Dexa (dual energy X-ray absorbtiometry) nu are o mare
valoare clinică atunci când analizează osteoporoza din punctul de vedere al
densității masei osoase (BMD). Rezultatul DEXA pentru masa osoasă este dat în
g/cm2 de recepție a radiației duale (fig. 1); astfel, această
analiză se poate prescurta areal BMD (aBMD). S-a arătat însă că
interpretarea în grame per arie este greșită matematic și fiziologic, fiind de
fapt o estimare (fig. 2). Densitatea minerală pentru cele două volume
din figură este egală; cu toate acestea, densitatea per arie este mai mare
pentru volumul al doilea.
Prin analiza masei osoase obținută prin DEXA s-a definit
osteoporoza ca fiind –2,5 deviații de la nivelul normalității adultului pentru
o vârstă aleasă a densității osoase. Cu toate acestea, masa osoasă nu este
relevantă în osteoporoză dacă osul s-a contractat prin modificarea arhitecturii
și a condus la creșterea masei osoase. Fenomenul se observă foarte frecvent la
nivel vertebral. De aceea, s-a renunțat chiar la analiza DEXA/BMD la nivel
vertebral. Riscul de fractură a fost translatat la un test mai clinic, numit
FRAX. În cadrul acestui test, DEXA/BMD nu mai este un standard de aur în
explorarea osteoporozei clinice (ce apare vertebral la 45–50 de ani și numai
după 70 de ani și la nivel femural) și nici un factor de cuantificare pentru
terapie.
Fig. 2 – Explicarea simplă a estimării greșite a masei osoase prin analiza radiației per arie sursa: Ahmed, 2015
Factorii clinici de risc pentru fractură propuși de FRAX sunt:
vârsta peste 40 de ani; sexul feminin; înălțimea mică; fracturile prevalente,
deja existente; fumatul activ; administrarea de glucocorticoizi; consumul de
alcool mai mare de 3 u/zi. DEXA/BMD are valoare numai dacă pacientul este în
afara factorilor de risc, dar clinicianul suspicionează osteoporoză.
De ce ar fi însă DEXA/BMD nefolositoare? Dacă BMD scade sub
–2,5, atunci este osteoporoză și trebuie început tratamentul, dar dacă BMD este
peste –2,5, tratamentul tot trebuie început, dacă există factori de risc. În
plus, nu trebuie „vizualizat“ diagnosticul pentru patru vertebre și efectuată
media, ci pentru fiecare în parte. Dacă, după un an, BMD se modifică, în sensul
că crește masa osoasă, atunci tratamentul tot trebuie continuat. De ce? Pentru
că este posibil ca densitatea osoasă să fi crescut prin scăderea volumului
vertebrei investigate! Și, oricum, terapia trebuie prelungită.
De aceea, s-a introdus alt mijloc de analiză: TBS, scorul osului
trabecular (caracteristic vertebrelor). TBS este a analiză cantitativă
tridimensională ce poate fi extrasă matematic la nivelul coloanei vertebrale
lombare printr-o proiecție bidimensională a unei investigații DEXA. Analiza
matematică este extrem de complexă și presupune (Silva, 2014): conversie
Fournier, analiza fractalilor și analiză run-length matrix. Aceste date
matematice, în relație cu pixelii și densitatea radiației generează un examen
computerizat tridimensional. Analizele matematice au fost validate de
experimente: în cursul DEXA s-au efectuat biopsii osoase care au permis
ameliorarea măsurătorilor. Aceste date sunt posibile datorită specificității
tehnicii DEXA, care folosește două unde: una cu penetrare mare, alta cu penetrare
mică. Analiza 2D poate fi „softizată“ în 3D prin analizele matematice complexe.
Important este că această tehnică necesită un soft special
instalat pe mașini DEXA. Evident, softul trebuie cumpărat de la firme ce au
trecut deja prin ciurul experimentărilor și ameliorărilor. Partea bună a
acestui soft este că se poate monta pe orice mașină DEXA veche și că toate
înregistrările vechi păstrate în memoria mașinii efectuate pot fi reanalizate*
(Leslie, 2013).
TBS este legată de
microarhitectura osoasă și oferă informații despre arhitectura intimă a
scheletului. TBS este bazat pe variograme experimentale generate de imagini
proiectate de DEXA. TBS are potențialul de a discerne diferențe între scanări
DEXA care arată măsurători BMD similare (fig. 3). O valoare ridicată TBS
se corelează mai bine cu microstructura scheletică față de BMD.
Fig. 3 – Diferență de TBS la un nivel BMD asemănător sursa: Silva, 2013
TBS se efectuează mai
ales la nivelul coloanei vertebrale lombare. Tehnica a fost evaluată în studii
transversale și longitudinale. Următoarele concluzii se bazează pe publicațiile
analizate de Silva (2013): TBS oferă valori mai mici la femeile în
postmenopauză și la bărbații cu fracturi de fragilitate anterioare; TBS este
complementară datelor disponibile prin măsurători DEXA a coloanei vertebrale
lombare; rezultatele TBS sunt mai mici la femeile care au suferit o fractură de
fragilitate, dar la care BMD nu indică osteoporoză sau indică doar osteopenie;
TBS prezice mai corect riscul de fractură, față de măsurătorile BMD la nivelul
coloanei vertebrale lombare la femeile în postmenopauză; terapiile eficace
pentru osteoporoză s-au dovedit diferite de cele bazate pe BMD, în măsura în
care acestea influențează mai mult TBS; TBS este asociată cu riscul de fractură
la persoanele cu condiții legate de masa osoasă redusă dar influențate doar de
calitatea proastă a osului.
Fig. 4 – Diferențe între procentajele de osteoporoză generate de analiza BMD vs. TBS sursa: Silva, 2013
Valori asemănătoare ale densității minerale osoase pot induce în
eroare diagnosticul dacă nu se face și analiza TBS (fig. 4). De altfel,
DEXA simplă cu analiză a BMD sugerează deseori valori normale, când pacientul
are de fapt osteoporoză (fig. 5).
Fig. 5 – Ajustarea la TBS a unei măsurători BMD sursa: Hans, 2015
Fenomenul apare și în cazul
osteoporozei din diabetul zaharat (fig. 6), una din cele mai prevalente
afecțiuni observate în practică. Riscul de fractură analizat după măsurarea
densității minerale osoase este de aproape trei ori mai mic decât dacă s-ar
face analiza scorului osului trabecular, mult mai apropiată de realitatea
fracturilor din această boală (Hans, 2015).
Fig. 6 – Riscul de fractură în diabetul zaharat prin BMD vs. TBS surse: Leslie, 2013; Hans, 2015
S-a observat că BMD
crește în DZ tip 2 față de persoanele normale, dar, de fapt, pacienții fac mult
mai multe fracturi. Explicația este simplă: TBS scade semnificativ (fig. 7).
Este o situație care impune schimbarea modului de percepție a realității: BMD,
analizată prin DEXA, nu are valoare, ea trebuie înlocuită cu TBS.
Fig. 7 – Riscul de fractură în DZ2 surse: Leslie, 2013; Hans, 2015
Urmare a reanalizării
efectelor medicamentelor prin tehnica TBS, s-a pus problema dacă această
tehnică îndrumă spre alte abordări în terapia osteoporozei. De exemplu, atunci
când densitatea minerală osoasă crește prin bifosfonați, TBS nu crește în
aceeași măsură.
Fig. 8 – Modificări în masa osoasă vs. TBS după folosirea unor medicamente pentru osteoporoză sursa: Silva, 2014
De aceea, tehnica TBS a condus la modificarea terapiei în
osteoporoză. Diferențele dintre măsurătorile BMD și cele ale TBS sunt
concludente: cele mai eficace tratamente nu sunt cele care cresc BMD, ci cele
care cresc scorul TBS (fig. 8 și fig. 9).
Fig. 9 – Efecte (ne)comparabile pe TBS după diferite tratamente antiosteoporotice sursa: Hans, 2015
Cele mai importante efecte (eficacitatea măsoară un rezultat) se
observă după parathormon. Administrarea de tamoxifen/raloxifen, denosumab și
ranelat de stroțiu generează rezultate asemănătoare. Analizând eficiența
acestor terapii (eficacitate contra costuri) pentru pacient**, observăm că:
• la un coeficient de 4,2, parathormonul costă, pentru 2 ani,
circa 120 000 de lei preparatul (circa 5.000 de lei pe lună), plus siringile
(1.400 de lei), plus eventual personalul care injectează. Putem estima eficența
la 33,6/milion;
• la un coeficient de 2,75, tamoxifen 3 cp x 10 mg pe zi (pe
piața românească, tamoxifenul este gratis pentru cancerul de sân, altfel costă
circa 50 de lei 100 cp), pentru doi ani, costă circa 1.100 de lei; putem estima
eficiența la 2.500/milion;
• considerând că raloxifenul 60 mg, preparat asemănător cu
tamoxifenul, din care derivă, dar considerat SERM (modulator de receptori de
estrogeni), mai eficace în tratamentul osteoporozei, este și el administrat
pentru doi ani (de fapt a și fost în alte studii, nu cel din care facem analiza
actuală), atunci, costurile pentru preparatul compensat (în sistemul de
asigurări românesc) pot fi de ceva mai puțin de 1.000 de lei. Putem estima
astfel eficiența preparatului la ușor peste 2.500/milion, spre 2.650/milion;
• la un coeficient de 2,8, denosumab costă, pentru doi ani
(pentru a păstra comparația, deși analiza arată că a fost folosit trei ani),
patru fiole de circa 1.200 de lei/fiolă, circa 4.800 lei. Putem estima
eficiența denosumabului la circa 583/milion;
• la un coeficient de numai 2,5, ranelatul de stronțiu costă
(compensat 50% în sistemul de asigurări), pentru doi ani, circa 1.100 de lei.
Putem estima eficiența la 2.300/milion;
• zoledronatul, considerat cel mai eficace bifosfonat (fig.
9), are un coeficient TSB extrem de mic, 1,8. Costurile adiacente acestui
coeficient, pentru doi ani (pentru a păstra comparația, deși studiul se referă
la trei ani) sunt de 1.600 de lei o fiolă, pentru un an sunt de 3.200 de lei.
Putem estima eficiența preparatului la 560/milion.
Privind din punctul de vedere al eficienței utilizării unor
astfel de preparate pe piața românească, constatăm că cel mai eficace (PTH)
este și cel mai puțin eficient. Cel mai eficient pare a fi
raloxifenul/tamoxifenul, urmat de ranelatul de stronțiu. Din punctul de vedere
al ușurinței cu care se poate administra, cel mai bun preparat ar fi tot
raloxifenul, administrabil p.o., fără protecții speciale, mai ales cât
timp despre stronțiu se afirmă că poate da reacții secundare trombotice mai
frecvent ca preparatele de tip SERM.
Datele obținute cu preparatele SERM (tamoxifen, raloxifen) sunt
retrospective. Dar aceste date despre TBS aruncă o nouă lumină asupra rolului
estrogenilor în generarea osteoporozei și a locului lor în tratament.
Densitatea osoasă depinde de nivelul de estrogeni (estradiol), atât la femei,
cât și la bărbați; la aceștia din urmă, masa osoasă este dependentă de procesul
de aromatizare intraosoasă a testosteronului către estradiol. Atunci când
estradiolul scade, masa osoasă scade. La femei, estradiolul scade în timp, de la
vârsta adultă (20–25 de ani) până ajunge ca spre 40–45–50 de ani să nu mai
poată susține endometrul uterin și astfel să apară menopauza. Spre deosebire de
receptorul uterin, extrem de sensibil la doze mici de estradiol, receptorul
osos are nevoie de o cantitate mai mare de hormon pentru a își păstra masa
osoasă (Grigorie, 2002). De aceea, atunci când apare menopauza, femeia este
deja în insuficiență estradiolică osoasă de peste un an. Cu alte cuvinte,
înainte de menopauză cu unul-doi ani, femeia pierde 25–50% din masa ei osoasă.
Când pacienta ajunge la medic pentru menopauză, ea este deja în osteoporoză
(Grigorie, 2002)!
Analiza estrogenilor în osteoporoză poate fi privită și sub un
aspect poate filozofic cu impact terapeutic major: este cel de definire a
osteoporozei primare vs. secundare. Se admite că osteoporoza secundară este cea
generată de lipsa sau surplusul de anumiți hormoni. Iată, de exemplu, boli în
care apariția osteoporozei este considerată secundară: hiperparatiroidismul
primar (Silva, 2013), hipercorticismul primar (boala Cushing) sau secundar
(sindromul Cushing), precum și cel iatrogen (prin administrare de
glucocorticoizi). Despre osteoporoza din hipogonadismul de tip LOH (Perețianu,
2015) sau antepubertar la bărbați (de fapt hipoandrogenism) se admite că este
tot osteoporoză secundară.
În aceste condiții,
despre osteoporoza de menopauză se spune că este primară. Din punctul nostru de
vedere, acesta este un nonsens. Atâta timp cât este evident că osteoporoza de
menopauză apare prin scăderea estrogenilor, mecanismul patogenic este
endocrinologic, apare evident că osteoporoza de menopauză este secundară lipsei
de estrogeni. Or, scăderea estrogenilor este un proces ce apare în timp.
Receptorii estrogenici care nu mai au substrat suferă. Atunci când estrogenii
scad, s-a arătat că primul suferind este creierul; urmează pielea, apoi osul,
sânul și apoi uterul. În fine, ultimul organ care suferă (în sensul că este
organul cu cea mai mare recepție estrogenică, care rezistă de fapt și la
niveluri extrem de mici de estrogen) este ficatul.
Plecând de la os spre analiza receptivității estrogenilor, se
poate spune că, atunci când scad memoria și cogniția, începe să scadă nivelul
adecvat de estrogeni. Este momentul de a analiza osul, acum prin TBS, pentru a
decela momentul în care acesta devine deficitar. Este momentul în care apare
osteoporoza la femei. Vârsta: 40–41 de ani! Este momentul în care nivelul de
estrogeni trebuie susținut prin medicație! Această perioadă de timp ar putea fi
„fereastra terapeutică“ propusă după analiza negativă a folosirii
estrogenicelor de cal la femei în studiul de acum 13 ani (2002) numit WHI (Women
Health Initiative) (Rossouw, 2002). Nu cumva, tratamentul osteoporozei ar
trebui să înceapă cu hormonii estrogenici feminini, administrabili la
menopauză, antemenopauză? Reușitele terapiei cu raloxifen susțin această
afirmație.
O altă modificare de percepție a osteoporozei generată prin
analiza TBS este cea care arată că exercițiul fizic, benefic, trebuie adecvat
fiecărei persoane în parte. Astfel, din analiza TBS se poate observa că sportul
de anduranță produce mai multe pagube vertebrale decât apare pe DEXA obișnuită,
cea care măsoară numai densitatea minerală osoasă (fig. 10): densitatea
osoasă crește, dar TBS rămâne nemodificat (Heino, 2015). În acest studiu
rezultă că femeile înalte care practică sport sunt cele mai afectate vertebral.
Fig. 10 – Corelație între BMD și TBS la femeile ce practică sport de anduranță sursa: Heino, 2015
Astfel, când spunem DEXA, nu înseamnă numai densitatea minerală
osoasă, ci poate însemna și TBS și analiza de țesuturi moi. De aceea, a
prescrie DEXA pentru BMD este neadecvat. Trebuie prescris ce anume să se facă
cu DEXA.
Plecând de la diferența DEXA/TBS, trebuie înlocuit și scorul
FRAX. Acesta nu mai trebuie să conțină valoarea BMD la nivel femural, cum este
acum, ci trebuie să introducă (și) valoarea TBS la nivel vertebral!
Pentru a afirma diagnosticul de osteoporoză, este necesară
folosirea scorului osos trabecular (TBS) și nu a densității minerale osoase
(BMD).
Mașinile DEXA existente în România, cu softuri pentru BMD,
trebuie upgradate cu softul pentru analiza TBS.
Analiza retrospectivă a datelor înregistrate în memoria
aparatelor DEXA existente, dotate cu noile softuri, poate fi realizată în
sistem TBS.
*Un aparat DEXA cu soft pentru BMD costă
circa 100.000–120.000 de euro. Dacă la el se montează un soft pentru TBS,
costurile cresc cu circa 7.500–10.000 de euro. Dacă la acest aparat se montează
și un soft pentru țesuturi moi, costurile cresc cu încă 7.500–10.000 de euro.
** Eficiența se modifică dacă preparatul
intră în sistem de compensare. De exemplu, pentru PTH s-a introdus un protocol
de eliberare gratuită prin aprobarea comisiei (centrale) a CNAS, după
elaborarea unui dosar destul de complicat în care elementul principal este
măsurarea DEXA, la care BMD trebuie să fie sub –3, dar la care să se asocieze o
fractură vertebrală severă. Acest din urmă diagnostic necesită aprecierea unui
specialist dintr-o clinică de ortopedie, traumatologie sau reumatologie.
Ultimele modificări ale listei de compensate au trecut unii bifosfonați din
grupa B (compensare 50%) în grupa D (compensare 20%).
Notă autor:
Bibliografie
1. Ahmed F. Assesing osteoporosis in the young adult. The 17th European Congress of Endocrinology, Dublin, 2015. MTE 16
2. Grigorie D, Barbu C. Boli metabolice osoase: Osteoporoza – implicații hormonale și imune. În Perețianu D, Grigorie D, Onose G (eds.). Imunoendocrinologie în boli de colagen și osteoporoză. Edit. Academiei Române, București, 2002
3. Hans D. New insights on trabecular bone score. 1st Regional AACE International Chapters’ Meeeting, Bucharest, 2015 Oct 2
4. Heiniö L et al. Association between long-term exercise loading and lumbar spine trabecular bone score (TBS) in different exercise loading groups. J Musculoskelet Neuronal Interact.
2015 Sep;15(3):279-85
5. Leslie WD et al. TBS (trabecular bone score) and diabetes-related fracture risk. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):602-9
6. Perețianu D et al. Controversele testosteronului. Viața medicală. 2015;27(23):3
7. Rossouw JE et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33
8. Silva BC et al. Trabecular bone score (TBS)--a novel method to evaluate bone microarchitectural texture in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):1963-70
9. Silva BC et al. Trabecular bone score: a noninvasive analytical method based upon the DXA image.
J Bone Miner Res. 2014 Mar;29(3):518-30
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
.jpg)
