Infecţia
cu virus hepatitic C (VHC) reţine în mod deosebit, şi în acest an, atenţia
lumii medicale. În absenţa unui vaccin şi a unor măsuri eficiente de prevenire
a răspândirii bolii, infecţia VHC rămâne o problemă majoră de sănătate publică
globală, cu impact remarcabil biologic şi social. În întreaga lume, sunt afectaţi
aproximativ 170 de milioane de oameni, infecţia VHC fiind, în numeroase ţări,
principala cauză de ciroză hepatică (CH), cancer hepatic (CCH) şi transplant
hepatic. Costurile biologice şi sociale, ridicate vizibil, mai ales în ultima
parte a evoluţiei bolii, reclamă măsuri energice, nu numai de profilaxie, dar şi
de tratament, încă din primele stadii, infecţia fiind curabilă în 75–90% din cazuri, în funcţie de genotipul VHC.
Acumularea,
în ultima vreme, a unui volum important de informaţii privind depistarea şi
tratamentul infecţiei VHC a determinat organizarea mai multor reuniuni naţionale
(al treilea Curs balcanic precongres şi al 22-lea Congres ARSF, Bucureşti 2012)
şi internaţionale (Cyprus Conference on hepatitis B and C in Mediterranean and
Balkan countries, 5–7 decembrie 2012; 6th Paris Hepatitis Conference, 14–15
ianuarie 2013), la care au participat numeroşi specialişti din diverse domenii
(epidemiologi, infecţionişti, hepatologi, specialişti în organizare sanitară
etc.) din aria geografică a Balcanilor, considerată, pe bună dreptate, un punct
fierbinte pe harta infecţiilor virusal hepatitice. Aş enumera, dintre forurile
internaţionale implicate, EASL, European Liver Patient Association (ELPA), OMS
Regiunea Europeană, European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) şi
CDC Atlanta, World Hepatitis Alliance (WHA) şi Viral Hepatitis Prevention Board
(VHPB). România, prin Asociaţia Română pentru Studiul Ficatului şi Fundaţia
„Acad. Marin Voiculescu“, a fost prezentă la reuniunea din Cipru şi prin
prisma activităţii desfăşurate în ultimii ani în domeniul infecţiilor virusal
hepatitice, concretizate în organizarea cursurilor balcanice precongres, a
întâlnirilor bilaterale româno-bulgare şi a site-ului www.balkanhep.eu. Această desfăşurare de forţe, în care s-a
implicat însăşi preşedinţia cipriotă a Uniunii Europene, atrage atenţia
asupra importanţei deosebite a infecţiilor virusale hepatitice în Europa şi,
mai ales, în regiunea Balcanilor. Prevalenţa infecţiilor VHB şi VHC în Balcani
este printre cele mai ridicate din Europa; în România, valorile sunt
medii-înalte: 6,5% pentru VHB şi 5,6% pentru VHC.
În
acest context, obiectivele logice sunt prevenţia,diagnosticul şi tratamentul. În mai 2010, a 63-a reuniune OMS a emis Rezoluţia OMS asupra hepatitei virale,
care, împreună cu ECDC şi CDC, a definit un program-cadru, care a fost promovat
în contextul diversităţilor regionale, fiecare ţară fiind chemată să îşi
organizeze propriul program, ţinând seama de factori specifici epidemiologici,
administrativi, bugetari etc. Practic, din toate orizonturile s-a lansat o
chemare la acţiune, fiecare ţară şi regiune având responsabilitatea de a pregăti
un plan specific.
Chiar
şi o analiză la prima vedere atrage atenţia asupra unor probleme-cheie privind
epidemiologia şi tratamentul infecţiei VHC, justificate de următoarele fapte: •
globalizarea a generat o redistribuire nu numai a resurselor materiale şi
umane, dar şi a patologiei, nicio zonă geografică nemaifiind protejată
epidemiologic. Traficul internaţional şi migraţia populaţională vulnerabilizează
orice regiune şi persoană de pe glob. Infecţia VHB în California şi VHD în
Grecia şi Germania s-a răspândit pe calea emigraţiei asiatice şi, respectiv,
albaneze, reeditând, până la un punct, soarta aborigenilor americani după
sosirea europenilor în America • extinderea utilizării drogurilor injectabile,
la tineri cu vârste tot mai fragede şi greu de controlat, sau a sexului
neprotejat, a homo- şi a bisexualităţii • absenţa unui vaccin pentru VHC • costuri
ridicate ale tratamentului curativ, cu efecte adverse frecvente şi
semnificative şi rata răspunsurilor virusologice stabile de numai 65–80% în
raport cu genotipul şi numeroşi alţi factori legaţi de virus, gazdă, stadiul
bolii şi comorbidităţi.
Această
simplă înşiruire atrage atenţia asupra dimensiunilor problemei şi complexităţii
situaţiei cu care ne confruntăm. În mod logic, planul de acţiune trebuie elaborat
de o echipă multidisciplinară de specialişti cu bogată experienţă şi
reprezentativitate naţională şi internaţională în pregătirea şi desemnarea unor
proiecte la scară regională sau europeană. Cooptarea unor experţi În finanţe şi
jurisdicţie internaţională este obligatorie. România dispune de aceste resurse şi,
în curând, sub auspiciile Ministerului Sănătăţii, societăţilor medicale de
profil, alte organisme guvernamentale şi nonguvernamentale (Asociaţia Pacienţilor,
ARSF etc.) se vor demara primele acţiuni. Este imperios necesară elaborarea şi
în România a unui program naţional adresat hepatitelor virale. Un model
eficient de mare succes îl reprezintă modelul scoţian; D. Goldberg, părintele
acestui program, va fi invitat în România de ARSF şi Fundaţia „Acad. Marin
Voiculescu“, pentru a ne împărtăşi din experienţa colegilor scoţieni.
Probleme
epidemiologice
Problemele epidemiologice sunt prioritare. Cu ce începem? Primul pas ar fi înfiinţarea
unui birou naţional, cu misiunea de a identifica priorităţile şi de a organiza
echipele de evaluare şi analiză. Prioritatea principală o reprezintă analiza
epidemiologică şi identificarea prin screening a infectaţilor. Anchetele epidemiologice,
pentru a furniza rezultate valide, necesită importante resurse umane şi
financiare.
O măsură de screening este justificată
economic dacă prevalenţa bolii este de minimum 3%. Rolul experţilor este de a
stabili cu cine începem screeningul şi cu ce metodă. Comisiile de experţi au
identificat deja categoriile prioritare, acestea fiind diferite de la o regiune
la alta: • femeile gravide • profesiile cu risc crescut (asistente şi
infirmiere medicale, medici etc.) • pacienţi cu risc crescut (hemodializaţi,
transplantaţi, imunodeprimaţi, hemofilici) • utilizatorii de droguri i.v. • persoane din colectivităţi
închise (deţinuţi, militari).
Datele actuale prioritizează, în cadrul
screeningului, gravida, imunodeprimaţii şi utilizatorii de droguri i.v.
Comisia de experţi validează această propunere şi decide asupra metodologiei.
Contacţii şi pozitivii au nevoie de programe clare şi eficiente, altfel operaţiunea
de screening rămâne o simplă analiză statistică.
Contacţii
trebuie incluşi într-un program rapid de prevenţie, prin măsuri de educaţie, în
absenţa unui vaccin anti-VHC. Acest program este elaborat de o echipă complexă
de infecţionişti, epidemiologi, sociologi, psihologi, experţi în comunicare
etc. Rolul acestui program este covârşitor, având în vedere infecţiozitatea
ridicată a VHC.
Pacienţii
pozitivi necesită confirmare şi evaluare
farmaco-economică a indicaţiei terapeutice. Odată depăşită etapa confirmării
infecţiei VHC, urmează un moment de mare responsabilitate profesională şi
juridică, având în vedere trei factori decizionali legaţi de tratament: beneficii
raţional aşteptate, efecte adverse posibile şi
costuri. Aceste cerinţe au generat o serie de incertitudini: pe
cine tratăm, când tratăm şi cum tratăm. Efortul de a găsi o
soluţie la aceste dileme a generat conceptul de optimizare şi de personalizare
a tratamentului.
Optimizarea tratamentului
anti-VHC porneşte de la câteva realităţi: • biterapia anti-VHC bazată pe
asocierea PEG-IFN şi ribavirină are rata răspunsurilor
virusologice stabile (RVS) de
numai 40–45% pentru genotipul VHC 1b • triterapia anti-VHC, reprezentată de
asocierea PEG-IFN, ribavirină şi boceprevir/telaprevir furnizează, în studiile
clinice de fază 2 şi 3, rezultate excepţionale, atât pentru pacienţii fără
tratament anterior, cât şi pentru cei retrataţi, cu RVS de două-trei ori mai
mari • efectele adverse severe nu sunt rare • costurile sunt ridicate.
Studii
privind eficienţa boceprevir
Studiile clinice de fază 2 şi 3 au arătat că,
în cazul genotipului VHC 1b, rata RVS se dublează sau triplează în urma
triterapiei cu boceprevir faţă de biterapie şi devine 63–75% pentru pacienţii fără
tratament anterior şi de 59–66% pentru pacienţii cu eşec terapeutic anterior
(SPRINT-2, RESPOND-2, PROVIDE). Aceleaşi studii au relevat importanţa pretratării
timp de patru săptămâni a pacienţilor cu PEG-IFN şi ribavirină şi eficienţa
regulilor de tratament ghidate după răspuns şi a stopării tratamentului la 12 şi
24 de săptămâni în cazul în care răspunsul virusologic nu este satisfăcător.
Regulile tratamentului ghidat după răspuns şi stoparea tratamentului în funcţie
de răspunsul la 12 şi 24 de săptămâni nu numai că reduce costurile, dar şi
protejează pacienţii de efecte nedorite (sub 10%), contribuind decisiv la
optimizarea şi personalizarea tratamentului.
Studii privind eficienţa telaprevir
PROVE 2 a confirmat eficienţa şi buna
tolerabilitate a telaprevirului la pacienţii netrataţi, cu genotip G1. PROVE
3, adresat pacienţilor cu eşec terapeutic anterior (recăderi, cu răspuns parţial
şi non-responderi), a generat RVS global exprimate de 53%, aici fiind incluşi şi
pacienţi cu CH. Pacienţii cu recăderi au avut RVS de 76%, cei cu răspuns
incomplet – de 62%, iar non-responderii – de 39%, adică cei netrataţi care au
primit biterapie (!). În studiul ADVANCE, de fază 3, rata RVS ajunge la 75%,
iar pacienţii cu răspuns virusologic rapid devreme (eRVR) au RVS 89%. Efecte
adverse severe, care au necesitat oprirea tratamentului, s-au înregistrat în
10% din cazuri. Acest studiu a mai relevat un fapt important: posibilitatea
scurtării tratamentului cu 24 de săptămâni faţă de 48 de săptămâni, cu
importante consecinţe economice şi biologice. Astfel, pacienţii cu eRVR au avut
RVS de 92% după 24 de săptămâni de tratament, faţă de 88% după 48 de săptămâni
de tratament. Rata recăderilor şi a efectelor adverse majore urmate de oprirea
tratamentului a fost mai mică la grupul cu eRVR tratat 24 de săptămâni, faţă
de grupul tratat 48 de săptămâni (studiul ILLUMINATE). În sfârşit, studiul
REALIZE testează eficienţa retratării cu telaprevir a pacienţilor cu eşec
terapeutic la biterapie şi efectele protocolului lead-in (pretratare cu PEG-IFN şi ribavirină timp de patru săptămâni).
Rezultatele globale indică rata RVS la telaprevir de 65%, faţă de numai 17% în
braţul de control cu biterapie. Se aşteaptă rezultatele studiului EXTEND, al cărui
scop, printre altele, este de a testa capacitatea VHC de a deveni rezistent la
telaprevir.
Datele actuale validează eficienţa terapeutică
ridicată a primei generaţii de inhibitori de protează (IP) şi efectele adverse
limitate severe, sub 10–15%. Câteva probleme nerezolvate: costuri ridicate,
efecte adverse importante, riscul apariţiei rezistenţei VHC la IP de primă
generaţie. Categorii de pacienţi-problemă: ciroticii şi non-responderii la
biterapie.
Aceste studii au ridicat o problemă de mare
actualitate: când tratăm pacientul.
Majoritatea ghidurilor de diagnostic şi tratament includ, în categoria pacienţilor
care trebuie trataţi, admiţând ipotetic şi ideal că nu avem constrângeri
financiare, pacienţii cu nivelul fibrozei ridicat (de la F3 în sus). Date
recente au arătat că rata RVS şi riscul recăderilor se corelează cu nivelul
fibrozei: bolnavii cu F3 şi F4 (ciroză) au RVS semnificativ mai mici decât
pacienţii cu F1 sau F2, iar recăderile şi lipsa de răspuns sunt mai frecvente printre
pacienţii cu F4. De altfel, se ştie că cele mai slabe rezultate le înregistrează
triterapia la F4, cu non-răspuns anterior. Aceste date pledează pentru a trata
mai devreme pacienţii (F2 decât F3) întrucât cota de reversibilitate este mai
mică şi infecţia firesc mai veche la pacienţii cu F3 sau F4. Deci o regulă
importantă, mai bine mai devreme decât mai târziu, câtă vreme nu s-a atins
punctul de la care nu se mai poate reveni.
Optimizarea tratamentului
Cum putem optimiza tratamentul? Răspunsul este
simplu: prin identificarea pacientului ideal, cu cel mai ridicat RVS şi cea mai
scurtă durată de tratament, cu scopul de a minimaliza costurile şi efectele
secundare. Pentru aceasta, avem nevoie de o ecuaţie de predicţie, în care
determinanţii să caracterizeze virusul (cantitativ
şi calitativ), pacientul (statusul
imun cu relevanţă anti-VHC, starea actuală a leziunilor hepatice, de preferat
evaluată histologic, comorbidităţi, sex, vârstă, rasă etc.) şi răspunsul terapeutic de etapă. Fiecare
determinant are o pondere în evaluarea prognozei şi, în prezent, se cuantifică
prin diverse analize matematice greutatea fiecărui determinant în stabilirea
prognozei.
De exemplu, astăzi ştim că RVS cele mai
ridicate la triterapie se vor regăsi la pacientul caucazian, neobez (BMI
normal), fără ciroză, netratat anterior, IL28b-CC, genotip 1b, cu nivelul iniţial
al viremiei sub 400.000 şi scăderea viremiei la patru săptămâni cu peste 1 log
după PEG-IFN şi ribavirină. Date recente atrag atenţia că, în cazul triterapiei,
determinarea genotipului IL28b a decăzut ca valoare prognostică în favoarea
importanţei tipului de răspuns virusologic la patru săptămâni. IL28b rămâne un
test predictiv valoros, în cazul biterapiei, pentru pacienţii caucazieni cu
genotipul VHC 1b.
Un factor important al optimizării tratamentului
îl reprezintă strategia tratamentului
ghidat de răspunsul VHC la tratament, în cadrul căruia durata tratamentului şi eventual stoparea tratamentului pot aduce beneficii excepţionale biologice
şi economice. O predicţie cât mai riguroasă şi o monitorizare strictă optimizează
tratamentul anti-VHC.
Problema costurilor ridicate şi a efectelor
adverse ale triterapiei readuce în discuţie biterapia, terapia cu noi molecule
de IFN (IFN lambda), terapia fără IFN, terapia cu generaţia a doua de
inhibitori de protează sau cu inhibitori de polimerază. Aceste subiecte vor fi
tratate în viitor, separat, într-un alt material. În prezent, se fac eforturi
pentru a identifica un subgrup de pacienţi care totuşi pot beneficia de
biterapie, aceştia probabil fiind reprezentaţi de aceia cu IL28b de tip CC,
viremie iniţială sub 400.000 şi fără ciroză sau tratamente anterioare şi care
la patru săptămâni au eRVR pozitiv.
Subiectul prevenţiei şi al tratamentului
infecţiei VHC rămâne o problemă de mare actualitate şi de interes, deschisă
tuturor acelora care au făcut din cercetarea ştiinţifică o pasiune. Anul acesta
se împlinesc 100 de ani de la naşterea acad. Marin Voiculescu, un erudit şi
pasionat cercetător în domeniul bolilor infecţioase, căruia îi dedic aceste
rânduri.
