Conf. dr. Ioan Andrei VEREŞIU
vineri, 10 februarie 2017
Ioan Andrei Vereșiu este
conferențiar la UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca și conduce Secția clinică
diabet zaharat, nutriție și boli metabolice din cadrul Spitalului Clinic
Județean de Urgență Cluj-Napoca.
Este președintele Federației Române de Diabet, Nutriție și
Boli Metabolice și al Societății de Neuropatie Diabetică și vicepreședinte al
Asociației de Podiatrie
Studiile epidemiologice arată că între 50
și 90% din persoanele cu diabet zaharat dezvoltă neuropatie diabetică (ND) (1);
dintre acestea, aproximativ 20% prezintă neuropatie diabetică dureroasă (2).
Opțiunile terapeutice acceptate în prezent pentru polineuropatia diabetică
senzorială (PNDS) includ tratamentul patogenetic și tratamentul simptomatic. În
timp ce prima abordare țintește remisia, stoparea sau întârzierea evoluției
afectării neuropatice, cea de-a doua are ca scop reducerea durerii neuropatice
și a altor efecte asociate, fără a avea însă impact asupra cauzei neuropatiei.
Cele mai multe ghiduri terapeutice
recomandă tratamentul simptomatic pentru ameliorarea simptomatologiei asociate
PNDS. Antidepresivele triciclice, inhibitorii recaptării serotoninei și
noradrenalinei (IRSN) precum duloxetina și liganzii α-2-δ (precum pregabalina
și gabapentina) sunt menționate frecvent ca medicamente de primă linie pentru
neuropatia diabetică periferică dureroasă (PNDP). Cu toate acestea, dovezi
recente indică tratamentele orientate fiziopatologic ce conțin acid alfa-lipoic
sau benfotiamină ca alternative terapeutice promițătoare pentru tratamentele clasice
pur simptomatice. În timp ce studiile noi raportează un avantaj al terapiilor
combinate comparativ cu monoterapia, numărul redus de studii implicând
combinații specifice, precum și imperfecțiunile designului acestora au condus
la exprimări rezervate ale ghidurilor terapeutice în recomandarea terapiilor
combinate ca primă opțiune de tratament. Cu toate acestea, în baza dovezilor
favorabile acumulate din experiența clinică și a faptului că tratamentul
combinat reprezintă o practică uzuală în abordarea PNDS, acestea reprezintă un
instrument puternic în tratamentul PNDS.
Numărul persoanelor cu diabet zaharat care
dezvoltă PNDS este impresionant. Aceasta este o problemă serioasă de sănătate,
ce poate fi însoțită de durere neuropatică severă, dar prezintă și un risc
crescut de morbiditate și mortalitate (3). Conform definiției, PNDS este o
polineuropatie simetrică, asociată cu hiperglicemie cronică, tulburări
metabolice, risc cardiovascular și alterări microvasculare. Printre anomaliile
metabolice asociate dezvoltării PNDS, cel mai bine caracterizate sunt calea
poliol, calea produșilor de glicare avansată (AGE), precum și o creștere
generală a stresului oxidativ sub forma unei supraproducții de specii de oxigen
reactive (SOR) (4) și o diminuare a capacității antioxidante. Stresul oxidativ
este asociat nu doar cu o afectare senzorială și a funcției sistemului nervos
autonom, ci și cu o creștere a mortalității în rândul pacienților afectați (5).
Principalele strategii de tratament includ
controlul glicemic adecvat, managementul factorilor de risc (precum
hipertensiunea arterială și dislipidemia), dar și inhibarea căilor metabolice
alternative patologice răspunzătoare de apariția stresului oxidativ.
Benfotiamina (ca inhibitor al căilor metabolice alternative patologice) și
acidul alfa-lipoic (ca antioxidant) (6–8) reprezintă tratamente orientate
fiziopatologic, cu eficacitate dovedită. Tratamentele simptomatice țintesc
ameliorarea durerii neuropatice, iar antidepresivele triciclice, IRSN și
liganzii α-2-δ sunt frecvent utilizate în practica clinică (9). Lista celor mai
importante substanțe utilizate în tratamentul PNDS este prezentată în tabelul
1. În tabelul 2 sunt prezentate variantele de tratament combinat,
ținând cont de prezența sau absența simptomatologiei, precum și de rezultatul
testării percepțiilor senzoriale, vibratorii și a reflexelor.
Majoritatea ghidurilor terapeutice
sugerează monoterapia ca prim pas în tratamentul durerii (9). Cu toate acestea,
farmacoterapia durerii are doar efecte limitate și/sau efecte secundare
dependente de doză. Explicațiile posibile pentru ineficiența acestor terapii
includ dozarea inadecvată și durata scurtă a tratamentului (6).
Terapia combinată reprezintă o alternativă
pentru reducerea efectelor secundare (deoarece dozajul fiecărei substanțe în
parte poate fi inferior celui utilizat în monoterapie) și pentru creșterea
eficienței (prin potențarea reciprocă sau prin efectele complementare) (10).
Substanțele orientate fiziopatologic
acționează asupra mecanismelor responsabile de dezvoltarea durerii neuropatice.
Benfotiamina (S-benzoiltiamina-O-monofosfat), un precursor al tiaminei, crește
activitatea enzimatică a transketolazei, redirecționând metabolizarea glucozei
spre calea pentozo-5-fosfat. Această acțiune blochează, de asemenea, căile
alternative patologice induse de hiperglicemie, cum ar fi calea poliol, calea
hexozaminei, calea diacilglicerol-proteinkinazei C, precum și formarea de
produși finali de glicare avansată AGE (6, 11–13). În plus, benfotiamina are și
efecte antioxidante – descrise în studii experimentale in vitro care au
utilizat trei linii diferite de celule renale (14).
Până în prezent, dovezile susțin o
eficiență superioară a tratamentului oral cu benfotiamină pe termen scurt,
utilizând doze mari (600 mg/zi), pentru îmbunătățirea simptomatologiei
neuropatice, a percepției vibratorii și a vitezei de conducere nervoasă
(15–18), nefiind raportate până în prezent efecte adverse ale acestei terapii.
Acidul alfa-lipoic (AAL) previne și reduce
simptomele PNDS prin efectele sale multiple antioxidante și antiinflamatorii
(19). Aceste efecte pot fi explicate prin implicarea AAL și a formei sale
reduse (DH-AAL) în neutralizarea radicalilor liberi de la nivel mitocondrial și
prin capacitatea regeneratoare a DH-AAL asupra altor antioxidanți celulari cum
ar fi vitaminele C și E, precum și prin creșterea conținutului intracelular de
glutation (20, 21). AAL poate fi administrat atât parenteral, cât și oral.
Unele studii clinice (Sydney II, ORPIL) au testat tratamentul cu AAL oral și au
obținut rezultate pozitive, inclusiv o reducere semnificativă a simptomelor
neuropatice și a deficitelor senzoriale (22, 23).
În baza mai multor studii clinice
controlate randomizate și a unei metaanalize (nivel evidență A), grupul Toronto
susține că AAL administrat intravenos reprezintă un tratament orientat
fiziopatologic cu eficiență confirmată (6, 16, 24).
În cazul PNDS severă, se recomandă
inițierea tratamentului prin administrarea i.v. a unei doze de 600 mg
AAL zilnic timp de 5–15 zile, urmată de
600 mg AAL administrat oral, deoarece administrarea neîntreruptă pe cale orală
contribuie semnificativ la menținerea eficienței dozelor inițiale administrate
injectabil (22). Tratamentul cu doze mari de AAL (1.800 mg zilnic) timp de șase
luni a fost bine tolerat.
Tratamentul simptomatic are ca scop
ameliorarea simptomelor neuropatiei dureroase, fără a avea influență asupra
proceselor fiziopatologice care conduc la afectarea nervoasă progresivă. În mod
specific, tratamentul simptomatic are ca scop ameliorarea durerii și
îmbunătățirea calității vieții în rândul pacienților cu PNDS (6).
Gabapentina s-a dovedit eficientă în
reducerea rapidă a durerii și în îmbunătățirea calității somnului (25, 26).
Tratamentul este în general bine tolerat, în ciuda semnalării frecvente a
somnolenței și a amețelii. Titrarea dozelor administrate reprezintă cheia
tratamentului, prin creșterea treptată a dozei zilnice (300 mg/zi), până la
atingerea dozelor recomandate pentru tratamentul PNDS (900–2.400 mg/zi).
Tratamentul poate fi ineficient dacă în timpul titrării nu este atinsă doza
maximă eficientă (27).
Pregabalina s-a dovedit eficientă în
reducerea durerii și în îmbunătățirea simptomatologiei asociate durerii, precum
tulburările de somn. Eficiența maximă este atinsă la administrarea unei doze de
300 sau 600 mg zilnic. Datorită farmacocineticii liniare și acțiunii rapide, nu
este necesară titrarea dozelor. Ca în cazul gabapentinei, au fost semnalate
efecte secundare precum amețeală, somnolență, edeme periferice și creștere în
greutate, dar niciunul dintre acestea nu poate fi considerat sever.
Rezultatele unor studii pe termen scurt
(28–30) sau lung (31, 32) au dovedit că duloxetina prezintă puternic efect
analgezic în PNDS, cu instalarea rapidă a efectului și menținerea lui pe termen
lung. Titrarea dozelor nu este necesară, o doză zilnică de 60 mg fiind
considerată sigură, bine tolerată și eficientă în tratamentul durerii
neuropatice. Efectele secundare ale tratamentului cu duloxetină cresc direct
proporțional cu dozele administrate; cu toate acestea, tratamentul nu implică
un risc pentru apariția unor evenimente cardiovasculare (33) sau a creșterii în
greutate (34).
Antidepresivele triciclice sunt utilizate
de decenii în tratamentul durerii neuropatice. Într-un studiu dublu orb,
randomizat, încrucișat, activ controlat, amitriptilina a dovedit o eficiență
similară duloxetinei, dar cu incidență crescută a efectelor adverse (36).În
fine, opioide precum sulfatul de morfină, oxicodona (37, 38) sau tramadolul
(39–41) și-au dovedit eficiența în reducerea durerii neuropatice prin diferite
studii. Totodată, cunoscute fiind lipsa de eficiență pe termen lung a
opioidelor, riscul de dezvoltare a dependenței și tolerabilitatea redusă,
majoritatea ghidurilor le recomandă ca a doua linie de tratament (9).
Tabelul 1. Principalele medicamente utilizate în tratamentul polineuropatiei diabetice senzoriale
|
Medicament |
Mod de acțiune |
Tip de tratament |
Caracteristici clinice |
Mod de administrare recomandat |
|
Acid alfa-lipoic |
antioxidant, antiinflamator îmbunătățește microcirculația |
patogenetic |
reface deficitele și ameliorează simptomele motorii, senzoriale și autonome cardiovasculare |
600 mg/zi i.v., apoi 600–1.200 mg/zi p.o. |
|
Benfotiamină |
blochează căile majore ale hiperglicemiei, antioxidant |
patogenetic |
îmbunătățește viteza de conducere nervoasă și ameliorează simptomatologia |
150–600 mg/zi monoterapie sau combinație |
|
Duloxetină |
îmbunătățește căile descendente inhibitorii ale durerii |
simptomatic |
efect rapid asupra durerii și calității vieții independent de acțiunea antidepresivă |
60–120 mg/zi; titrarea dozelor nu este necesară |
|
Pregabalină |
reduce hiperexcitabilitatea centrală responsabilă de durere |
simptomatic |
reducerea rapidă a durerii cronice moderate-severe și a simptomelor asociate durerii |
300–600 mg/zi în doze flexibile |
|
Gabapentină |
reduce hiperexcitabilitatea centrală responsabilă de durere |
simptomatic |
reducerea rapidă a durerii cronice moderat-severe și a simptomelor asociate durerii la doze eficiente |
900–3.600 mg/zi; titrare obligatorie |
Tabelul 2. Variantele de
tratament combinat pentru polineuropatia diabetică senzorială
|
Afectare
neuropatică (absența percepțiilor senzoriale |
Tratament patogenetic |
|
Neuropatie dureroasă, dar afectarea neuropatică nu poate fi detectată prin metodele convenționale (cel mai frecvent, neuropatie a fibrelor mici) |
Tratament simptomatic (Tratament patogenetic) |
|
Prezența simultană a afectării neuropatice și a neuropatiei dureroase |
Tratament patogenetic Tratament simptomatic |
Bibliografie
1. Holman N et al. Variation in the recorded incidence of amputation of the lower limb in England. Diabetologia. 2012 Jul;55(7):1919-25
2. Abbott CA et al. Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care. 2011 Oct;34(10):2220-4
3. Ziegler D. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy. Curr Diabetes Rev. 2011 May;7(3):208-20
4. Dyck PJ et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes Metab Res Rev.
2011 Oct;27(7):620-8
5. Ziegler D et al. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients. Acta Diabetol. 2015 Feb;52(1):65-72
6. Várkonyi T et al. Current options and perspectives in the treatment of diabetic neuropathy. Curr Pharm Des. 2013;19(27):4981-5007
7. Ziegler D et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004 Feb;21(2):114-21
8. Thornalley PJ et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia.
2007 Oct;50(10):2164-70
9. Spallone V. Management of painful diabetic neuropathy: guideline guidance or jungle? Curr Diab Rep. 2012 Aug;12(4):403-13
10. Chaparro LE et al. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;7:CD008943
11. Berrone E et al. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose. J Biol Chem. 2006 Apr 7;281(14):9307-13
12. Brownlee M. Diabetic complications: pathobiology of hyperglycemic damage and potential impact on treatment. In: Thornalley P, Kempler P (editors), Complications of Diabetes Mellitus: Pathophysiology and Pathogenetically-Based Treatment Options. Thieme, Stuttgart, 2009
13. Hammes HP et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med. 2003 Mar;9(3):294-9
14. Schmid U et al. Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro. Diabetes Metab Res Rev. 2008 Jul-Aug;24(5):371-7
15. Haupt E et al. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy--a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther. 2005 Feb;43(2):71-7
16. Kempler P et al. Need for pathogenetically oriented therapy of neuropathy in diabetes mellitus. Diabetes, Metab Heart. 2011;20:143-9
17. Stracke H et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Nov;116(10):600-5
18. Stracke H et al. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104(4):311-6
19. Papanas N, Ziegler D. Efficacy of α-lipoic acid in diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother. 2014 Dec;15(18):2721-31
20. Poh ZX, Goh KP. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2009 Dec;9(4):392-8
21. Gorąca A et al. Lipoic acid - biological activity and therapeutic potential. Pharmacol Rep.
2011;63(4):849-58
22. Reljanovic M et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999 Sep;31(3):171-9
23. Ziegler D et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006 Nov;29(11):
2365-70
24. Mijnhout GS et al. Alpha lipoic acid: a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes? Neth J Med. 2010 Apr;68(4):158-62
25. Morello CM et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999 Sep 13;159(16):1931-7
26. Pérez HE, Sánchez GF. Gabapentin therapy for diabetic neuropathic pain. Am J Med. 2000 Jun 1;108(8):689
27. Backonja M, Glanzman RL. Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther. 2003 Jan;
25(1):81-104
28. Goldstein DJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain. 2005 Jul;
116(1-2):109-18
29. Raskin J et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med. 2005 Sep-Oct;6(5):346-56
30. Wernicke JF et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1411-20
31. Skljarevski V et al. Evaluating the maintenance of effect of duloxetine in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Diabetes Metab Res Rev. 2009 Oct;25(7):623-31
32. Raskin J et al. Duloxetine for patients with diabetic peripheral neuropathic pain: a 6-month open-label safety study. Pain Med. 2006 Sep-Oct;7(5):373-85
33. Wernicke JF et al. Safety and tolerability of duloxetine treatment of diabetic peripheral neuropathic pain between patients with and without cardiovascular conditions. J Diabetes Complications. 2009 Sep-Oct;23(5):349-59
34. Gaynor P et al. Weight change with long-term duloxetine use in chronic painful conditions: an analysis of 16 clinical studies. Int J Clin Pract. 2011 Mar;65(3):341-9
35. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care. 2009 Nov;32 Suppl 2:S414-9
36. Kaur H et al. A comparative evaluation of amitriptyline and duloxetine in painful diabetic neuropathy: a randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):818-22
37. Gimbel JS et al. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 2003 Mar 25;60(6):927-34
38. Watson CP et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain. 2003 Sep;
105(1-2):71-8
39. Harati Y et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology. 1998 Jun;50(6):1842-6
40. Harati Y et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications. 2000 Mar-Apr;14(2):65-70
41. Sindrup SH et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain. 1999 Oct;83(1):85-90
1. Holman N et al. Variation in the recorded incidence of amputation of the lower limb in England. Diabetologia. 2012 Jul;55(7):1919-25
2. Abbott CA et al. Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care. 2011 Oct;34(10):2220-4
3. Ziegler D. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy. Curr Diabetes Rev. 2011 May;7(3):208-20
4. Dyck PJ et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes Metab Res Rev.
2011 Oct;27(7):620-8
5. Ziegler D et al. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients. Acta Diabetol. 2015 Feb;52(1):65-72
6. Várkonyi T et al. Current options and perspectives in the treatment of diabetic neuropathy. Curr Pharm Des. 2013;19(27):4981-5007
7. Ziegler D et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004 Feb;21(2):114-21
8. Thornalley PJ et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia.
2007 Oct;50(10):2164-70
9. Spallone V. Management of painful diabetic neuropathy: guideline guidance or jungle? Curr Diab Rep. 2012 Aug;12(4):403-13
10. Chaparro LE et al. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;7:CD008943
11. Berrone E et al. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose. J Biol Chem. 2006 Apr 7;281(14):9307-13
12. Brownlee M. Diabetic complications: pathobiology of hyperglycemic damage and potential impact on treatment. In: Thornalley P, Kempler P (editors), Complications of Diabetes Mellitus: Pathophysiology and Pathogenetically-Based Treatment Options. Thieme, Stuttgart, 2009
13. Hammes HP et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med. 2003 Mar;9(3):294-9
14. Schmid U et al. Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro. Diabetes Metab Res Rev. 2008 Jul-Aug;24(5):371-7
15. Haupt E et al. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy--a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther. 2005 Feb;43(2):71-7
16. Kempler P et al. Need for pathogenetically oriented therapy of neuropathy in diabetes mellitus. Diabetes, Metab Heart. 2011;20:143-9
17. Stracke H et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Nov;116(10):600-5
18. Stracke H et al. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104(4):311-6
19. Papanas N, Ziegler D. Efficacy of α-lipoic acid in diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother. 2014 Dec;15(18):2721-31
20. Poh ZX, Goh KP. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2009 Dec;9(4):392-8
21. Gorąca A et al. Lipoic acid - biological activity and therapeutic potential. Pharmacol Rep.
2011;63(4):849-58
22. Reljanovic M et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999 Sep;31(3):171-9
23. Ziegler D et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006 Nov;29(11):
2365-70
24. Mijnhout GS et al. Alpha lipoic acid: a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes? Neth J Med. 2010 Apr;68(4):158-62
25. Morello CM et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999 Sep 13;159(16):1931-7
26. Pérez HE, Sánchez GF. Gabapentin therapy for diabetic neuropathic pain. Am J Med. 2000 Jun 1;108(8):689
27. Backonja M, Glanzman RL. Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther. 2003 Jan;
25(1):81-104
28. Goldstein DJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain. 2005 Jul;
116(1-2):109-18
29. Raskin J et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med. 2005 Sep-Oct;6(5):346-56
30. Wernicke JF et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology. 2006 Oct 24;67(8):1411-20
31. Skljarevski V et al. Evaluating the maintenance of effect of duloxetine in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Diabetes Metab Res Rev. 2009 Oct;25(7):623-31
32. Raskin J et al. Duloxetine for patients with diabetic peripheral neuropathic pain: a 6-month open-label safety study. Pain Med. 2006 Sep-Oct;7(5):373-85
33. Wernicke JF et al. Safety and tolerability of duloxetine treatment of diabetic peripheral neuropathic pain between patients with and without cardiovascular conditions. J Diabetes Complications. 2009 Sep-Oct;23(5):349-59
34. Gaynor P et al. Weight change with long-term duloxetine use in chronic painful conditions: an analysis of 16 clinical studies. Int J Clin Pract. 2011 Mar;65(3):341-9
35. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care. 2009 Nov;32 Suppl 2:S414-9
36. Kaur H et al. A comparative evaluation of amitriptyline and duloxetine in painful diabetic neuropathy: a randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):818-22
37. Gimbel JS et al. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 2003 Mar 25;60(6):927-34
38. Watson CP et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain. 2003 Sep;
105(1-2):71-8
39. Harati Y et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology. 1998 Jun;50(6):1842-6
40. Harati Y et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications. 2000 Mar-Apr;14(2):65-70
41. Sindrup SH et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain. 1999 Oct;83(1):85-90
