă ținta optimă pentru terapia antiinflamatorie (7, 8). Toate AINS inhibă COX-1 și COX-2, iar mecanismele acestei inhibiții se regăsesc în trei categorii mari: cuplare rapidă competitivă reversibilă a COX-1 și COX-2 (ibuprofen, piroxicam, acid mefenamic); cuplare reversibilă rapidă, cu afinitate scăzută, urmată de cuplarea cu afinitate mare dependentă de timp, lent reversibilă a COX-1 și COX-2 (diclofenac, flurbiprofen, indometacin); cuplare rapidă urmată de modificarea covalentă ireversibilă prin acetilarea la serină a COX-1 și COX-2 (aspirină) (9).

În 1991, grupul lui Simmons a descoperit o izoenzimă inductibilă a PGHS, pe care a denumit-o COX-2 (10). Această descoperire a explicat paradoxul unei enzime de tip COX inductibilă, care fusese bănuită de multă vreme, dar niciodată dovedită. Un deceniu mai târziu, grupul lui Simmons a caracterizat în creierul de câine o nouă enzimă de tip COX, COX-3, sensibilă la inhibiția de către paracetamol (11).

Există două izoenzime ale COX codate de două gene distincte: enzima COX-1 constitutivă, care reglează angiogeneza celulelor endoteliale, implicată în semnalizarea celulară și homeostazie. De asemenea, convertește acidul arahidonic liber eliberat din membranele fosfolipidice de către PLA-2, la prostaglandina H2, stimulează producerea de mucus care protejează mucoasa gastrică și reduce secreția clorhidropeptică. Izoforma COX-1 este prezentă la niveluri înalte în endoteliul vascular, monocite, plachete, tubii colectori renali și veziculele seminale (12). Enzima COX-2 este indusă de mediatori inflamatori precum lipopolizaharidul bacterian (LPS), interleukina 1, TNFα într-o mulțime de celule precum endoteliul vascular, osteoclaste, celulele sinoviale, monocite și macrofage.

AINS și eficacitatea lor terapeutică

Grupa	Reprezentanți	Acțiune analgezică	Acțiune antipiretică	Acțiune antiinflamatoare
Salicilați	Aspirină	+++	+++	+++
Indoli	Indometacin	+++	++++	++++
Acizi pirolacetici	Tolmetin, acid mefenamic	+++	+++	+++
Acizi propionici	Ibuprofen, naproxen	++++	+++	++++
Acizi enolici	Fenilbutazonă, Piroxicam	+++	+++	++++
Alcanone	Nabumeton	++	++	+++
Sulfonamide	Celecoxib	++++	+++	++++

La om și alte specii, s-a demonstrat că enzima COX-1 (dar nu și COX-2) este exprimată constitutiv la nivelul tractului gastrointestinal, iar prostaglandine precum PGE2 și PGI2 au efecte citoprotectoare pe mucoasa gastrică. De asemenea, prostaglandinele reglează tonusul vascular și fluxul sanguin renal (13), iar retenția hidrosalină asociată cu unele AINS este mediată de inhibiția COX-2, în vreme ce scăderea filtrării glomerulare este asociată cu inhibiția COX-1 (14). La nivel cardiovascular, izoforma COX-1 este exprimată constitutiv în plachete și este responsabilă pentru sinteza de TxA2, proagregant, în vreme ce izoforma COX-2 este implicată în sinteza de PGI2 antiagregantă. Astfel, este nevoie de un echilibru foarte sensibil între izoformele COX pentru a se asigura integritatea funcțională plachetară și endotelială (15).

O serie de dovezi implică ciclooxigenazele în cancer și faptul că utilizarea de AINS pe termen lung poate avea efecte potențial anticanceroase. De exemplu, sulindacul și indometacinul protejează împotriva cancerului (16). Inhibitorul specific celecoxib induce apoptoză în celulele de cancer prostatic și se folosește curent ca adjuvant în managementul polipozei colice familiale (17). În sfârșit, s-a constatat că AINS au efecte protectoare asupra demențelor și inflamației cronice cerebrale (18), inhibă sinteza de beta-amiloid (19), iar rofecoxibul a demonstrat efecte neuroprotectoare împotriva degenerescenței dopaminergice implicate în boala Parkinson (20).

Substanțe medicamentoase utilizate ca AINS

Salicilații și alți agenți similari utilizați în tratamentul bolii reumatice au capacitatea de a suprima semnele și simptomele inflamației. Aceste medicamente au, de asemenea, efecte antipiretice și analgezice, dar proprietățile antiinflamatoare sunt cele care le fac foarte utile în tratarea bolilor în care durerea este corelată cu intensitatea procesului inflamator. Deoarece aspirina, primul AINS, are efecte adverse multiple, dependente de doză, multe alte AINS au fost sintetizate în încercarea de a crește eficacitatea aspirinei și de a-i scădea toxicitatea.

Din punct de vedere chimic, există mai multe familii, ai căror membri reprezentativi sunt prezentați în tabelul alăturat (modificat după 21).

Gradul de selectivitate al AINS se bazează pe CI50 (concentrația la care un AINS produce 50% din inhibiția COX-1 și/sau COX-2). Apoi se calculează o proporție de selectivitate, de tip COX-2 IC50/COX-1 IC50 sau viceversa (22). Diverse limitări ale tehnicilor de laborator au dus la recomandarea în 1999 a consensului internațional ca determinarea selectivității COX să se facă folosind metoda lui Patrignani pe sânge uman integral (23).

În grade diferite, toate AINS noi sunt analgezice și antipiretice și toate (cu excepția celor COX-2 specifice și a salicilaților neacetilați) inhibă agregarea plachetară. Nefrotoxicitatea și hepatotoxicitatea au fost, de asemenea, observate pentru toate medicamentele (24).

În funcție de acțiunea acestor agenți asupra izoformelor COX, au fost grupați în:

– AINS neselective (cu acțiune similară atât asupra COX-1 și COX-2). În testele făcute, flurbiprofenul și ketoprofenul s-au dovedit puternic selective pentru COX-1 (8, 10, 16, 27), aspirina, naproxenul, indometacinul, piroxicamul și sulindacul (inhibiție COX-1/COX-2 = 3/1) sunt oarecum selectivi COX-1, ibuprofenul și meclofenamatul inhibă egal COX-1 și COX-2. Rezultatele sunt exprimate ca raportul dintre CI50 a COX-2 la CI50 a COX-1 în sânge integral. AINS la care valoarea raportului de inhibiție este subunitară au selectivitate pentru COX-2 (25).

– AINS selective (cu acțiune majoritară asupra COX-2) au o proporție de inhibiție de 5–50 de ori: etodolac, meloxicam, nimesulid, piroxicam, nabumeton, acid mefenamic, diclofenac.

– AINS specifice (cu acțiune exclusivă asupra COX-2) – celecoxib, rofecoxib.

Pe lângă efectele benefice ale inhibiției COX prezentate mai sus, o serie de constatări impun introducerea de precauții în ceea ce privește administrarea AINS. Acestea sunt prescrise cu larghețe în întreaga lume – mai mult de 70 de milioane de prescripții medicale sunt eliberate în fiecare an doar în SUA, iar împreună cu achiziționarea în regim OTC, anual, în SUA se consumă mai mult de 30 de miliarde de doze de AINS (26). Din punctul de vedere al cantităților, statisticile guvernamentale americane indică o distribuție ierarhizată a consumului astfel: aspirină, ibuprofen, naproxen, celecoxib, în vreme ce în restul lumii pe primul loc apare diclofenacul, iar naproxenul nu este consumat decât foarte puțin.

Deși multe din substanțele prezentate au puține efecte toxice, la astfel de cantități consumate este inevitabilă apariția de intoxicații, complicații și interacțiuni medicamentoase, expunere a pacienților cu risc hepatic și renal și altele. Cea mai mare parte a cazurilor documentate de bazele de date toxicologice s-au referit la consumul accidental de doze mari și foarte mari (77%) de ibuprofen, mai ales la copii. AINS sunt responsabile pentru 25% din toate reacțiile adverse menționate, cel mai frecvent întâlnite fiind iritațiile și sângerările gastrointestinale, urmate de efecte renale, cu scăderea fluxului sanguin renal și a ratei de filtrare glomerulară, retenție hidrosalină și tulburări hidroelectrolitice. Toate acestea pot duce la tulburări de ritm potențial fatale, exacerbarea insuficiențelor cardiace, tulburări neurologice prin edem cerebral etc. (27).

Toxicități considerabile pot rezulta din interacțiunea dintre AINS și anticoagulante orale, litiu, hipoglicemiante orale, fenitoină, metotrexat, digoxină, aminoglicozide.

În ceea ce privește impactul AINS asupra stării de sănătate cardiovasculară, dovezile sunt atât de convingătoare încât în ghidul American Heart Association de management al pacienților cu sindroame coronare acute se menționează că nu trebuie să fie administrat niciun AINS, iar AINS folosite anterior trebuie întrerupte (28). În septembrie 2004, Merck a anunțat retragerea rofecoxibului (Vioxx), urmată de avertizări ale FDA pentru valdecoxib și celecoxib, din cauza riscului crescut de infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale.

Posibile evoluții viitoare

Monoxid de azot – AINS (NO-AINS). În anii ʼ90 a început investigarea NO-AINS cu obiectivul de a reduce toxicitatea gastrointestinală a AINS, dat fiind că monoxidul de azot are efecte protectoare asupra mucoasei gastrice și fluxului sanguin local. O serie de combinații AINS cu donori de NO au prezentat acțiuni antiinflamatoare eficiente fără efecte gastrointestinale importante (29–31). Pe de altă parte, recentele situații cardiovasculare asociate cu inhibitorii specifici de COX-2 au stimulat puternic cercetarea în domeniul NO-AINS, având în vedere efectele antiagregante ale AINS. O serie de combinații cu nitrozotioli au fost studiate, dar s-a dovedit că utilizarea pe termen lung, caracteristică AINS, duce la apariția fenomenului de toleranță la nitrați, ceea ce le reduce eficacitatea (32). Pentru a contracara această problemă, au apărut combinații cu diazoniu, care eliberează mai mult NO, cuplate cu aspirină și ibuprofen (33, 34). Dintre acestea, naproxcinod este primul dintr-o clasă nouă, fiind un pro-drog metabolizat la naproxen și nitoxi-butilester, eliberator de monoxid de azot vasodilatator și gastroprotector. Din păcate, este aprobat limitat de FDA și nu a fost aprobat în Europa (35).

AINS cuplate cu eliberatori de hidrogen sulfurat (H₂S). Recent, s-a demonstrat că hidrogenul sulfurat este produs în mucoasa gastrică și este redus sub influența AINS (36); ca urmare, se încearcă asocierea AINS cu substanțe ce eliberează H₂S, pentru a suprima inflamația și a proteja mucoasa gastrică. Un preparat de diclofenac ce eliberează H₂S (ACS-15) a fost primul SH-AINS testat pe animale și a demonstrat o reducere a leziunilor gastrice cu 90% față de martorii tratați cu diclofenac (37). În studiu se află mai multe tipuri de SH-AINS, incluzând naproxen, indometacin și ketorolac.

Inhibitori duali de COX și lipoxigenază (LOX). Un agent inhibitor atât de COX, cât și de LOX pare a avea efecte antiinflamatoare fără efecte gastrointestinale. Licofelona (38) ar putea fi un agent de viitor în tratamentul de lungă durată al osteoartritelor și al poliartritei reumatoide. Pe lângă acesta, mai există în testări o serie întreagă de preparate care au efecte inhibitoare atât asupra COX, cât și LOX (39, 40).

Datorită eficacității înalte și spectrului de acțiuni, AINS sunt printre cele mai utilizate medicamente din lume. Dar însăși această versatilitate și ușurința de procurare le face să fie printre cele mai mari generatoare de reacții adverse acute și cronice. Fără îndoială, consumul lor va crește în viitor și de aceea orice efort întru îmbunătățirea eficacității și reducerea toxicității va fi binevenit.

Notă autor:

Bibliografie

1. Durak A, Gawlik-Dziki U. The study of interactions between active compounds of coffee and willow (Salix sp.) bark water extract. Biomed Res Int. 2014;2014:386953

2. Wick JY. Aspirin: a history, a love story. Consult Pharm. 2012 May;27(5):322-9

3. Vane SJ. Aspirin and other anti-inflammatory drugs. Thorax. 2000 Oct;55 Suppl 2:S3-9

4. Vane JR. The mode of action of aspirin-like drugs. Agents Actions. 1978 Jun;8(4):430-1

5. Vane JR. The mode of action of aspirin and similar compounds. J Allergy Clin Immunol. 1976 Dec;58(6):691-712

6. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol. 1971 Jun 23;231(25):232-5

7. Greyn J et al. COX-1 and COX-2 inhibition: current status and future perspective. Acta Anaesthesiol Belg. 1998;49(3):175-83

8. Griswold DE, Adams JL. Constitutive cyclooxygenase (COX-1) and inducible cyclooxygenase (COX-2): rationale for selective inhibition and progress to date. Med Res Rev. 1996 Mar;16(2):181-206

9. Dannhardt G, Kiefer W. Cyclooxygenase inhibitors--current status and future prospects. Eur J Med Chem. 2001 Feb;36(2):109-26

10. Xie WL et al. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Apr 1;88(7):2692-6

11. Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb;72(2):85-7

12. Smith WL et al. Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenases)-1 and -2. J Biol Chem. 1996 Dec 27;271(52):33157-60

13. Katori M et al. Cyclooxygenase-2: its rich diversity of roles and possible application of its selective inhibitors. Inflamm Res. 2000 Aug 1;49(8):367–92

14. Ye W et al. Expression and function of COX isoforms in renal medulla: evidence for regulation of salt sensitivity and blood pressure. Am J Physiol Renal Physiol. 2006 Feb;290(2):F542-9

15. Pirlamarla P et al. FDA labeling of NSAIDs: Review of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cardiovascular disease. Trends Cardiovasc Med. 2016 Nov;26(8):675-680

16. Waddell WR et al. Sulindac for polyposis of the colon. J Surg Oncol. 1983 Sep;24(1):83-7

17. Liao Z et al. Cyclo-oxygenase-2 and its inhibition in cancer: is there a role? Drugs. 2007;67(6):821-45

18. Breitner JC et al. Delayed onset of Alzheimer’s disease with nonsteroidal anti-inflammatory and histamine H2 blocking drugs. Neurobiol Aging. 1995 Jul-Aug;16(4):523-30

19. Sandson TA et al. The potential application of cyclo-oxygenase type 2 inhibitors to Alzheimer’s disease. Expert Opin Investig Drugs. 1998 Apr 1;7(4):519–26.

20. Feng ZH et al. Cyclooxygenase-2-deficient mice are resistant to 1-methyl-4-phenyl1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-induced damage of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Neurosci Lett. 2002 Sep 6;329(3):354–8

21. Rosenfeld G, Loose D. Pharmacology. 5th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2009

22. Polasek T et al. In vitro approaches to investigate mechanism-based inactivation of CYP enzymes. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2007 Jun;3(3):321-9

23. Patrignani P et al. Induction of prostaglandin endoperoxide synthase-2 in human monocytes associated with cyclo-oxygenase-dependent F2-isoprostane formation. Br J Pharmacol. 1996 Jul; 118(5): 1285–293

24. Yeomans ND et al. Systematic review: ulcer definition in NSAID ulcer prevention trials. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Mar 1;27(6):465–72.

25. Feldman M et al. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? Ann Intern Med. 2000 Jan 18;132(2):134-43

26. Nonprescription Drugs Advisory Committee [Internet].[cited 2017 Apr 30].Available from:https://www.fda.gov/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/nonprescriptiondrugsadvisorycommittee/default.htm

27. Mowry JB et al. 2014 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 32nd Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(10):962-1147

28. Amsterdam EA et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):e344-426

29. Wallace JL et al. Potential cardioprotective actions of no-releasing aspirin. Nat Rev Drug Discov. 2002 May;1(5):375-82

30. Kartasasmita RE et al. NO-Donors (VII [1]): Synthesis and Cyclooxygenase Inhibitory Properties of N-and S-Nitrooxypivaloyl-cysteine Derivatives of Naproxen — A Novel Type of NO-NSAID. Arch Pharm (Weinheim). 2002 Nov 1;335(8):363–6.

31. Wallace JL et al. A diclofenac derivative without ulcerogenic properties. Eur J Pharmacol. 1994 May 23;257(3):249-55

32. Csont T et al. Cardioprotective effects of glyceryl trinitrate: beyond vascular nitrate tolerance. Pharmacol Ther. 2005 Jan;105(1):57-68

33. Chang SY et al. Is no NSAID a good NSAID? approaches to NSAID-associated upper gastrointestinal disease. Curr Gastroenterol Rep. 2004 Dec 1;6(6):447–53.

34. Huguenin S et al. Nitrosulindac (NCX 1102): a new nitric oxide-donating non-steroidal anti-inflammatory drug (NO-NSAID), inhibits proliferation and induces apoptosis in human prostatic epithelial cell lines. Prostate. 2004 Oct 1;61(2):132-41

35. White WB et al. Effects of Naproxcinod on Blood Pressure in Patients With Osteoarthritis. Am J Cardiol. 2011 May 1;107(9):1338–45.

36. Fiorucci S et al. The emerging roles of hydrogen sulfide in the gastrointestinal tract and liver. Gastroenterology. 2006 Jul;131(1):259-71

37. Li L et al. Anti-inflammatory and gastrointestinal effects of a novel diclofenac derivative. Free Radic Biol Med. 2007 Mar 1;42(5):706-19

38. Kulkarni SK et al. Licofelone--a novel analgesic and anti-inflammatory agent. Curr Top Med Chem. 2007;7(3):251-63

39. Bitto A et al. Flavocoxid, a dual inhibitor of COX-2 and 5-LOX of natural origin, attenuates the inflammatory response and protects mice from sepsis. Crit Care. 2012; 16(1): R32

40. Vijayakrishnan R. Dual LOX/COX inhibitors: potential novel anti-cancer drugs. Ir J Med Sci. 2009 Dec 1;178(4):517.

Hipersensibilizarea centrală a durerii cronice primare

Durerea cronică primară

Clasificarea internaţională a sindroamelor de durere cronică

Complianţa și aderenţa la tratament în bolile respiratorii cronice

Implanturile personalizate, viitorul în reabilitările protetice

Aplicaţii clinice ale efectelor placebo și nocebo în TERAPIA DURERII

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

Tipărit + digital – 249 de lei
Digital – 169 lei

Abonare (digital) Abonare (print+digital)

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Antiinflamatoarele nesteroidiene: evoluție și viitor

Din aceeași categorie