Newsflash
Dosar

Cancerul mamar, în abordare multidisciplinară

de Dr. Dan-Corneliu Jinga - oct. 11 2019
Cancerul mamar, în abordare multidisciplinară

Continuăm campania editorială dedicată cancerului de sân cu o imagine de ansamblu concisă, nuanţată și comprehensivă a acestei patologii, care beneficiază azi de reușitele medicinei personalizate.

VM 41, p.8-9 -1Cancerul mamar este considerat prima cauză de suferinţă oncologică a femeilor încă din Antichitate. A fost menţionat pentru prima oară de arhitectul-medic Imhotep, cu peste 3500 de ani în urmă (1), descris corect de Hipocrat (460 î.Hr.) și Galen (200 d.Hr) și revenit în atenţie odată cu identificarea microscopică a celulelor maligne și a potenţialului de metastazare (Hooke, în Anglia, Muller și Virchow, în Germania; secolele XVII-XVIII). Progrese cu adevărat remarcabile în tratamentul chirurgical au loc în a doua jumătate a secolului al XIX-lea: William Halsted, în Statele Unite, autor al mastectomiei ce îi poartă numele, George Beatson, în Anglia, ce a demonstrat importanţa ovarectomiei bilaterale în tratamentul cancerului mamar. Acestea au fost posibile odată cu dezvoltarea asepsiei, a tehnicilor de anestezie și cu apariţia transfuziilor sangvine. Li se adaugă apoi chimioterapia și radioterapia, în a doua jumătate a secolului XX, și terapia moleculară și imunoterapia modernă, în secolul XXI.

Epidemiologie și factori de risc

Cancerul mamar se definește prin proliferarea malignă a celulelor epiteliale ce mărginesc ductele sau lobulii glandei mamare. În 2018 au fost diagnosticate la nivel global peste 2 milioane de cancere mamare (11,6% din totalul tumorilor solide), dintre care peste 500.000 de cazuri în Europa și peste 9.000 cazuri în România. În ceea ce privește mortalitatea, au fost înregistrate în același an peste 620.000 de decese produse prin cancer mamar la nivel mondial, 137.000 în Europa și mai mult de 3.000 în ţara noastră. Dacă incidenţa sa este într-o creștere continuă, mortalitatea produsă de cancerul mamar a început să scadă, în special în ţările industrializate, odată cu dezvoltarea metodelor moderne de screening care permit diagnosticul precoce. Mortalitatea rămâne încă la cote alarmante în ţările în curs de dezvoltare (2).
Cancerul mamar epitelial este specific femeilor cu vârsta de peste 50 de ani. Dintre cei mai importanţi factori de risc menţionăm: factorii hormonali (debutul precoce al menarhei, menopauza tardivă, vârsta avansată la momentul primei sarcini duse la termen), iradierea persoanelor tinere (evaluări imagistice excesive, radioterapia pentru alte forme de boală), obezitatea de tip central, consumul moderat de alcool, utilizarea contracepţiei orale și, mai ales, a terapiei de substituţie hormonală timp îndelungat. Utilizarea acesteia pe o perioadă de șase-șapte ani conduce la o dublare a incidenţei cancerului mamar. (3)

Consideraţii genetice

Modificările genetice pe linia germinală, moștenite de la unul dintre părinţi, se corelează cu o susceptibilitate crescută de a dezvolta cancer mamar. Mutaţiile identificate la nivelul genei BRCA1 se corelează cu un risc de circa 80% de a dezvolta cancer mamar pe parcursul vieţii, adesea în forma cea mai gravă, triplu negativ. Mutaţiile la nivelul genei BRCA2, mai rare, se corelează cu riscul dezvoltării unor cancere mamare dependente de estrogeni (4).
Detecţia mutaţiilor germinale la nivelul genelor BRCA1 și 2 se realizează prin teste sangvine rapide; rata mutaţiilor în populaţia generală este de sub 1%, motiv pentru care ghidurile clinice stabilesc cu exactitate populaţia-ţintă (5).

Prevenţie, screening, diagnostic și stadializare

Prevenţia presupune modificarea stilului de viaţă, intervenţii chirurgicale (mastectomia radicală profilactică și ovarectomia bilaterală) și metode de chimioprofilaxie cu modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici, cum ar fi tamoxifenul și raloxifenul, sau cu inhibitori de aromatază.

VM 41, p.8-9 -2
Dr. Dan-Corneliu Jinga,
medic primar Oncologie medicală,
doctor în știinţe medicale (doctorat în biologia moleculară și imunologia cancerului mamar),
coordonatorul Departamentului de Oncologie Medicală, Clinica Neolife, București

 

Examinarea clinică și mamografia periodică au permis reducerea mortalităţii prin cancer mamar, în mare parte prin diagnosticul unor forme incipiente de boală. Mamografia de screening a permis scăderea mortalităţii prin cancer mamar la femeile cu vârsta de peste 50 de ani. Efectul se menţine și la grupa de risc 40-50 de ani și este limitat sub 40 de ani (6). IRM mamară se recomandă ca metodă de screening numai la purtătoarele de mutaţii genetice BRCA1 și 2.
Examenul clinic și tehnicile imagistice ridică suspiciunea de malignitate; confirmarea se obţine în urma unei biopsii a formaţiunii mamare, directă, dacă tumora este palpabilă, sau ghidată imagistic, în formele asimptomatice. Stadializarea cancerului mamar utilizează clasificarea TNM (T – tumoră; N – adenopatie regională; M – metastaze), unanim acceptată la nivel internaţional.

Abordare terapeutică

În prezent, abordarea terapeutică se bazează pe clasificarea moleculară potrivit expresiei genice. În ultimii zece ani au fost descrise cinci forme moleculare diferite de cancer mamar, având prognostic și tratament individualizate (7).
1. Formele luminale sunt preponderent pozitive în ceea ce privește expresia receptorilor estrogenici (ER) și progesteronici (PgR) și negative la nivelul expresiei sau amplificării oncogenei Her-2. Forma Luminal A se caracterizează prin niveluri crescute ale expresiei ER și PgR, prin indice de proliferare redus, prin răspuns favorabil la modularea endocrină și prin prognostic favorabil. Forma Luminal B, de origine epitelială, se individualizează în general prin absenţa expresiei PgR și prin indice de proliferare crescut. Din punct de vedere histologic, formele Luminal B sunt slab diferenţiate, chimiosensibile, comparativ cu forma Luminal A.
2. Formele Her-2 amplificate presupun amplificarea oncogenei Her-2, localizată la nivelul cromozomului 17q, și asociază coamplificări și supraexpresii ale genelor învecinate. Prognosticul este rezervat în lipsa terapiei specifice anti-Her-2.
3. Formele bazale asociază lipsa expresiei ER/PgR, concomitent cu lipsa expresiei sau amplificării Her-2 (forme triplu negative). Din punct de vedere imunohistochimic, prezintă markeri ai celulelor bazale sau mioepiteliale, grad scăzut de diferenţiere și prognostic rezervat.
4. Formele asemănătoare ţesutului mamar normal sunt contestate de unii anatomopatologi (ei considerându-le posibile contaminări ale probei tumorale), având un prognostic și un comportament asemănător formei Luminal B.
5. Formele sărace în expresia Claudinei sunt forme triplu negative, cu expresie scăzută a proteinelor de joncţiune intercelulară, inclusiv a Caderinei E. Se asociază frecvent cu infiltrarea limfocitară excesivă.

Tratament

Tratamentul cancerului mamar depinde de stadiul bolii, în special de prezenţa sau de absenţa invaziei ganglionilor axilari sau a metastazelor. Scopul terapiei în boala localizată este acela de vindecare sau cel puţin de îmbunătăţire a parametrilor de supravieţuire (intervalul liber de boală, supravieţuirea globală medie). În cazul bolii metastatice, tratamentul are rolul de a ameliora simptomatologia, de a crește calitatea vieţii și, acolo unde este posibil, de a crește supravieţuirea globală.
A. Tratamentul formelor locale incipiente (stadiile 0, I și II) are două componente principale: terapia primară locală, reprezentată de chirurgia conservatoare sau radicală (mastectomie) și de radioterapia postoperatorie, și terapia sistemică adjuvantă, ce include chimioterapia, terapia moleculară ţintită anti-Her-2 și modularea endocrină.
Decizia de administrare a tratamentului adjuvant sau postoperator se bazează pe evidenţierea unor factori de prognostic: statusul menopauzal, diametrul tumorii, gradul de diferenţiere, numărul ganglionilor axilari invadaţi, subtipul histologic, expresia ER/PgR și expresia sau amplificarea genei Her-2, expresia BRCA1 și 2.
În practica clinică se utilizează Indicele de Prognostic Nottingham sau ghidul Adjuvant! Online ori, mai modern, testele genetice (Prosignia, EndoPredict, ONCOTYPE DX). Testul ONCOTYPE DX este validat de studii multicentrice, randomizate. Analiza expresiei a 21 de gene (15 gene „driver” și 6 gene de referinţă) permite calcularea riscului de recurenţă. O valoare egală cu minimum 25 implică asocierea chimioterapiei la modularea endocrină în tratamentul formelor de cancer mamar ER/PgR positive, Her-2 negative. O valoare mai mică de 25 conduce la iniţierea exclusivă a terapiei de modulare endocrină, fără chimioterapie (8).
Factorii predictivi (ER/PgR și Her-2) anticipează răspunsul la tratament și permit oncologului o selecţie corectă a acestuia: modulare endocrină pentru formele Luminal A și o parte din formele Luminal B, chimioterapie asociată tratamentului specific anti-Her în formele amplificate Her-2 și chimioterapie unică în formele triplu negative. Asocierea la chimioterapia clasică a terapiilor anti-Her-2 (în special a trastuzumabului, un anticorp monoclonal) în tratamentul formelor de cancer mamar cu expresie crescută sau cu amplificare Her-2 a permis o creștere semnificativă a supravieţuirii acestor pacienţi.
B. Tratamentul formelor avansate local și regional (stadiile III), considerate adesea inoperabile, urmează aceleași principii ale terapiei adjuvante. Diferenţa constă în administrarea preoperatorie sau neoadjuvantă a tratamentului medicamentos, având ca scop atât eradicarea micrometastazelor prezente, cât și controlul local al tumorii, urmată de o posibilă rezecţie conservatoare, în locul unei mastectomii radicale.
C. Tratamentul bolii metastatice respectă același principiu al clasificării moleculare a cancerului mamar, în funcţie de expresia ER/PgR și a genei Her-2.
Aproximativ 15-20% dintre pacienţii trataţi pentru boala locală (incipientă sau avansată) vor progresa în următorii zece ani de la diagnostic (9). La aceștia se adaugă și pacienţii cu stadiul IV la momentul diagnosticului.
Tratamentul chirurgical nu este o prioritate în cazul bolii metastatice, dar se utilizează din ce în ce mai mult, fie pentru controlul simptomelor (mastectomia de toaletă, cu scopul reducerii hemoragiei și suprainfecţiilor tumorii mamare, decompresia medulară chirurgicală, plasarea unor stenturi biliare în caz de obstrucţie produsă de metastazele hepatice), fie cu scop curativ (metastazectomia unor tumori secundare unice hepatice, pulmonare, cerebrale sau chiar osoase). Se poate asocia radioterapia (cu scopul controlului simptomelor: dureri osoase, tulburări neurologice produse de metastazele vertebrale sau cerebrale), atât adjuvant intervenţiei chirurgicale sau chiar în scop curativ (radiochirurgia metastazelor cerebrale, pulmonare și, mai nou, hepatice).
Ca elemente de noutate, se mai utilizează tehnici de tip intervenţional, cum ar fi chemoembolizarea unor metastaze hepatice, distrugerea prin tehnici de radiofrecvenţă a unor metastaze hepatice, gammaknife pentru metastazele cerebrale.
Tratamentul formelor Luminale, în lipsa crizei viscerale (număr crescut de metastaze, afectări multiple de organ, risc iminent de decompensare hepatică sau pulmonară), urmează principiile modulării endocrine. Se utilizează compuși diferiţi, administraţi secvenţial până la progresia bolii (epuizarea efectului terapeutic) sau la momentul apariţiei unor toxicităţi inacceptabile. În cazul pacientelor premenopauzale se asociază blocada estrogenică totală (chirurgicală, prin ovarectomie sau chimică, prin asocierea analogilor LHRH). În scopul combaterii rezistenţei la terapia antihormonală se asociază, mai nou, inhibitori CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib sau ribociclib) (10).
Tratamentul formelor amplificate Her-2 are la bază principiile asocierii chimioterapiei și terapiei anti-Her-2. Diferenţa faţă de tratamentul neoadjuvant constă în complexitatea schemelor utilizate și în folosirea unor clase noi de compuși anti-Her-2 administraţi secvenţial (clasic) sau în asociere, cum ar fi trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab- emtansine, lapatinib și neratinib (11).
Tratamentul formelor triplu negative rămâne în continuare o provocare. Se încearcă utilizarea unor scheme particulare de chimioterapie (taxani, săruri de platină, gemcitabinum), a unor terapii anti-BRCA sau a inhibitorilor enzimei PARP de reparare a leziunilor ADN-ului, acolo unde sunt identificate aceste mutaţii (olaparib, veliparib, rucaparib) (12), sau utilizarea imunoterapiei (atezolizumab) (13).

Supravieţuirea pacienţilor oncologici

Supravieţuirea pacienţilor oncologici presupune o serie de probleme de ordin fizic (cicatrici postchirurgicale, fibroze pulmonare postradioterapie, al doilea cancer, toxicităţi neurologice și cardiologice posttratament sistemic, menopauza precoce indusă terapeutic), de ordin psihic (depresii, tulburări de comportament, teama de recidivă etc.) și de ordin social (concedieri, pierderea sprijinului familiei și al prietenilor etc.) (14).
Abordarea multidisciplinară în diagnosticul, tratamentul și supravegherea postterapeutică a pacienţilor cu cancer mamar constituie cheia succesului. Toate acestea presupun participarea conștientă a unui pacient corect informat, susţinut de familie și de sistemul de sănătate în luarea unor decizii corecte și la timp, cu scopul salvării vieţii, dar și al îmbunătăţirii calităţii acesteia.


Notă autor:

1. Breasted J.H., editor. The Edwin Smith Surgical papyrus. Chicago, Illinois: The University Chicago Press; 1930. special edition, 1984
2. International Agency for Research on Cancer / WHO http://gco.iarc.fr/
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer “Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence” Lancet 2019; 394: 1159-68
4. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R. et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 2017; 317(23):2402-16
5. US Preventive Services Task Force. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Clinical Summary of USPSTF Recommendation. AHRQ Publication No. 12-05164-EF-3. December 2013. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf12/brcatest/brcatestsumm.htm
6. Coldman A. et al. Pan-Canadian study of mammography screening and mortality from breast cancer” J Natl Cancer Inst. 2014 Oct 1;106(11)
7. Sorlie T., Perou C.M. et al. „Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications” Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Sep 11; 98(19):10869-74
8. Sparano J.A. et al. „Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer” N Engl J Med 2015; 373:2005-14
9. Colleoni M. et al. „Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V” J Clin Oncol. 2016 Măr 20;34(9):927-35
10. Pernas S., Tolaney S.M., Eric P. Winer and Shom Goel „CDK4/6 inhibition in breast cancer: current practice and future directions” Ther Adv Med Oncol 2018, Vol. 10: 1-15
11. Pernas S., Tolaney S.M. „HER2-positive breast cancer: new therapeutic frontiers and overcoming resistance” Ther Adv Med Oncol 2019, Vol. 11: 1-16
12. Kelly E., McCann M.D., Hurvitz S.A. „Advances în the use of PARP inhibitor therapy for breast cancer” Drugs in Context 2018; 7: 212540
13. Schmid P. et al „Atezolizumab and Nab-Paclitaxel în Advanced Triple-Negative Breast Cancer” N Engl J Med 2018; 379:2108-21
14. Runowicz C.D. et al. „American Cancer Society/American Society of Clinical Oncology Breast Cancer Survivorship Care Guideline” CA Cancer J Clin. 2016 Jan-Feb; 66(1):43-73

ETICHETEcancer sân

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe