Robert Ancuceanu este conferențiar la Facultatea de Farmacie
a UMF „Carol Davila” București. Este farmacist primar farmacie generală.
Ostin C. Mungiu este profesor universitar, medic primar farmacologie
clinică și explorări funcționale, cu competență în terapia durerii. A fost președintele
Asociației Române pentru Studiul Durerii și este președintele Asociației de Algeziologie
din România.
A fost consilier pentru European Federation of IASP Chapters (EFIC). Director fondator
al Centrului pentru Studiul și Terapia Durerii din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași.
În medicina modernă, dar
și în epoca premodernă, medicația opioidă s-a aflat în centrul tratamentului durerii
acute, ca și al unora din formele de durere cronică, fiind încă una din grupele
terapeutice cel mai frecvent utilizate pentru tratamentul durerii de intensitate
moderată până la severă, deși în cazul utilizării cronice există rezerve privind
raportul dintre beneficii și riscuri în anumite contexte (1). Uneori, în literatura
medicală de limbă engleză se face distincție între opiacee (eng. opiates),
care desemnează compuși de origine naturală, proveniți direct din opiu (morfină,
codeină) și opioide, un termen umbrelă mai general, care include atât opiaceele,
cât și substanțele de sinteză sau semisinteză care acționează asupra receptorilor
opioizi similar alcaloizilor din opiu (2). În cele ce urmează vom utiliza termenul
generic „opioide“, exceptând cazurile în care contextul impune utilizarea unui termen
mai restrictiv.
Farmacocinetică
Absorbție. În prezent există o varietate
de căi de administrare a opioidelor, fiecare prezentând anumite particularități
în privința cineticii și mărimii absorbției. Majoritatea opioidelor se absorb binepe cale orală, dar suferă un efect de prim pasaj care conduce la o biodisponibilitate
diminuată (cca 25% pentru morfină, cca 50% pentru fentanil, mai puțin de 20% în
cazul agoniștilor-antagoniști sau al agoniștilor parțiali, 15% pentru buprenorfină)
(3). Calea orală este de primă alegere la pacienții care o pot utiliza, fiind disponibile
atât forme farmaceutice cu durată scurtă de acțiune (cu cedare convențională), cât
și cu durată lungă de acțiune (cu eliberare lentă, controlată) (4).
Calea transdermică oferă câteva avantaje importante:
permite cedarea unor cantități cvasiconstante o perioadă relativ îndelungată, evitând
fluctuațiile în „dinți de ferăstrău” tipice pentru administrarea orală, are un caracter
comod, non-invaziv și permite administrarea la pacienți la care calea orală este
inaccesibilă (inconștienți, cu dificultăți de înghițire etc.) (5). Până în prezent
însă, numai fentanilul (5) și buprenorfina (6), ambele cu molecule mici și caracter
puternic lipofil, au putut fi încorporate în forme farmaceutice adaptate acestei
căi; pentru morfină, care este mult mai hidrofilă și are o moleculă mai mare, există
forme transdermice numai în stadiu experimental (5). Aceste forme se asociază însă
cu un oarecare risc de eliberare bruscă a întregii doze în organism (dose dumping),
dar se încearcă perfecționarea acestor forme farmaceutice pentru diminuarea sau
prevenirea fenomenului. De aceea, administrarea trebuie făcută cu anumite precauții
și contraindicații: nu trebuie utilizate în condițiile expunerii la căldură (inclusiv
din mediu – saună, baie fierbinte, băi de soare), nu trebuie aplicat cu dispozitive
electrice (ex. pătură electrică), în caz de febră și nici pe piele lezată, ci numai
pe piele intactă. De asemenea, trebuie evitată coadministrarea cu medicamente care
ar putea inhiba metabolizarea (ex. inhibitori de CYP 3A4 cum ar fi unele macrolide)
(7).
Calea rectală a fost utilizată de multă vreme
pentru administrarea medicamentelor opioide ca alternativă la calea orală, mai ales
pentru morfină și derivați ai acesteia (8).
Calea sublinguală, utilizată tot pentru buprenorfină
și fentanil, prezintă avantajul unui debut rapid al acțiunii, iar biodisponibilitatea
este superioară celei pe cale orală. Morfina nu se absoarbe bine pe această cale,
dar menținerea ei îndelungată în cavitatea bucală la pacienți cu disfagie severă
(cancer laringian) s-a asociat în cazuri rare cu intoxicații acute (3). Debutul
rapid la administrarea pe această cale permite utilizarea ei în tratamentul durerii
penetrante (eng. breakthrough pain) din cancer, care este o exacerbare
acută a durerii cronice experimentată de pacienții cu malignități. Durerea penetrantă
are trei caracteristici importante: debut rapid (și adesea impredictibil), durată
scurtă (sub 30 de minute) și intensitate severă (9).
Calea intranazală
prezintă avantaje asemănătoare (în special debut foarte rapid), fiind de asemenea
de elecție pentru durerea penetrantă (10). Conform recomandărilor Asociației europene
pentru îngrijiri paliative (EAPC), pentru tratamentul durerii penetrante trebuie
utilizate fie opioide cu eliberare imediată administrate pe cale orală, fie preparate
bucale sau intranazale cu fentanil, acestea fiind de preferat în anumite cazuri,
deoarece au debut mai rapid și durată mai scurtă de acțiune (11).
Administrarea pe cale
inhalatorie este mai puțin folosită pentru analgezie, mai mult pentru controlul
dispneei și tusei (3).
Calea intramusculară
este rareori utilizată (doar în situațiile în care pacientul se află în colaps vascular
și nu are accesibilă o altă cale de administrare), mai frecvent fiind întrebuințatăcalea intravenoasă (i.v.), pentru tratamentul durerii acute. În tratamentul
de lungă durată, calea i.v. se utilizează doar când este necesară administrarea
mai multor medicamente prin cateter intravenos, administrându-se cu această ocazie
și opioidul.
Administrarea pe cale
subcutanată (s.c.) se poate face intermitent sau continuu (în acest ultim caz
printr-un cateter). Mai recent, s-a introdus conceptul de analgezie controlată de
pacienți (patient controlled analgesia, PCA), bazat pe utilizarea unor pompe
computerizate (3). O astfel de pompă este alimentată cu un medicament analgezic
(care poate fi un opioid) și, la apăsarea unui buton de către pacient, se eliberează
o cantitate mică de medicament în organism. Pompa prezintă și o perioadă refractară,
de blocaj (eng. lock-out), în care nu mai eliberează medicamentul, pentru
a evita abuzul (12).
Căile perispinale
(intratecală, epidurală – în mod intermitent sau continuu) sunt în general considerate
de ultim resort, la pacienții la care dozele necesare pentru controlul durerii induc
efecte adverse ce nu pot fi controlate, de exemplu greață sau sedare excesivă. Avantajul
în acest caz constă în administrarea directă a unor doze mici, în apropierea receptorilor
opioizi spinali, cu evitarea efectelor adverse asociate dozelor mari. Utilizarea
acestor căi presupune implantarea unui cateter permanent în spațiul epidural sau
intratecal, iar la cateter se asociază o pompă externă de perfuzie (4).
Distribuția
în compartimentul vascular după absorbție depinde de structura chimică a opioidului.
Morfina, cu o hidrofilie relativ crescută, se leagă de proteinele plasmatice doar
în proporție de 30–35%, pe când fentanilul, mult mai lipofil, se leagă în proporție
de 80–85%. De asemenea, morfina nu rămâne mult timp în spațiul extravascular, pe
când fentanilul se acumulează în țesutul adipos, de unde se redistribuie foarte
lent în circulația sistemică (13). În privința căilor perispinale, opioidele lipofile
de genul fentanilului acționează rapid dar pe durată scurtă, pe când cele hidrofile
(morfina) au un efect mai lent, dar o durată de acțiune care poate asigura analgezia
până la 24 de ore (13). Lipofilia opioidelor influențează și traversarea barierei
hematoencefalice (BHE) pentru atingerea locului principal de exercitare a acțiunii
farmacodinamice, și anume SNC. Morfina traversează mai greu BHE, pe când codeina,
metadona sau fentanilul, mai lipofile, o traversează mai ușor și ajung acolo în
proporție mai mare și într-un timp mai scurt (3).
Metabolizare. Majoritatea
opioidelor suferă un prim pasaj hepatic extensiv, care tinde să transforme substanțele
lipofile în substanțe hidrofile, apte a fi excretate pe cale renală. Toate opioidele
sunt metabolizate de două sisteme enzimatice majore: sistemul CYP450 (fracțiunile
CYP3A3/4 și CYP2D6) și, într-o proporție mai redusă, sistemul UDP-glucuronozil-transferazelor
(UGT). În urma metabolizării rezultă atât metaboliți activi, cât și inactivi. La
asocierea cu medicamente sau alimente care influențează fracțiunile CYP3A4 și CYP2D6
trebuie avut în vedere potențialul crescut de interacțiuni în sens stimulator sau
inhibitor (14, 15). În insuficiența hepatică, fentanilul este relativ sigur, iar
morfina și hidromorfona pot fi utilizate cu precauții, crescând intervalul dintre
doze; codeina, oxicodona și tramadolul trebuie evitate și nici metadona nu este
recomandată (14). Se speră ca, în viitor, testarea genomică pentru enzimele implicate
în metabolismul opioid să permită perfecționarea terapiei, dar în prezent profilul
farmacogenetic nu permite anticiparea răspunsului la opioide (14).
Excreție. Majoritatea metaboliților
opioizi sunt eliminați pe cale renală, ca și mici cantități nemodificate din opioidul
părinte, iar glucuronoconjugații participă în mici proporții la circuitul enterohepatic
(3). Metaboliții buprenorfinei (generați hepatic) trec în bilă și se elimină în
bună măsură prin fecale, astfel încât buprenorfina nu se acumulează la pacienții
cu insuficiență renală cronică, spre deosebire de morfină la care metabolitul (activ)
morfin-6-glucuronidă se acumulează și poate provoca efecte adverse severe (16).
Fentanilul este metabolizat hepatic la compuși inactivi și netoxici eliminați pe
cale renală, iar acest fapt permite utilizarea acestui medicament în condiții relativ
sigure la pacienții cu insuficiență renală (16).
Farmacodinamie
Medicamentele opioide acționează
și produc efecte terapeutice (dar și adverse) prin interacțiunea cu sistemul opioizilor
endogeni, în speță cu cele trei clase principale de receptori opoizi: μ (cu subtipurile
μ1 și μ2), δ (δ1 și δ2) și κ (κ1, κ2 și κ 3) (3). Receptorii opioizi din clasa ζ
(mai cunoscuți sub denumirea de receptori ai factorului de creștere opioid, opioid
growth factor receptor, OGFR) prezintă un grad redus de similitudine cu cele
trei clase principale și nu sunt implicați în analgezie, ci mai degrabă în reglarea
diviziunii celulare (17). Receptorul nociceptinei, cunoscut și ca receptorul similar
receptorilor opioizi (opioid receptor-like receptor), nu este în general
influențat de opioidele convenționale și nu joacă un rol important în analgezie,
dar pare a fi implicat în abuzul de opioide (18). Receptorii opioizi sunt prezenți
la toate nivelurile sistemului nervos, de la nervii periferici la măduva spinării
și creier, atât pre-, cât și postsinaptic (19).
Toți receptorii opioizi se
cuplează cu proteine G inhibitoare, iar activarea lor reduce excitabilitatea celulară
prin mai multe mecanisme (creșterea conductanței potasiului, diminuarea conductanței
calciului, inhibarea adenilat-ciclazei cu reducerea consecutivă a AMPc, activarea
unor MAP-kinaze și a fosfolipazei C) (20).
Se deosebesc agoniști puri
(morfină, fentanil), agoniști parțiali (buprenorfină), agoniști-antagoniști (pentazocină)
și cu acțiune mixtă (tramadol) (21). Agoniștii puri nu prezintă așa-numitul
efect de plafonare: efectul analgezic crește simultan cu creșterea dozei, chiar
dacă aceasta din urmă poate fi limitată de apariția efectelor adverse. Agoniștii
parțiali prezintă un efect de plafonare în anumite circumstanțe (22). Agoniștii-antagoniști
au efecte agoniste asupra unor receptori și antagoniste asupra altora. De exemplu,
pentazocina este un agonist pentru receptorii κ și un slab antagonist pentru receptorii
μ și δ. La pacienții care nu au utilizat recent opioide („naivi la tratamentul
cu opioide“) pentazocina exercită efecte agoniste, dar la o persoană dependentă
de opioide poate precipita apariția sindromului de abstinență prin exercitarea efectelor
antagoniste (23). Deși agoniștii-antagoniști sunt uneori ziși și „micști“, unii
autori rezervă termenul „mixt“ pentru agenții opioizi care acționează și prin alte
mecanisme decât prin interacțiunea cu receptorii opioizi, de exemplu tramadolul
și tapentadolul, care acționează și asupra căilor monoaminergice centrale, inhibând
recaptarea noradrenalinei și serotoninei; uneori este inclusă aici și petidina,
care are și efecte anticolinergice și anestezice locale (21), dar și fentanilul,
considerat uzual agonist pur, pare să aibă efecte anticolinergice (24).
Utilitatea terapeutică deosebită
a opioidelor derivă din abilitatea acestora de a modula durerea, proces în care
sunt implicați receptorii de la diferite niveluri ale sistemului nervos, atât din
periferie, cât și de la nivel central (22). Majoritatea efectelor (utile și adverse)
sunt mediate de receptorii μ, iar ele se exercită asupra mai multor dimensiuni ale
durerii, incluzând componentele senzoriale și afective (prin efectele zise „euforizante”).
Receptorii δ pot fi și ei implicați, iar agoniștii κ au și ei eficacitate,
însă utilitatea le este limitată de efectele adverse psihomimetice. Mai mult, există
indicii că agoniștii κ se opun efectelor analgezice și euforizante ale agoniștilor
μ (20).
Alte efecte terapeutice utile
ale opioidelor includ acțiunea antitusivă, mediată de receptori opioizi și non-opioizi,
și acțiunea antidiareică, aceasta din urmă mediată de receptorii periferici, exploatată
în terapie prin utilizarea unor medicamente care interacționează doar cu acești
receptori (ex. loperamidă) (20).
Utilizarea analgezicelor opioide
în terapie
Analgezicele opioide sunt
indicate în tratamentul durerii acute și cronice, de origine canceroasă sau necanceroasă
(3, 25). Pe lângă indicațiile de tratament, analgezicele opioide sunt recomandate
și în așa-numita analgezie preventivă (eng. preemptive analgesia), sub forma
unei doze de opioid (de ex. morfină) administrate preoperator pentru a diminua dozele
necesare de analgezic postoperator (3).
În durerea acută, principiile
OMS referitoare la scala analgezică sunt aplicabile, astfel încât după eșecul analgezicelor
non-opioide se trece la treapta a doua, asocierea unui non-opioid și a unui opioid
(hidrocodonă sau oxicodonă, în combinație cu paracetamol sau un AINS) (26). Dacă
treapta a doua eșuează, se trece la un opiod agonist complet, cel mai frecvent morfina,
deoarece nu există dovezi că vreun alt opioid ar fi mai eficace sau ar avea un profil
de siguranță mai bun decât aceasta (codeina este cert inferioară ca eficacitate)
(26). Dacă morfina este contraindicată, se pot utiliza fentanilul sau hidromorfona
(1). Când se pune problema riscului de mascare a diagnosticului (de ex. în abdomenul
acut) se poate utiliza fentanilul, la care efectul debutează rapid și este de scurtă
durată, astfel încât după cca 45 de minute pacientul poate fi examinat (iar dacă
este necesară examinarea ulterioară, se poate administra o doză suplimentară) (1).
În durerea acută, la copii se recomandă calea i.v. (pentru efectul cel mai rapid
și pentru ajustarea ușoară a dozelor), de preferință fiind utilizată morfina (10–30
μg/kg/h), iar ca alternativă oxicodona, hidromorfona, metadona sau buprenorfina
(27). Dacă un pacient este tratat timp de mai mult de cinci zile cu un opioid, trebuie
avute în vedere dezvoltarea toleranței și riscul unui sindrom de abstinență, astfel
încât dozele trebuie reduse treptat (1).
Pentru durerea cronică din
cancer, există trei elemente importante care trebuie avute în vedere la inițierea
și menținerea terapiei, definite în limba engleză drept „cei trei T”: titration
sau trial (creștere treptată a dozei/încercare); tailoring (individualizare
pe perioada de menținere a tratamentului); tapering/transitioning (diminuare
treptată a dozei, când se impune renunțarea la tratamentul cu opioide) (28). Scala
analgezică OMS este aplicabilă și în acest caz, cu utilizarea codeinei sau tramadolului
pentru treapta a doua și a morfinei, oxicodonei sau hidromorfonei ca prime opțiuni
pentru treapta a treia (ghidul EAPC). Pentru titrare, pot fi utilizate atât preparate
cu eliberare imediată, cât și cu eliberare controlată (acestea din urmă suplimentate
cu primele la nevoie), iar preparatele transdermice sunt o alternativă la cele orale,
utile în special la pacienții cu dificultăți de deglutiție (11).
În cazul durerii acute, a
celei cronice de origine canceroasă și a celei din bolile terminale există unanimitate
privind necesitatea și beneficiile medicației opioide. În cazul durerii cronice
din afecțiuni non-maligne, multă vreme medicația opioidă nu a fost recomandată.
Începând cu sfârșitul anilor ʼ90 au fost realizate multe studii clinice cu opioizi
în diverse afecțiuni cronice, în general acestea având rezultate pozitive, chiar
dacă efectele nu au fost spectaculoase. Rezultatele evaluării eficacității în aceste
studii au arătat îmbunătățiri relativ mici în controlul durerii, în statusul funcțional
și în calitatea vieții. Aceste studii au inclus o varietate de indicații, atât forme
de durere nociceptivă, cât și neuropatică, și au avut o durată cuprinsă între patru
și 32 de săptămâni, iar dozele utilizate au fost relativ mici (până la 180 mg de
morfină sau echivalent) (25, 29). Având în vedere problemele în creștere referitoare
la supradoze de opioide prescrise la asemenea pacienți, CDC (SUA) a recomandat ca
utilizarea opioidelor în durerea cronică necanceroasă să se facă doar după epuizarea
alternativelor non-opioide, cu teste urinare periodice, cu implicarea unui specialist
în terapia durerii în cazul oricărui pacient care primește mai mult de 120 mg de
morfină sau echivalent și cu colaborarea cu alte instituții ale statului pentru
a se asigura că pacientul nu primește prescripții similare și de la alți medici.
American College of Physicians (ACP) a făcut recomandări similare (25).
Efecte adverse
Opiofobia, aversiunea
față de prescrierea opioidelor, este frecventă printre medici, care se tem că vor
face din pacienții lor persoane dependente de droguri. Totuși, aceasta nu ar trebui
să împiedice accesul pacienților la un tratament adecvat al durerii, iar identificarea
pacienților cu risc de dependență (pe baza antecedentelor personale și familiale,
a comorbidităților psihosociale, a statusului psihiatric și a vârstei) ar trebui
să contribuie la eliminarea ei, punându-se problema strategiei terapeutice doar
pentru acea minoritate astfel identificată (30). O analiză sistematică bazată pe
38 de studii a constatat că rata de adicție la pacienții cu durere cronică tratați
cu opioide a variat între 3 și 17%, cu o medie cuprinsă între 8 și 12% (31).
Majoritatea efectelor adverse
ale opioidelor sunt predictibile și dependente de doză și tind să fie ceva mai pronunțate
la pacienții care nu au folosit anterior opioide: greață (până la 60% din pacienți
la doză unică) care poate fi controlată prin asocierea unui antiemetic, iar la mulți
pacienți dispare după trei-patru zile, prurit și urticarie, constipație (tratată
cu laxative), sedare, delir, confuzie și deprimare respiratorie (aceste ultime efecte
adverse apar de regulă la doze mai mari de 0,1 mg/kg de morfină sau echivalent)
(1). Este bine de știut totuși că la o anumită doză de opioid administrată unui
pacient cu durere, gradul de depresie, greață sau sedare este mai redus decât cel
observat la un subiect sănătos cu aceleași caracteristici sociodemografice dar fără
durere (20). La mulți pacienți sedarea și afectarea cognitivă dispar după cinci-șapte
zile de tratament, spre deosebire de constipație, care afectează majoritatea pacienților
și nu diminuează cu trecerea timpului (32). Ocazional apar uscăciunea gurii, transpirații,
rigiditatea trunchiului, retenție acută de urină, iar în cazuri rare hiperalgezie
la opioizi (3).
Pot fi utilizate câteva strategii
pentru gestionarea reacțiilor adverse cauzate de agenții opioizi: reducerea dozei;
asigurarea unui grad adecvat de hidratare; schimbarea căii de administrare; tratamentul
simptomatic al reacțiilor adverse; rotația opioizilor (3, 32).
