Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  ACTUALITATE  »  Interviuri

Genetică populaţională şi socială

Viața Medicală
Dr. Mihail CĂLIN miercuri, 23 ianuarie 2013

Impactul obezităţii, diabetului şi sindromului metabolic asupra zecilor de milioane de imigranţi din Europa reprezintă o preocupare majoră. Despre principiile şi posibilele implicaţii ale proiectului MEDIGENE, care studiază factorii genetici şi de mediu ai bolilor complexe la aceste populaţii din jurul Mediteranei, aflăm de la prof. dr. Florin Grigorescu, în interviul realizat de dr. Mihail Călin.

   Lansat la începutul anului trecut şi prevăzut să se încheie în 2015, proiectul MEDIGENE (Mediterranean genes) – Factorii genetici şi de mediu ai sindromului de rezistenţă la insulină şi complicaţiile pe termen lung în populaţiile imigrante ale Mediteranei – finanţat de Comisia Europeană, este condus de prof. dr. Florin Grigorescu, de la Institutul Universitar Montpellier (Franţa). Am discutat cu directorul proiectului MEDIGENE despre premisele de la care porneşte această cercetare şi despre posibilele rezultate ale acesteia.

 

 

­   Domnule profesor, explicaţi-ne motivele din spatele acestei cercetări. În primul rând, de ce sindromul metabolic?
   – Sindromul metabolic sau de rezistenţă la insulină combină prin definiţie obezitatea cu două din următoarele criterii: diabet, dislipidemie şi hipertensiune arterială. Este foarte frecvent în populaţie, în toate populaţiile, între 20 şi 30%, şi se corelează foarte bine cu indicii generali de sănătate, ca morbiditatea şi mortalitatea prin boli cardiovasculare şi chiar cu longevitatea indivizilor în populaţie. Deci este foarte important să-l studiem. Un alt factor care intervine în interesul nostru pentru sindromul metabolic este faptul că acesta are o prevalenţă foarte diferită între populaţii. De pildă, doar 1% din membrii unor populaţii din nordul Canadei, eschimoşii sau inuiţii, suferă din cauza sa. Nu ştim de ce, dar se presupune că este datorită alimentaţiei marine, cu nivel crescut de acizi graşi nesaturaţi, dar este doar o ipoteză. Alte populaţii, precum cele europene, din ţările dezvoltate, au prevalenţe de 20–30%, dar altele, în cadrul acestor ţări dezvoltate, ajung până la 40% sau chiar mai mult: 80% din indienii Pima, din Statele Unite, au diabet zaharat. Deci există clar o interrelaţie a factorilor alimentari sau a altor factori de mediu şi un background genetic care ar determina aceste variaţii. Ei bine, în genetica actuală, relaţia dintre factorii genetici şi cei de mediu prezintă un interes deosebit. Această interrelaţie se poate explica fie prin mecanisme epigenetice (care intervin, în general, în perioada fetală), fie prin relaţii specifice între anumite gene patogene şi mediu. Acesta este un domeniu relativ nou, care cunoaşte un aparat statistic foarte specific. Studiul acestor interelaţii este diferit de înţelegerea noastră a factorilor genetici din bolile mendeliene, adică boli genetice datorate unor mutaţii în gene unice. În aceste boli, factorul de mediu intervine, dar foarte puţin. În bolile complexe, ca obezitatea, diabetul, zaharat, hipertensiunea arterială sau sindromul metabolic, mutaţiile sunt minore, alterând parţial funcţia proteinelor pe care le codifică, şi intervin mai multe gene. Este o patogenie poligenică. Trebuie să ai mai multe defecte, chiar dacă minore, ca să produci un efect genetic, iar în aceste condiţii, factorii de mediu intervin în manieră mai importantă. În afară de factorii de mediu, situaţia se complică şi mai mult în bolile complexe. Nu prea înţelegem de ce. În ciuda unor progrese tehnologice extraordinare în genetica moleculară modernă, numeroase gene pe care le găsim asociate cu sindromul metabolic au o asociere statistică foarte slabă, cu odds ratio (OR) de 1–1,5, limita de semnificaţie fiind 1. Deci, chiar dacă identificăm aceste gene, nu explicăm heritabilitatea componentelor sindromului metabolic, care ajunge la un nivel de 20–30%, de pildă, pentru hipertensiunea arterială, şi chiar mai mult pentru hipercolesterolemie. Şi aici intervine noutatea programului MEDIGENE, pentru care Comisia Europeană a acordat finanţare – de a identifica variantele genetice care pot fi utilizate ca markeri genetici şi cu semnificaţie clinică. Problema nu este simplă şi, din acest punct de vedere, proiectul nostru are o anvergură un pic diferită de proiectele standard de investigaţie clinică şi genetică. Cu alte cuvinte, MEDIGENE este un proiect care lansează noi ipoteze de lucru. O primă noutate este aceea de a se preocupa de populaţii şi nu de indivizi, adică discutăm despre o populaţie afectată, cu un anumit risc cardiovascular, şi nu de un individ afectat, într-o populaţie normală. Şi aici este un mare progres, pentru că o populaţie trăind într-un mediu înconjurător, într-o nişă ecologică care depinde de factorii alimentari, de mediu, poluanţi etc., are un timp lung de adaptare, de mii de ani. Fiecare populaţie, în funcţie de originea ei, are un anumit bazin de variaţii genetice, cu care reuşeşte să se adapteze cât mai bine la nişa sa ecologică. În biologia teoretică, acest lucru se numeşte fenomen de canalizare. În momentul în care o populaţie schimbă nişa ecologică – fie că ea însăşi se schimbă, fie că populaţia se deplasează –, adaptările care au răspuns foarte bine de mii de ani devin ineficiente. Populaţia în întregul ei este supusă la o nouă situaţie şi, posedând o conformaţie genetică specifică pentru un anumit mediu, intră într-un proces de decanalizare. Acest fenomen ar putea explica creşterea globală a obezităţii şi a diabetului în lume, unde fenomenul de emigraţie sau de schimb al stilului de viaţă poate juca un rol. Emigranţii reprezintă astăzi, practic, un nou continent virtual, cuprinzând milioane de indivizi.
   Revenind, de ce vă concentraţi pe populaţiile din jurul Mediteranei?
   – Poate şi pentru că Montpellier, situat în sudul Franţei, împreună cu Barcelona, au o imagine foarte completă asupra migrării în acest spaţiu, dar situaţia este mai complexă. În primul rând, Mediterana reprezintă un excelent model de înţelegere a felului în care practicile agricole din zona „Cornului abundenţei“, cea a Mesopotamiei de mai târziu, au fost introduse în Europa şi în care popoarele din est, în timpurile vechi ale paleoliticului superior şi neoliticului, au colonizat progresiv Europa, trecând Mediterana. În acest sens, vorbim de populaţiile ancestrale. Dar avem şi urmele unor colonizări mai recente, istorice, precum cea a grecilor, Marsilia se află pe locul coloniei greceşti Massilia, a fenicienilor, care au dezvoltat Cartagina şi au avut colonii în Spania etc. Aceste urme sunt foarte importante pentru a putea explica cum a fost schimbată populaţia în jurul Mediteranei. Există acum un alt motiv pentru care suntem interesaţi de această zonă: rezumând situaţia emigrării actuale în Europa, popu­laţiile din sud migrează către nord, cele din nord emigrează mai mult către America de Nord. În Europa, cunoaştem mai ales emigrarea populaţiilor magrebiene (de origine berberă) către Spania, Franţa şi Italia, a populaţiilor Asiei Mici, deci ale Turciei (populaţii altaice), către Germania sau Franţa şi cea a albanezilor (populaţii ilirice) spre Italia, iar, mai recent, pe cea a populaţiei române, una foarte sedentară vreme de mii de ani, care, deodată, din cauza situaţiei economice, a emigrat către Spania.
   Dar nu sunt mai importante migraţiile actuale decât cele din urmă cu mii de ani? Migratorii de atunci nu s-au adaptat între timp la noul mediu?
   – Acesta e un subiect foarte pasionant şi, realmente, trebuie explicat în detaliu. Una din dificultăţile studiilor genetice actuale este că, deşi tehnicitatea este foarte bună, populaţia este foarte heterogenă, chiar dacă ne referim la o ţară sau o naţiune. De ce? Pentru că, timp de mii de ani, ne-am combinat în diverse feluri; şi una dintre idei ar fi să ne debarasăm de această heterogenitate a populaţiilor, nu împărţind oamenii în funcţie de sex sau naţionalitate, în genetică nu este suficient, ci de identitatea lor antropologică. Populaţiile europene s-au constituit prin combinarea diferitelor etnii şi, dacă există un efect al mediului asupra genomului, acesta nu se vede decât în interval de 10.000 de ani. Cu alte cuvinte, trebuie să ştim cum erau europenii acum 10.000 de ani, ca să ştim care sunt genele noastre. Această perioadă corespunde aproximativ cu neoliticul, când o populaţie care se hrănea din cules şi vânat s-a transformat dramatic, prin utilizarea agriculturii şi cerealelor. Populaţiile au trebuit să se adapteze la acest consum de cereale, care sunt totuşi hidraţi de carbon. Schimbări similare s-au produs şi pe continentul asiatic (consumul de orez) sau în America (consumul de porumb). Aceste schimbări au produs o coliziune importantă între genomul uman şi mediu şi este posibil ca anumite mecanisme în obezitate şi diabet să implice tocmai aceste tranziţii. Ei bine, ca să înţelegem cum a răspuns genomul la aceste schimbări alimentare, trebuie să vedem care era genomul nostru în paleolitic; privind paleoliticul superior, constatăm că populaţiile europene erau grupate în mai multe refugii în nordul Spaniei, în regiunea carpato-danubiană şi în actuala Ucraină, din cauza glaciaţiei, iar când climatul a devenit mai plăcut şi oamenii au început să cultive cerealele, ei au recolonizat Europa. Noi, astăzi, suntem urmaşii acelor populaţii, separate ulterior în populaţii germanice, latine, celte etc. Şi tocmai pentru că depindem acum de ce s-a petrecut cu 10.000 de ani în urmă, este necesară această colaborare dintre antropologi, geneticieni şi clinicieni, lucru apreciat de Comisia Europeană. În acest sens, ne bucurăm de participarea unui grup din Spania, care posedă cca 3.000 de eşantioane de ADN de la români emigraţi şi stabiliţi în Tarragona. Cercetarea pe ADN vechi (de 1.000–2.000 de ani) este foarte dificilă, dar posibilă astăzi, cu noile tehnici de secvenţializare.
   Ce veţi face în acest proiect? În ce constă?
   – În primul rând, vom încerca – cu toate eşantioanele (nu obligatoriu de la bolnavi) pe care le avem în laboratoarele din diverse ţări – să obţinem o imagine completă asupra populaţiilor din jurul Mediteranei, o hartă genetică. ADN-ul unui individ, prin investigarea a 600.000 de markeri, poate să arate că el face parte, de pildă, dintr-o populaţie carpato-danubiană, chiar dacă s-a născut în Franţa sau Anglia. Cu această hartă, vom stabili în fiecare populaţie anumite linii antropologice. Vom defini populaţiile din jurul Mediteranei în funcţie de aceste subcategorii antropologice ale indivizilor – cu alte cuvinte, vom căuta să eliminăm heterogenitatea. În loc să comparăm în fiecare ţară pacienţii cu grupuri de control, vom compara toţi martorii din toate ţările cu toţi diabeticii din toate ţările, pe aceste linii antropologice. Este o provocare, pentru că încă nu ştim dacă vom reuşi, dar este ipoteza de bază a acestui proiect, care dă speranţa că vom putea ameliora studiul genetic.
   Deci viitoarele studii despre sindromul metabolic ar urma să ţină cont de descendenţa şi caracteristicile genetice din descendenţa fiecăruia.
   – Vom încerca să ameliorăm omogenitatea loturilor studiate, prin apartenenţa antropologică. S-ar putea lua, de exemplu, populaţiile din sudul Franţei, de origine celtiberă, care sunt mai apropiate de cele din nordul Spaniei; este mai heterogen să compari francezi din sudul Franţei cu cei din nord, decât cu cei din nordul Spaniei. De altfel, datele epidemiologice pe care le avem la ora actuală cu privire la sindromul metabolic confirmă deja asemenea aspecte: în Franţa există un gradient al prevalenţei obezităţii între nord şi sud, care poate să ajungă de la 17 la 3%. Ştim că femeia din sudul Franţei are mai puţin sindrom metabolic decât cea din nord şi are acelaşi nivel scăzut ca şi femeia din nordul Italiei. Bineînţeles, iarăşi intrăm în această dilemă: este genetica sau mediul înconjurător? Unii invocă vinul roşu şi polifenolii pe care îi conţine, alţii regimul mediteranean... Dar, mai întâi, hai să vedem care este genomul lor. Ce este interesant – şi acum intrăm în miezul proiectului: de ce emigrarea? Ea este de o importanţă particulară, pentru că, dacă ţinem seama de preocupările noastre medicale pure, populaţiile emigrante sunt în general populaţii vulnerabile: stresul emigraţiei, nivelul de viaţă, veniturile, statusul material, fenomenul de aculturalizare – pentru că trebuie să schimbe limba şi diverse obiceiuri, toate sunt aspecte care afectează direct sănătatea acestor populaţii. Dar nu ştim care este partea unei atitudini paternaliste în această apreciere. Avem şi exemple opuse – anumite paradoxuri epidemiologice: populaţiile magrebiene emigrate din nordul Africii către Franţa au morbiditate şi mortalitate mai scăzute prin boli cardiovasculare decât francezii nativi (lucru valabil numai pentru bărbaţi, femeia pierde deci avantajul emigrării). Dar, pe lângă interesul etic şi medical faţă de aceste populaţii, de vulnerabilitatea şi sănătatea cărora trebuie să ne preocupăm, ele reprezintă un model de studiu interesant: ai o populaţie care pleacă cu un background genetic dintr-o ţară, ajunge într-o altă ţară, schimbă mediul înconjurător, şi ai grupul de control absolut al acestei modificări – populaţia nativă. În plus, am adoptat propunerea Comisiei de a studia şi populaţia de origine din ţările respective. De aceea, am făcut un consorţiu destul de larg în jurul Mediteranei, pentru a studia nu numai populaţiile emigrante cu privire la populaţia nativă, dar şi populaţia de origine. Recunosc că acest model complică studiul nostru, dar datele pe care o să le obţinem vor fi de mare calitate, combinând competenţa clinicienilor cu cea a epidemiologilor.
   Cum aţi defini, la un moment dat, succesul acestui proiect?
   – În primul rând, să facem să lucreze împreună antropologii, clinicienii şi ecologii. În al doilea rând, ca oameni de ştiinţă, ne aşteptăm să găsim noi gene sau, eventual, chiar dacă sunt gene cunoscute, acestea vor reapărea – prin dimi­nuarea heterogenităţii popul­aţiilor – cu noi markeri genetici şi cu semnificaţie clinică mai mare. Studiile actuale pangenomice im­plică un număr impresi­onant de pacienţi, între o mie şi o sută de mii, şi asta din simple motive statistice. Este, deci, foarte important să găsim noi markeri valabili, cu o putere statistică mai mare şi care pot fi aplicaţi la cohorte de doar sute de pacienţi.
   Descoperirea unor noi gene ar putea să explice anumite limite ale tratamentului de până acum?
   – Mai important chiar decât credeţi. Va fi esenţial, fundamental. De ce? Dacă astăzi studiile genetice au descoperit gene implicate în sindromul metabolic (în baza americană sunt citate vreo 200), acestea, repet, au un OR – o putere de diagnostic – foarte mică. Studiul nostru va încerca să implice o genă cu o valoare diagnostică mult mai mare şi asta tocmai prin analiza mai fină a genomului, cu descrierea markerilor rari şi specifici pentru o etnie. De exemplu, este mai uşor să pui un diagnostic de acanthosis nigricans la un european decât la un african; în genetică, este acelaşi lucru. Medicina personalizată, despre care vorbim în zilele noastre, începe deja cu studiul genelor de susceptibilitate specifice pentru o etnie sau chiar un grup de indivizi. Aceasta va face diagnosticul genetic mai precis, dar ar putea influenţa şi anumite atitudini terapeutice.
   Pornind de la diagnostic, cum poate fi adaptat tratamentul în cazurile acestea specifice?
   – Situaţia nu este încă foarte clară din acest punct de vedere; desigur, vom găsi gene specifice unei populaţii şi, probabil, o relaţie specifică cu anumiţi factori alimentari sau de mediu. Nu sunt însă convins că vom reuşi realmente în timp util să adaptăm tratamentul la aceste variaţii, deşi este dorinţa profundă a cercetătorilor. Dar, relativ la populaţia nativă, cea magrebiană, de exemplu, va reuşi să aibă un diagnostic precoce mai bun, ceea ce ne va permite să aplicăm strategii de tratament mai devreme. S-ar putea să descoperim că anumite variaţii alelice şi interrelaţii se produc numai în populaţia magrebiană şi atunci vom şti să le spunem familiilor magrebiene care au obezitate: „cerealele pe care le consumaţi sunt dăunătoare pentru sănătatea copilului, deci ar fi bine să le eliminaţi şi să vă adaptaţi la alt tip de alimentaţie“.
   Deci o intervenţie asupra unor factori de mediu...
   – Avem câteva exemple, cunoaştem evoluţia populaţiilor greceşti care au emigrat în Australia. Cât timp şi-au păstrat obiceiurile alimentare – regimul mediteranean – au rămas sănătoşi, dar, după ce au adoptat regimul populaţiei native anglosaxone, cifrele de morbiditate şi mortalitate prin boli cardiovasculare au explodat, ajungând la acest nivel în numai două generaţii după emigrare. Proiectul nostru are un rol esenţial, tocmai pentru că atrage atenţia asupra acestor fenomene, care se pot concretiza prin recomandări de alimentaţie. Înregistrarea obiceiurilor alimentare ale populaţiilor emigrante este deja un mare progres. V-aţi întrebat, de exemplu, ce mănâncă românii plecaţi în Spania? Mănâncă mămăligă, sarmale, pâinea noastră, beau vinul nostru? S-ar putea să constatăm că populaţia română emigrantă în Spania trăieşte mai bine, fiindcă începe să se adapteze la alimentaţia de tip mediteranean. Dar s-ar putea, dacă îşi perpetuează obiceiurile alimentare, să continue să facă ateroscleroză la fel cum ar face în România. Toate sunt posibile, deocamdată epidemiologic nu ştim exact unde ne aflăm, suntem deschizători de drumuri.
   Colegii noştri medici citesc acest interviu. Cine ar mai putea să ia legătură cu dv., să se intereseze de intrarea în proiect?
   – Coordonatorul naţional este prof. dr. Mihail Coculescu, de la Institutul Naţional de Endocrinologie „C. I. Parhon“ Bucureşti, care trebuie contactat de cei care consideră că au un model bun de studiat în clinica sau în regiunea lor: dacă ştim că există, de pildă, sate care au o longevitate deosebită sau unde există foarte mult ori foarte puţin diabet. Studiile familiale nu sunt de lepădat: mari familii de două sau trei generaţii, unde găsim mai frecvent diabet sau obezitate. Studiile epidemiologice randomizate pe populaţia dintr-o anumită zonă geografică sunt şi ele importante. Pentru constituirea unei bănci de ADN, pot fi contactat şi direct, prin reţeaua Orphanet, în care ofer gratuit, de ani de zile, diagnosticul de mutaţii ale receptorului de insulină. Există şi un site oficial al programului MEDIGENE, care poate fi consultat direct. Este foarte important ca aceste modele să fie aduse la cunoştinţa noastră, ca să poate intra în proiect, există această posibilitate de geometrie variabilă şi este chiar una din dorinţele Comisiei Europene. La drept vorbind, trei milioane de euro – fondul alocat pentru proiect – nu este prea mult, dacă ţinem cont de numărul de participanţi. Cu acest buget vom face lucrurile esenţiale în genetică. Dar CE certifică prin acest proiect o modalitate de a ataca o problemă şi doreşte să creeze un cadru intelectual de lucru. Scopul este de a iniţia, în definitiv, o preocupare ştiinţifică, este un fel de pretext, de stimulare pentru alte proiecte naţionale, cu finanţări complementare.
   Cum aţi caracteriza amploarea acestui proiect? Cum s-ar plasa într-o ierarhie?
   – Proiectul nostru s-a clasat al şaptelea între cele 13 acceptate de CE în domeniul diabetului, alese dintr-un total de 62. Această clasificare e importantă, dar nu este singura care traduce caracteristica proiectului. MEDIGENE este un proiect de tip SICA (specific international cooperation action), care implică şi colaborări cu ţări non-europene, dar şi dezvoltarea anumitor tehnologii şi un transfer de tehnologie către ţările non-europene.
   Ce am putea afla din studiul populaţiei emigrante româneşti?
   – Cred că înţelegerea noastră asupra emigrării este interesantă. De ce? Pentru că românii, în definitiv, nu sunt emigranţi, sunt o populaţie nativă, statornică de milenii. Şi dintr-o dată ne trezim într-o situaţie economică în care vedem milioane de români care pleacă în străinătate! Şi începem să ne punem întrebări. Este soarta oricărei populaţii cu probleme economice să plece? Nu este atât de important să dezvoltăm în ţara noastră ceea ce vrem să facem în altă parte sau, invers, să refacem în ţara noastră ceea ce am făcut în altă parte? Cred că acest proiect ne va ajuta să înţelegem care sunt avantajele ţării noastre şi care sunt obiceiurile alimentare, bune sau proaste, pe care trebuie să le păstrăm sau să le eliminăm; chiar dacă soarta noastră este fixată din punct de vedere genetic, aici sau în altă parte, este important ca noi să găsim un echilibru. Numeroase studii se concentrează astăzi pe studiul genetic al microbiomului intestinal. Multe bacterii pe care le purtăm în intestin depind de tipul de alimentaţie, unele sunt chiar specifice diabetului. Este foarte dificil să emigrezi, să trăieşti într-o ţară în care mănânci ceea ce n-ai mâncat niciodată; cu micile excepţii ale unor avantaje economice, în definitiv, nu mai ai nimic în jurul tău care-ţi face mai bine, totul devine străin. Trebuie să punem avantajul emigrării sub un mare semn de întrebare, dacă este bine sau nu. Este mai important să devenim conştienţi de acest fenomen, ca să ne ameliorăm situaţia, decât să-l ocultăm şi să avem impresia că în alte ţări „trăiesc câinii cu covrigi în coadă“. Studiul nostru poate avea implicaţii în fenomenul de migrare chiar în interiorul ţării sau al tranziţiei de la sat la oraş. Industrializarea şi urbanizarea au evident influenţe majore asupra sănătăţii noastre şi a prevalenţei obezităţii şi diabetului zaharat.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.