Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Neuroplasticitatea în durerea neuropatică

Viața Medicală
Prof. dr. Dafin MUREȘANU miercuri, 22 februarie 2017
Viața Medicală
Betina KORKA miercuri, 22 februarie 2017
Viața Medicală
Dr. Olivia ROȘU miercuri, 22 februarie 2017
Viața Medicală
Dr. Dana SLOVOACĂ miercuri, 22 februarie 2017

Dafin F. Mureșanu este profesor și șeful Departamentului de neuroștiințe la UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca. Este președintele Societății de Neurologie din România și al Societății pentru Studiul Neuroprotecției și Neuroplasticității. Conduce Institutul RoNeuro – Centrul de Cercetare și Diagnostic al Bolilor Neurologice

Betina Korka este cercetător la Departamentul de psihologie de la Carl von Ossietzky Universität Oldenburg

Olivia Roșu este medic rezident neurologie la Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj-Napoca

Dana Slovoacă este medic specialist neurolog la Institutul RoNeuro – Centrul de Cercetare și Diagnostic al Bolilor Neurologice Cluj-Napoca



     Plasticitatea patologică din durerea neuropatică este rezultatul modificărilor structurale și funcționale care reorganizează întregul sistem nervos, începând cu receptorii periferici, continuând cu sistemul nervos periferic, măduva spinării, trunchiul cerebral, cerebelul, diencefalul, corpii striați, sistemul limbic, cortexul somatosenzitiv, cortexul motor și cortexul prefrontal.

 

Modificări structurale

 

     Transformările microstructurale anormale și alterările codificării nervoase, ce generează excitații aferente continue și excesive, determină pierdere neuronală, în special de neuroni inhibitori GABA, care, în combinație cu modificările inflamatorii și ale sistemului imun, produc un cerc vicios, caracterizat prin neurodegenerare și glioză. Astfel, un studiu a descris remodelarea sinaptică, cu impulsuri excitatorii crescute și inhibitorii diminuate, cu schimbări morfologice și electrofiziologice ale aferențelor și ale neuronilor din cornul posterior al măduvei și cu o reorganizare a circuitelor, care determină o procesare alterată a stimulilor senzoriali în măduva spină­rii (1). De asemenea, modificările butonilor sinaptici dendritici ar putea să contribuie funcțional la durerea neuropatică, prin creșterea densității lor, redistribuirea ramurilor dendritice apropiate corpului celular și prin creșterea diametrului butonilor sinaptici (2). Un alt studiu imagistic recent, cu secvență de difuzie, a evidențiat o scădere a volumului substanței cenușii la nivelul cornului posterior al măduvei, al regiunii mezencefalice, al talamusului somatosenzitiv și la nivelul mai multor regiuni corticale și subcorticale (3). În prezența durerii cronice, modelul și numărul legăturilor dintre regiunile cerebrale se schimbă, regiuni locale se conectează cu regiuni îndepărtate, rezultând o transformare pe termen lung a arhitecturii cerebrale (4).
     Alterările structurale includ și substanța albă, implicând în special circuitele sistemului limbic, care, împreună cu transformările substanței cenușii, ar putea fi responsabile pentru experiența multidimensională a durerii, incluzând totalitatea simptomelor senzitive, motorii și cognitiv-afective (5, 6).

 

Modificări funcționale

 

     Sensibilizarea centrală este definită ca o creștere a transmisiei sinaptice nociceptive la nivelul căilor centrale, declanșată de un stimul aferent liminal sau subliminal (7). Această facilitare se manifestă prin alodinie (scăderea pragului dureros), hiperalgezie (efecte prelungite după încetarea stimulului dureros) și hiperalgezie secundară (stimuli care provin de la un țesut sănătos și care produc durere). La nivel molecular, sensibilizarea se caracterizează printr-o declanșare spontană crescută, dar și provocată de stimuli repetitivi și de un prag de activare scăzut (8).
    Studiile imagistice cerebrale au identificat întreaga rețea care stă la baza percepției durerii și au explicat implicațiile senzoriale, cognitive și afective ale durerii cronice (9). Durerea are o valență emoțională negativă și este astfel implicată în depresie și anxietate, amigdala fiind o componentă importantă a neuromatrixului durerii (10). Divizia laterocapsulară a nucleilor centrali ai amigdalei (CeLC) modulează comportamentul dureros, integrând aferențe provenite de la cornul posterior, aria parabrahială, amigdala bazolaterală și eferențe spre centrii de control al durerii din trunchiul cerebral. Transmisia sinaptică ridicată de la nivelul nucleilor CeLC a fost demonstrată la animale cu leziuni periferice, independent de sensibilizarea periferică sau centrală din afara amigdalei. Pe de altă parte, activarea ei necesită un echilibru între excitația indusă de glutamat și inhibiția mediată prin GABA, acest neurotransmițător având un rol crucial în răspunsul comportamental complex (11).
     Tulburările cognitive și incapacitatea de a gândi limpede și de a lua decizii potrivite sunt alte consecințe ale durerii persistente. Substratul nervos implică ariile prefrontale și proiecțiile lor aferente de la amigdala bazolaterală (12). Cortexul prefrontal este direct responsabil de procesele cognitive superioare, precum planificarea, luarea deciziilor, funcția de recompensă, evitarea alegerilor riscante și îndeplinirea scopurilor (13). Situațiile de durere prelungită influențează toate aceste procese și, mai ales, funcția de recompensă, diminuând astfel performanța cognitivă. De asemenea, în durerea neuropatică diabetică, s-a constatat o creștere a activității spontane și o hiperexcitabilitate a neuronilor din nucleii talamici VPL. Această creștere a responsivității neuronilor talamici a fost asociată cu alodinia și hiperalgezia (14).
    Mai mult, studiile au demonstrat că talamusul mediază la rândul său diferite componente ale durerii (precum cele discriminative și cele afectiv-motivaționale) și este implicat în inhibiția descendentă a semnalelor nociceptive de la nivelul măduvei spinării. Modificările care apar în debitul sanguin, compoziția biochimică și răspunsul neuronilor talamici au fost demonstrate în modele animale de durere neuropatică. Studiile imagistice au arătat o creștere a debitului sanguin la nivelul unor nuclei talamici (nucleul ventral posterolateral – VPL, cel ventral medial și grupul posterior) la șoareci cu durere neuropatică, sugerând plasticitatea talamusului după o leziune periferică (15). Totuși, creșterea sau scăderea activității metabolice la nivelul unor regiuni cerebrale specifice depinde în mare măsură de tipul durerii, cea neuropatică fiind caracterizată de o „neurosemnătură” specifică, prin care se diferențiază de durerea acută sau de cea cronică cu sensibilizare centrală (16, 17). În plus, ea poate fi diferită la pacienții cu o formă continuă de durere neuropatică, precum cea din neuropatia diabetică, față de cei cu o variantă intermitentă (nevralgia postherpetică) (18).

 

Modificări celulare și moleculare

 

    Sensibilizarea periferică se asociază cu cascade moleculare și celulare, care interferează cu mecanisme inflamatorii și neuroimune.
    Activarea microgliei, un marker al neuroinflamației asociate durerii, a fost demonstrată în mai multe studii pe animale. Într-un model de durere neuropatică, activarea microgliei s-a realizat concomitent cu o creștere a p38 MAPK (o protein-kinază). Administrarea locală de minociclină, un inhibitor al microgliilor, în nucleul ventral posterolateral al talamusului, a condus la scăderea nivelului de p38 MAPK și la dispariția hiperalge­ziei (19). La pacienții cu durere cronică, studiile PET-CT (cu markeri specifici) au arătat că activarea microgliei poate avea loc transsinaptic la nivelul talamusului (20).
     În afară de activarea specifică a microgliei la nivelul talamusului, microglia spinală reacționează la rândul ei și urmează o serie de modificări care contribuie la apariția durerii neuropatice. După o leziune nervoasă periferică, exprimarea receptorilor P2X4 este crescută în microglia spinală, la fel și a factorilor de reglare a transcrierii interferonului 5 și 8. În plus, microglia activează cascade de semnalizare intracelulară, precum p38 MAPK și protein-kinaze extracelulare (21). Sinteza și secreția mai multor citokine și chemokine (IL1β, IL6, TNFα, NFκB, PGE2, oxidul nitric) este, de asemenea, crescută la nivelul microgliei. Toți acești factori inflamatori amplifică și mai mult activarea acesteia, într-o manieră autocrină, și se consideră că ar fi implicați în sensibilizarea neuronilor din cornul posterior (22). Spre deosebire de durerea neuropatică declanșată de o leziune nervoasă periferică, în durerea neuropatică diabetică există o scădere a aferenței senzitive la nivel medular, iar activarea microgliei se realizează prin creșterea factorilor proinflamatori și a stresului oxidativ de către statusul hiperglicemic (23).
     Pe de altă parte, activarea sistemului imun declanșează efecte analgezice și neuroprotectoare prin creșterea disponibilității peptidelor opioide, lipoxinei, resovinei și neuroprotectinelor (24, 25). Totuși, chiar dacă studiile de laborator au demonstrat un dezechilibru evident între citokinele proinflamatorii și cele antiinflamatorii în favoarea primelor (25), la ora actuală nu există un agent imunomodulator dovedit eficient pentru tratamentul durerii neuropatice. Mai mult, se pare că interacțiunile neuroimune urmează un tipar neliniar și, dacă faza acută a durerii este caracterizată printr-o creștere a producției de citokine proinflamatorii, în durerea neuropatică, limfocitele T joacă un rol-cheie, cu o rată TH17/Treg deplasată spre un răspuns imun antiinflamator (26). Această supresie imună ar putea fi generată și de stresul cronic, diferențierea limfocitelor T fiind reglată inclusiv de axa hipotalamo-hipofizo-adrenală. Această imunosupresie legată de stres poate să fie responsabilă pentru dezechilibrul dintre căile moleculare regenerative și neuroprotectoare și cele prodegenerative. Totodată, diabetul zaharat este asociat cu dezechilibrul axului hipotalamo-hipofizo-adrenal, care reprezintă o componentă importantă a modificărilor ce apar la nivelul creierului în această patologie, fiind asociat inclusiv cu depresia și disfuncția cognitivă (27).
     Lezarea nervilor periferici la adulți induce mecanisme celulare asemănătoare celor din perioada dezvoltării, rezultând o creștere a sintezei de neurotrofine în neuroni și în celulele Schwann. Printre ele, cel mai important grup este alcătuit din NGF, BDNF, NT-3, NT-4/5, provocând modificări la nivelul ganglionului spinal și al măduvei spinării (28). Pentru a face lucrurile și mai complicate, BDNF, pe de-o parte, este esențial pentru dezvoltarea normală a amigdalei și declanșează mecanisme antinociceptive (29), pe de altă parte, prin facilitarea potențării pe termen lung (LTP), poate să supraactiveze neuromatrixul durerii (30). Acest mecanism lipsește însă în durerea neuropatică diabetică, sensibilizarea de la nivelul măduvei spinării fiind realizată prin mecanisme independente de BDNF (23).
     Pe lângă alterările inflamatorii și neuroimune, durerea neuropatică se caracterizează prin reconfigurarea canalelor ionice și modularea receptorilor. În neuronii din nucleul ventroposterolateral, sensibilizarea și activitatea anormală sunt în relație cu activitatea canalelor de sodiu voltaj-dependente Nav1.3. La subiecții sănătoși, acest canal lipsește la nivelul nucleului VPL, dar devine exprimat aberant după o leziune neuropatică periferică sau centrală. În plus, în experimentele pe șoareci s-a dovedit că scăderea exprimării canalelor Nav1.3 este suficientă pentru inversarea sensibilizării neuronale și a declanșării anormale a impulsurilor nervoase. Aceste modificări induse de durere au fost observate și la nivelul neuronilor din talamusul medial și reticular (31).

 

Modificări epigenetice

 

    Mecanismele epigenetice reprezintă legătura dintre organism și mediu, care poate să amplifice sau să atenueze expresia unor gene, fără să altereze însă secvența primară de ADN (32). Studiile de specialitate documentează implicarea mecanismelor epigenetice în diferite procese, cum ar fi plasticitatea sinaptică, învățarea și memoria (33, 34), depresia și dependența de droguri (35, 36). Astfel de mecanisme includ metilarea ADN, modificarea histonelor și expresia micro-ARN (miR).
    În cadrul durerii neuropatice, metilarea ADN și a histonelor la nivelul măduvei spinării a fost intens studiată pe modelele animale (33, 37, 38). Expresia crescută a genei MCP-3 a fost asociată cu o reacție proinflamatorie și cu sensibilizarea nociceptivă (39). Asocierea creșterii expresiei genei HDAC1 cu o reducere la nivelul acetilării histonei H3, ca rezultat al lezării nervului periferic a fost, de asemenea, descrisă în cadrul sensibilizării nociceptive (40). Un alt mecanism epigenetic important este expresia miR. Depleția experimentală a enzimei Dicer, care are un rol critic în procesarea miR, a avut ca rezultat un nivel redus al transcripției miR, efect asociat cu percepția durerii. O altă consecință a depleției enzimei Dicer la șoareci a fost reducerea comportamentului asociat cu durerea inflamatorie. Un nivel redus de miR la nivelul măduvei spinării pare să faciliteze transmisia nocioceptivă. Acest fapt a fost sugerat în urma administrării inhibitorilor miR, care au avut ca efect intensificarea comportamentelor asociate cu durerea. Unii autori sugerează că miR ar putea reprezenta o nouă metodă terapeutică pentru tratarea durerii cronice, datorită potențialului său de a regla expresia genelor asociate cu durerea în sistemul nervos central.

 

Concluzie

 

     Prin intervenția farmacologică sau non-farmacologică la nivelul unui singur mecanism afectat, chiar dacă se obțin efecte pozitive pe moment, pe termen lung nu apare o îmbunătățire sustenabilă a procesului patologic. Sunt necesare studii preclinice și clinice care să aplice o abordare multidimensională a durerii neuropatice.

 
Bibliografie

1. West SJ et al. Circuitry and plasticity of the dorsal horn – toward a better understanding of neuropathic pain. Neuroscience. 2015 Aug;300:254-75

2. Tan AM, Waxman SG. Dendritic spine dysgenesis in neuropathic pain.
Neurosci Lett. 2015 Aug;601:54-60

3. Wilcox SL et al. Anatomical changes at the level of the primary synapse in neuropathic pain: evidence from the spinal trigeminal nucleus. J Neurosci. 2015;35(6):2508-15

4. Baliki MN et al. Brain Morhological Signatures for Chronic Pain. PLoS One. 2011;6(10):e26010

5. Desouza DD et al. Sensorimotor and pain modulation brain abnormalities in trigeminal neuralgia: a paroxysmal, sensory-triggered neuropathic pain. PLoS One 2013;8:e66340

6. Desouza DD et al. Abnormal trigeminal nerve microstructure and brain white matter in idiopathic trigeminal neuralgia. Pain. 2014 Jan;155(1):37-44

7. Farmer MA et al. A dynamic network perspective of chronic pain. Neurosci Lett. 2012 June 29;520(2):197-203

8. Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011 March;152(3 Suppl):S2-15

9. Apkarian AV et al. Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. Eur J Pain. 2005;9:463-84

10. Simons L et al. The human amygdala and pain: evidence from neuroimaging. Hum Brain Mapp. 2014 February;35(2):527-38

11. Neugebauer V. The amygdala: different pains, different mechanisms. Pain. 2007 January;127(1-2):1-2

12. Lumley MA et al. Pain and emotion: a biopsychosocial review of recent research. J Clin Psychol. 2011 September;67(9):942-68

13. Windmann S et al. Role of the prefrontal cortex in attentional control over bistable vision. J Cogn Neurosci. 2006;18(3):456-71

14. Fischer TZ et al. Thalamic neuron hyperexcitability and enlarged receptive fields in the STZ model of diabetic pain. Brain Res. 2009 May 1;1268:154-61

15. Ab Aziz CB, Ahmad AH. The role of the thalamus in modulating pain. Malays J Med Sci. 2006 July;13(2):11-8

16. Nijs J et al. Applying modern pain neuroscience in clinical practice: criteria for the classification of central sensitization pain. Pain Physician. 2014;17(5):447-57

17. Youssef AM et al. Differential brain activity in subjects with painful trigeminal neuropathy and painful temporomandibular disorder. Pain. 2014 Mar;155(3):467-75

18. Liu J et al. Quantitative cerebral blood flow mapping and functional connectivity of postherpetic neuralgia pain: a perfusion fMRI study. Pain. 2013;154:110-8

19. LeBlanc BW et al. Minocycline injection in the ventral posterolateral thalamus reverses microglial reactivity and thermal hyperalgesia secondary to sciatic neuropathy.
Neurosci Lett. 2011 July;498(2):138-42

20 Loggia ML et al. Evidence for brain glial activation in chronic pain patients.
Brain. 2015 Mar;138(Pt 3):604-15

21. Tsuda M. Microglia in the spinal cord and neuropathic pain. J Diabetes Investig. 2016;7:17-26

22. Zhuo M et al. Neuronal and microglial mechanisms of neuropathic pain. Mol Brain. 2011 Jul;4:31

23. Wang D et al. Activated microglia in the spinal cord underlies diabetic neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2014 Apr 5;728:59-66

24. Yoo S et al. Resolvins: endogenously-generated potent painkilling substances and their therapeutic perspectives. Curr Neuropharmacol. 2013;11(6):664-76

25. Verma V et al. Nociception and role of immune system in pain.
Acta Neurol Belg. 2015 Sep;115(3):213-20

26. Luchting B et al. Anti-inflammatory T-cell shift in neuropathic pain.
Neuroinflammation. 2015 Jan 21;12(1):12

27. Gaspar JM et al. Inside the Diabetic Brain: Role of Different Players Involved in Cognitive Decline. ACS Chem Neurosci. 2016 Feb 17;7(2):131-42

28. Mizumura K, Murase S. Role of nerve growth factor in pain. Handb Exp Pharmacol. 2015;227:57-77

29. Guo W et al. Supraspinal brain-derived neurotrophic factor signaling: a novel mechanism for descending pain facilitation. J Neurosci 2006;26(1):126-37

30. Nijs J et al. Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target? Expert Opin Ther Targets. 2014 Dec;18:1-12

31. Saab CY. Pain-related changes in the brain: diagnostic and therapeutic potentials. Trends Neurosci. 2012 July;35(10):629-37

32. Descalzi G et al. Epigenetic mechanisms of chronic pain. Trends Neurosci. 2015;38(4):237-46

33. Géranton SM et al. A role for transcriptional repressor methyl-CpG-binding protein 2 and plasticity-related gene serum-and glucocorticoid-inducible kinase 1 in the induction of inflammatory pain states. J Neurosci. 2007; 27(23):6163-73

34. Géranton SM et al. Descending serotonergic controls regulate inflammation-induced mechanical sensitivity and methyl-CpG-binding protein 2 phosphorylation in the rat superficial dorsal horn. Mol Pain. 2008 Sep;4:35

35. Kynast KL et al. Modulation of central nervous system-specific microRNA-124a alters the inflammatory response in the formalin test in mice. Pain. 2013;154(3):368-76

36. Viet CT et al. Re-expression of the methylated EDNRB gene in oral squamous cell carcinoma attenuates cancer-induced pain. Pain. 2011;152(10):2323-32

37. Bienvenu T, Chelly J. Molecular genetics of Rett syndrome: when DNA methylation goes unrecognized. Nat Rev Genet. 2006;7(6):415-26

38. Fuks F et al. The methyl-CpG-binding protein MeCP2 links DNA methylation to histone methylation. J Biol Chem. 2003;278(6):4035-40

39. Imai S et al. Change in micro-RNAs associated with neuronal adaptive responses in the nucleus accumbens under neuropathic pain. J Neurosci. 2011;31(43):15294-9

40. Chiechio S et al. Epigenetic modulation of mGlu2 receptors by histone deacetylase inhibitors in the treatment of inflammatory pain. Mol Pharmacol. 2009;75(5):1014-20

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.