Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Eritemul polimorf și necroliza epidermică

Viața Medicală
Dr. Ovidiu BERGHI vineri, 24 martie 2017
Viața Medicală
Dr. Ana-Mihaela UNGUREANU vineri, 24 martie 2017
    Erupțiile cutanate medicamentoase sunt printre cele mai frecvente reacții adverse la medicamente, cu o incidență de 2–3% din totalul pacienților internați. Un tip particular al acestora este reprezentat de dermatita exfoliativă indusă medicamentos (DE). DE se poate prezenta sub mai multe tablouri clinice, de la o formă ușoară (eritemul polimorf) la forme moderate (sindromul Stevens-Johnson), respectiv severe (necroliza epidermică toxică). Aceste afecțiuni implică îndeosebi pielea și mucoasele și apar la o distanță de zile până la săptămâni de la administrarea medicamentului. Eritemul polimorf (EP), sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET) sunt afecțiuni acute caracterizate prin necroza keratinocitelor.
    Prevalența acestor afecțiuni variază în funcție de criteriile de diagnostic utilizate, de obiceiurile de consum medicamentos și de particularitățile etnice. Prevalența eritemului polimorf variază între un caz la un milion de persoane în Europa de Nord și 40 de cazuri/milion/an în SUA. Incidența SSJ/NET variază de la două la șapte cazuri/milion/an, cu SJS mai frecvent. S-a observat o frecvență mai mare la sexul feminin și la persoanele HIV-pozitive, unde incidenta este de 1/1.000. Rata de mortalitate variază de la 0% pentru eritemul multiform la 10% pentru SJS și mai mult de 30% pentru NET.
    Evenimentul patogenetic principal este reprezentat de moartea keratinocitelor și descuamarea tegumentară consecutivă. Patru mecanisme principale au fost, până în prezent, găsite să joace roluri importante în patogeneza distrugerii keratinocitelor: interacțiunea Fas-FasL, calea perforinei/granzimeiB, granulisina și TNFα. Fas este o proteină legată de membrana celulară, care, după interacțiunea cu Fas-ligand, induce moartea celulară programată prin activarea caspazelor intracelulare. Granulisina este o proteină proapoptotică ce se leagă de membrana celulară prin interacțiuni electrostatice, fără necesitatea prezenței unui receptor specific, producând discontinuități la nivelul acesteia, astfel putând conduce la decesul celulei. TNFα prezintă un rol dual: interacționează cu TNR1, activând calea Fas, și activează NF-κB, conducând la supraviețuirea celulei. Un rol central în patogenia DE este jucat de limfocitele CD8+ și celulele NK. Studii recente au demonstrat activitatea crescută a celulelor TCD8+ în tegument și necesitatea prezenței unui clonotip specific al celulei T pentru ca afecțiunea să apară. Un alt rol important îl are predispoziția genetică. Studiile au demonstrat asocieri între SSJ/NET indus de carbamazepină și alela HLA-B*15-02 la etnia chineză Han, carbamazepină și HLA-A*31-01 și HLA-B*15-11, fenotoină și HLA-B*15-02, allopurinol și HLA-B*58-01. Din punct de vedere imunologic, acest tip de reacții sunt clasificate ca reacții de hipersensibilitate de tip IV.
   Histopatologic, există diferențe între cele trei forme de DE. Eritemul polimorf este caracterizat printr-un infiltrat limfocitar la nivelul joncțiunii dermo-epidermice în jurul plexului vascular superficial asociat cu modificări vacuolare și diskeratoza keratinocitelor bazale. Histologia SSJ este caracterizată printr-un slab infiltrat inflamator la nivel dermic și necroza completă a epidermului. NET este caracterizată prin necroză epidermică completă, cu detașare epidermică evidentă și formarea de cruste provocată de necroza keratinocitelor.
  Manifestările clinice variază în funcție de tipul de reacție. Eritemul polimorf prezintă două subtipuri: minor și major. Tabloul cutanat se caracterizează prin leziuni simetrice care apar în puseuri la interval de câteva zile, distribuite cel mai adesea la nivelul antebrațelor, mâinilor, picioarelor, coatelor și genunchilor. Leziunile sunt „în cocardă”/„în țintă” (periferia este de culoare roșie, iar centrul este purpuric), pot avea dimensiuni de la câțiva milimetri la 1–2 cm, iar evoluția este spre vindecare spontană în una-două săptămâni. Rar, în eritemul polimorf, se pot observa bule (forma veziculo-buloasă sau majoră) și eroziuni la nivelul mucoasei orale. Recuperarea este completă, iar vindecarea leziunilor nu lasă cicatrici.
   Medicamentele cel mai frecvent implicate sunt sulfonamidele, antiinflamatoarele nesteroidiene, penicilinele și anticonvulsivantele. Un aspect extrem de important este faptul că medicamentele sunt o cauza minoră a eritemului polimorf, cea mai frecventă (90%) fiind factorii infecțiosi: virusurile herpes simplex tip 1 și 2, virusul Epstein-Barr, Mycoplasma pneumoniae, virusul hepatitic B, virusul urlian, streptococii, Treponema pallidum, citomegalovirusul, parvovirusul B19. Alte cauze rare sunt malignitățile, colagenozele și cauzele hormonale (sarcina, sindromul premenstrual).
   SSJ/NET sunt două sindroame suprapuse, asemănătoare clinic cu leziunile tegumentare provocate de arsuri. SSJ este definit atunci când este afectată sub 10% din suprafața corporala, între 10 și 30% este definit sindromul de suprapunere SSJ/NET, iar peste 30% – NET. NET mai este cunoscut și ca sindromul Lyell, după numele primului medic care l-a descris (Alan Lyell, în 1956). Sindromul SSJ/NET este însoțit de leziuni buloase cutanate, denudare mucocutanată, afectare multiorgan. Există peste o sută de clase de medicamente implicate în SSJ/NET. Medicamentele cu risc înalt sunt: allopurinolul, carbamazepina, sulfonamidele, sulfasalazinele, lamotrigina, derivații oxicam-AINS (ex.: meloxicam), fenobarbitalul, fenitoina. Medicamentele cu risc mediu sunt: cefalosporinele, chinolonele, tetraciclinele, derivații de acid acetic-AINS (ex.: diclofenac), iar medicamentele cu cel mai mic risc sunt: beta-blocanții, IECA, inhibitorii canalelor de calciu, diureticele tiazidice, derivații de acid propionic-AINS (ex.: ibuprofen) (încadrarea este bazată pe documente RegiSCAR și EuroSCAR).Chiar și medicamente precum paracetamolul sau aspirina pot determina apariția SSJ sau a NET. Din 2014, FDA a cerut introducerea ca reacție adversă a SSJ în prospectul paracetamolului. Alte cauze posibile pot fi infecțiile (HSV cel mai frecvent) și malignitățile, iar 25 până la 50% din cazuri sunt idiopatice. Distribuția leziunilor este variată și diferă de cea a eritemului polimorf prin tendința la generalizare și afectare marcată a trunchiului. Inițial apar macule, bule sau eritem confluat, însă mai târziu leziunile determină arii de tegument denudate cu risc de infecție secundară. Leziunile tipice sunt constituite din trei componente: o arie centrală (bula) întunecată, înconjurată de un edem palid și un halou eritematos la periferie. La nivelul mucoaselor se observă eritem, edem, bule și ulcerație. Sunt afectate, în ordinea frecvenței, următoarele mucoase: orală, conjunctiva bulbară, mucoasa genitală și anală și foarte rar mucoasa tractului respirator.
   Diagnosticul dermatitei exfoliative în faza acută este bazat, în principal, pe parametri clinici. Simptomele inițiale pot fi nespecifice (febră, usturimi oculare, dificultăți la înghițire) și pot apărea cu câteva zile înainte de leziunile cutaneo-mucoase. Diagnosticul alergologic cuprinde, în faza acută, evaluarea agentului sau agenților suspectați, în special când pacientul urma un tratament polimedicamentos la momentul debutului bolii. Recent, a fost propus un algoritm de evaluare (ALDEN). Diagnosticul se pune, acolo unde este posibil, pe baza testelor cutanate patch efectuate la un interval de cel puțin șase luni de la vindecare, cu sensibilitate variabilă în funcție de medicamentul implicat, iar testele in vitro (prick, intradermice) sunt complet contraindicate dat fiind riscul foarte mare de recurență a reacției. Diagnosticul in vitro este reprezentat de testul de transformare limfoblastică, care prezintă o sensibilitate relativ mică, iar atunci când se poate realiza trebuie efectuat la o săptămână de la debutul reacției. Prognosticul afecțiunii, mai ales în forma severă (NET) poate fi calculat conform scorului SCORTEN, care ia în considerare următorii parametri, fiecare valorând un punct: vârsta peste 40 de ani, mai mult de 10% din suprafața corporală afectată în ziua 1, prezența unei boli maligne, pulsul peste 120 de bătăi/minut, ureea serică peste 10 mmol/l, bicarbonatul seric sub 20 mmol/l, glicemia peste 14 mmol/l. Riscul de deces este corelat direct cu valorile SCORTEN.
   Diagnosticul diferențial include, în formele limitate, eritemul polimorf și varicela, iar în formele extinse: pustuloza acută generalizată, erupția fixă postmedicamentoasă buloasă generalizată, pemfigusul paraneoplazic, reacțiile fototoxice, sindromul de epidermoliză stafilococică acută, boala grefă contra gazdă, boli autoimune cu apariția de leziuni de tip bulos, alte reacții severe de hipersensibilitate de tip întârziat (DRESS).
   Abordarea terapeutică a pacientului cu dermatită exfoliativă depinde de suprafața cutanată afectată, implicarea mucoaselor și eventualele afecțiuni sistemice concomitente ale pacientului. Acesta trebuie tratat de o echipă pludisciplinară compusă din alergolog, dermatolog, chirurg plastician, specialiști în terapie intensivă, alte specialități în funcție de eventualele afectări de organ. Pacienții ar trebui internați în unități de terapie intensivă, unități de arși sau clinici de dermatologie care pot asigura camere sterile și personal pregătit corespunzător tratării unor astfel de cazuri. Într-o primă etapă, alergologul și/sau dermatologul trebuie să confirme diagnosticul, să identifice agentul incriminat, să evalueze extinderea leziunilor cutanate, să dea indicațiile necesare pentru tratarea leziunilor cutanate și să obțină consultațiile interdisciplinare necesare. În funcție de fiecare caz, poate fi necesară amplasarea unui tub nazogastric, cateter uretral, acces venos periferic și/sau central. Terapia constă în hidratare și menținerea echilibrului hidroelectrolitic, suport nutrițional, protecție gastrică, terapie anticoagulantă și antipiretică, antialgice, antibiotice, antivirale, factori de creștere, plasmafereză, tratament topic. În ultimii ani, au fost încercate mai multe terapii sistemice, cu medicamente antiinflamatoare și terapie imunosupresoare sistemică: corticosteroizi sistemici (metilpredison, prednisolon, dexametazonă), imunoglobuine intravenoase, ciclosporină A, medicație anti-TNFα – infliximab, etanercept).
    Dermatitele exfoliative sunt boli serioase și potențial fatale. Apariția lor poate fi prevenită sau redusă prin evitarea folosirii în exces a medicației și a asocierilor medicamentoase care pot interfera cu metabolismul celor mai importanți factori declanșatori. Genotiparea este recomandată înaintea începerii terapiilor cu potențialii triggeri la pacienții cu predispoziții genetice.
 
Bibliografie

1. Yacoub MR et al. Drug induced exfoliative dermatitis: state of the art. Clin Mol Allergy. 2016 Aug 22;14:9

2. Wheatley LM et al. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;136(2):262-71.e2

3. Pirmohamed M et al. New genetic findings lead the way to a better understanding of fundamental mechanisms of drug hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;136(2):236-44

4. Cooper KL. Drug reaction, skin care, skin loss. Crit Care Nurse. 2012 Aug;32(4):52-9

5. Rawlin M. Exanthems and drug reactions. Aust Fam Physician. 2011 Jul;40(7):486-9

6. Hamm RL. Drug-hypersensitivity syndrome: diagnosis and treatment. J Am Coll Clin Wound Spec. 2012 Jun 23;3(4):77-81

7. Ardern-Jones MR, Friedmann PS. Skin manifestations of drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011 May;71(5):672-83

8. Hoetzenecker W et al. Toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2016 May 20;5

9. Verma R et al. Severe cutaneous adverse drug reactions. Med J Armed Forces India. 2013 Oct;69(4):375-83

10. Sassolas B et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(1):60-8

11. Bastuji-Garin S et al. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000;115(2):149-53

12. Leaute-Labreze C et al. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dis Child 2000;83:347-52

13. Del Pozzo-Magana BR et al. A systematic review of treatment of
drug-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. J Popul Ther Clin Pharmacol 2011;18:e121-33

14. Forman R et al. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a review of 10 years’ experience. Drug Saf 2002;25:965-72

15. Sokumbi O, Wetter DA. Clinical features, diagnosis, and treatment of erythema multiforme: a review for the practicing dermatologist. Int J Dermatol. 2012 Aug. 51(8):889-902

16. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 8th edition, 2012

17. Riley R, Jenner R. Towards evidence based emergency medicine: Best BETs from Manchester Royal Infirmary. Bet 2. Steroids in children with erythema multiforme. Emerg Med J 25:594, 2008

18. Endorf FW et al. Toxic epidermal necrolysis clinical guidelines. J Burn Care Res 29:706, 2008

19. Oliveira A et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Acta Med Port. 2011; 24 Suppl 4:995-1002

20. Thong BY. Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis: an Asia-Pacific perspective. Asia Pac Allergy. 2013;3(4):215-23

21. Biswal S, Sahoo SS. Paracetamol-induced Stevens-Johnson syndrome – toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. Int J Dermatol. 2014;53(8):1042-4


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 decembrie 2020, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.