Considerații generale 

• Evaluarea riscului absolut de fractură prin FRAX®/FRAX plus® este importantă în managementul pacientului cu osteoporoză.
• La pacienții cu un risc foarte ridicat sau iminent de fractură se va lua în considerare ca tratament de primă linie terapia osteoanabolică.

Osteoporoza a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății în 1994 ca o boală scheletică sistemică, progresivă, caracterizată prin masă osoasă scăzută și deteriorare microarhitecturală a țesutului osos, cu o creștere consecutivă a fragilității și a susceptibilității la fractură. Diagnosticul s-a bazat pe un scor T al densității minerale osoase (DMO) ≤-2.5 deviații standard (DS) obținut prin absorbțiometrie duală cu raze X (DXA). Se consideră că aproximativ 70% dintre fracturile osteoporotice apar la persoane care nu au osteoporoză diagnosticată pe baza DMO. Osteopenia, definită printr-un scor T între -1,0 și -2,5, este semnificativ mai frecventă decât osteoporoza, în acest interval aparând cele mai multe fracturi.

Managementul modern al osteoporozei a trecut de la tratarea unei DMO scăzute la estimarea probabilității de fractură și stratificarea pacienților în funcție de risc.

Conceptul de risc fracturar „iminent”. Instrumente predictive și factori clinici modulatori ai riscului 

Riscul de fractură osteoporotică este extrem de ridicat imediat după un eveniment fracturar index (fractură sentinelă) și scade în următorii 2 ani. Acest risc tranzitoriu crescut este definit ca risc iminent.

Instrumentul de referință pentru evaluarea riscului pe 10 ani este algoritmul FRAX® (Fracture Risk Assessment Tool), dezvoltat din 2008, cu intenția de a fi utilizabil și în îngrijirea primară. El integrează 10 factori clinici de risc (vârsta, sexul, indicele de masă corporală, fractura anterioară, istoricul parental de fractură de șold, fumatul activ, consumul de alcool peste 3 unități/zi, terapia cu glucocorticoizi, artrita reumatoidă și cauze de osteoporoză secundară), generând probabilități absolute pentru fracturile osteoporotice majore (clinică vertebrală, șold, humerus sau antebraț) și fractura de șold. Reprezintă un model global validat și adaptabil populațiilor individuale (86 de modele disponibile în 78 de țări). Estimarea se face introducând datele pacientului în algoritmul de calcul pe site-ul www.shef.ac.uk/FRAX/ .

FRAXplus® este o platformă medicală avansată care permite ajustarea rezultatelor obținute FRAX®, oferind o estimare mult mai precisă a riscului de fractură osteoporotică folosind factori suplimentari:

• Durata de la fractura vertebrală anterioară: riscul unei noi fracturi de fragilitate este critic în primii 1-2 ani.
• Doza de glucocorticoizi 
• Diabetul zaharat tip 2
• Istoricul de căderi
• Trabecular Bone Score (TBS): indice textural al microarhitecturii osoase obținut la scanarea DXA.
• Geometria osoasă: lungimea axului șoldului.
• Discordanța de densitate: ajustează calculul dacă există diferențe majore între scorul T lombar și al colului femural. 

Strategia terapeutică secvențială: logica abordării „anabolic first”

La pacienții cu risc foarte înalt, abordarea constă în administrarea unui agent anabolic (osteoformator) ca primă linie terapeutică, urmat de un agent antiresorbtiv pentru menținerea câștigurilor. Agenții anabolici stimulează activitatea osteoblastelor și refac microarhitectura trabeculară și corticală, reducând mai rapid incidența fracturilor comparativ cu terapiile antiresorbtive. 

Profilurile farmacologice ale agenților anabolici de primă linie

• Teriparatid

Este fragmentul amino-terminal recombinant al hormonului paratiroidian uman (rhPTH 1–34). Administrat intermitent sc. zilnic (20 µg/zi) stimulează preferențial osteoblastele, determinând formarea de țesut osos nou pe suprafețele endocorticale și periostale.

Studiul VERO a comparat teriparatid cu risedronat oral săptămânal 35 mg la femei postmenopauză cu osteoporoză severă și cu cel puțin două fracturi vertebrale prevalente. La 24 de luni, incidența fracturilor vertebrale radiologice noi a fost de 5,4% în grupul cu teriparatid versus 12,0% în grupul cu risedronat, cu reducerea semnificativă a riscului cu 56%. Durata maximă aprobată a tratamentului este 24 de luni, din cauza riscul teoretic de osteosarcom (infirmat ulterior de studiile de farmacovigilență).

•  Abaloparatid

Abaloparatid este un analog sintetic al proteinei înrudite cu hormonul paratiroidian (PTHrP). Are efect anabolic intens asupra osului, cu o stimulare mai mică a resorbției osoase comparativ cu teriparatid.

În studiul-pivot ACTIVE, abaloparatid administrat s.c. timp de 18 luni a redus incidența fracturilor vertebrale morfometrice noi cu 86% și a fracturilor non-vertebrale cu 43% comparativ cu placebo. 

Studiul de extensie ACTIVExtend a arătat că beneficiile sunt menținute și ampli­ficate când pacienții continuă cu alendronat oral. 

•  Romosozumab

Romosozumab este un anticorp monoclonal umanizat anti sclerostină (inhibitor al căii de semnalizare Wnt produs de osteocite). Blocarea sclerostinei are un efect dual unic, determinând o stimulare masivă și rapidă a formării osoase, dublată de o inhibare a resorbției osoase. 

În studiul FRAME, romosozumab administrat lunar 210 mg s.c. 12 luni, urmat de denosumab 12 luni, a redus riscul de fracturi vertebrale noi cu 73% la sfârșitul primului an și cu 75% la finalul anului 2, comparativ cu secvența placebo-denosumab.

În studiul ARCH, romosozumab a fost comparat direct cu alendronatul 70 mg/săptămână la femei cu fracturi prevalente. Secvența romosozumab-alendronat a redus fracturile vertebrale cu 48% la 24 de luni și fracturile de șold cu 38% comparativ cu monoterapia cu alendronat. S-a observat o rată mai mare a evenimentelor ischemice cardiovasculare grave (infarct miocardic, AVC) în grupul cu romosozumab, medicamentul fiind contraindicat pacienților cu antecedente de infarct miocardic sau AVC în ultimele 12 luni. 
 

Faza de consolidare a tratamentului secvențial și riscul de rebound

Efectul benefic al terapiilor anabolice asupra DMO și a rezistenței osoase este reversibil la oprirea administrării. Prin urmare, nu trebuie oprit un agent anabolic fără introducerea unui antiresorbtiv de consolidare.

Dacă după teriparatid sau romosozumab pacientul primește alendronat sau acid zoledronic, masa osoasă câștigată este menținută sau continuă să crească modest. Cea mai mare amplificare a DMO se obține prin utilizarea denosumab post-romosozumab.

O atenție deosebită trebuie acordată managementului terapiei cu denosumab. Întreruperea neplanificată sau întârzierea cu mai mult de 4 săptămâni a unei doze de denosumab determină o creștere a turnoverului osos (fenomen de rebound), determinând pierderea DMO acumulate în 12 luni, cu risc de fracturi vertebrale multiple spontane. 

Dacă tratamentul cu denosumab trebuie oprit după utilizare prelungită (intoleranță sau alt motiv), se recomandă obligatoriu administrarea de acid zoledronic (5 mg) la 6 luni de la ultima injecție de denosumab, urmată de monitorizarea markerilor de turnover (CTX) sau de o a doua perfuzie la interval de 6 luni.   

Stratificarea riscului: categoria de risc „foarte înalt”

Ghidurile internaționale au introdus o stratificare în risc scăzut, înalt și foarte înalt. Un pacient este clasificat la risc foarte înalt dacă prezintă una dintre următoarele caracteristici:

• O fractură vertebrală clinică sau radiologică recentă (survenită în ultimii 2 ani).
• Prezența a două sau mai multe fracturi vertebrale moderate sau severe, indiferent de momentul producerii.
• Un scor T DXA sub -3,5 la coloana lombară sau șold.
• Tratament sistemic pe termen lung cu glucocorticoizi în doze mari (>7,5 mg/zi prednisolon sau echivalent timp de peste 3 luni) asociat cu un scor FRAX la limita pragului.
• O combinație de factori de risc multipli cu o fractură de fragilitate non-vertebrală recentă, sugerând un risc iminent de refracturare.