Ovidiu
Băjenaru
este președinte de onoare ad vitam al Societății de Neurologie din România,
profesor și directorul Departamentului de Neuroștiințe clinice al UMF „Carol Davila”
București și șeful Clinicii de Neurologie din Spitalul Universitar de Urgență
București. Este membru corespondent al Academiei Române.
– Cum influențează dislipidemiile riscul de ischemie cerebrală?
–
Dislipidemiile, la fel ca în orice boală vasculară, sunt un factor major de
risc pentru boala ateromatoasă, respectiv pentru complicația ei, boala
aterotrombotică. În contextul riscului vascular global, alături de teritoriul
coronarian și cel periferic, teritoriul vascular cerebral este de maximă importanță,
pentru că boala aterotrombotică este de departe cea mai frecventă cauză a
accidentelor vasculare cerebrale ischemice, la rândul lor cel mai des întâlnită
formă de AVC. Există o diferență de nuanță care trebuie subliniată: spre
deosebire de boala coronariană, în care dislipidemia este de departe
principalul factor de risc, în boala cerebrovasculară, hipertensiunea arterială
este principalul factor de risc. Spun asta pentru că, multă vreme, rolul
dislipidemiei în geneza bolii aterotrombotice a vaselor cervicocerebrale a fost
pusă sub semnul întrebării, unele studii păreau să fie oarecum contradictorii,
dar aceste rezultate, publicate în urmă cu 15–20 de ani, porneau și de la o
mică scăpare metodologică: toate accidentele vasculare cerebrale erau socotite
o singură entitate și nu se analizau subtipurile de AVC. A apărut, la un moment
dat, studiul MRFIT, în care s-a observat că, dacă din totalul AVC se analizează
separat cele ischemice, există o relație netă și foarte semnificativă între
valorile dislipidemiei, în special în cazul hipercolesterolemiei, și incidența
AVC. Cu alte cuvinte, relația dintre dislipidemie și boala aterotrombotică,
respectiv accidentele vasculare cerebrale ischemice este una majoră și în afara
oricărei discuții în zilele noastre.
Mecanisme intricate
– Ce tipuri de dislipidemii sunt mai relevante în această discuție?
–
În primul rând, dislipidemiile cu hipercolesterolemie. Mai ales cele în care
există un nivel crescut de LDLc și în care raportul între LDLc și HDLc este net
în favoarea LDLc sunt clar un factor de risc sever pentru boala
cerebrovasculară, dar și pentru boala coronariană. Un alt aspect al
dislipidemiilor care a suscitat și încă suscită multe discuții este dacă
hipertrigliceridemiile contribuie la riscul de AVC și aici studiile – din nou,
în funcție de metodologia aplicată – au spus ba că da, ba că nu. Totuși, în
ultima vreme, din ce în ce mai multe raportări din literatură arată că
hipertrigliceridemia se corelează cu riscul de AVC. Să nu uităm însă că
hipertrigliceridemiile sunt o componentă definitorie a ceea ce numim sindrom
metabolic. Or, sindromul metabolic, ca entitate independentă, se corelează cu
riscul de AVC. Dar și aici discuția este mult mai largă: avem din ce în ce mai
multe date, poate chiar mai multe decât pentru AVC, care arată că sindromul
metabolic se corelează cu riscul de dezvoltare a bolii Alzheimer, cea mai
frecventă boală neurodegenerativă. Fără îndoială, lucrurile sunt și mai
complicate, pentru că, la rândul ei, boala cerebrovasculară este factor de risc
independent pentru boala Alzheimer, deci mecanismele sunt mult mai intricate în
ceea ce privește dislipidemiile, boala vasculară cerebrală ischemică și bolile
neurodegenerative, în particular boala Alzheimer.
– Ce rol joacă terapia cu statine în stabilizarea plăcii aterosclerotice?
–
Așa cum toate studiile au demonstrat, statinele intervin pe multiple căi în
protecția vasculară. Primele și cele mai multe studii au avut ca obiectiv
primar boala coronariană. În ceea ce privește boala cerebrovasculară, inițial
beneficiile asupra scăderii riscului de AVC ischemice s-au observat ca un obiectiv
secundar al acestor studii. Ulterior s-au dezvoltat și studii care au vizat AVC
ca obiectiv primar și s-a văzut că beneficiul este real și foarte important, în
așa fel încât, în prezent, toate ghidurile importante de prevenție și primară,
și secundară a AVC trec statinele ca o indicație de prim ordin, clasă 1a, ceea
ce înseamnă cel mai puternic nivel de evidență în favoarea utilizării lor
pentru prevenția primară și secundară a bolilor cerebrovasculare. Dincolo de
aceste efecte legate de boala aterotrombotică, aș vrea să atrag atenția asupra
faptului că o serie de alte efecte non-colesterol-dependente, efectele
pleiotropice ale statinelor asupra microcirculației cerebrale și chiar asupra
activității neuronale – deși aici datele nu sunt chiar atât de consistente –
aduc beneficii suplimentare în tratamentul bolilor cerebrovasculare. Practic,
statinele au și efecte antioxidante, antiinflamatorii, la nivelul peretelui
vascular, dar posibil și la nivelul microcirculației, ceea ce extinde sfera
beneficiilor dincolo de acțiunea pe placa de aterom și prevenția fenomenului
aterotrombotic și a accidentului vascular trombotic, respectiv tromboembolic.
Apoi, să nu uităm că 20–25% din AVC ischemice au la origine suferința cardiacă
și avem de-a face cu embolii cardiogene, iar boala cardiacă la rândul ei este
în principal boala coronariană ischemică. Deci putem să gândim per ansamblu
când vorbim despre riscul vascular că, pe lângă efectele directe asupra
circulației cerebrale și accidentelor vasculare cerebrale, indirect și
beneficiile asupra bolii coronariene atrag și beneficii asupra bolii
cerebrovasculare, deci în contextul evaluării riscului vascular global. Noi nu
tratăm numai circulația cerebrală, noi tratăm pacientul cu AVC. Or, acesta
asociază frecvent și boală coronariană. Nu rareori, și boală vasculară
periferică. Așa că tratăm pacientul, beneficiile fiind în toate cele trei
teritorii – sigur, în funcție de particularitățile fiziopatologice ale fiecărui
pacient, de comorbidități, de alți factori de risc.
Nuanțe terapeutice
– La pacienții cu intoleranță la statine, inhibitorii de PCSK9 ar putea avea
aceleași beneficii?
–
Încă nu știm, pentru că nu avem așa multe studii pe termen lung pentru
anticorpii monoclonali. Dacă pacienții au intoleranță, oricât de mari ar fi
beneficiile statinelor, se contraindică utilizarea lor, pentru că siguranța
bolnavului este întotdeaua prioritatea zero. Atunci când introducem un
tratament cu statine, trebuie să urmărim în primul rând toleranța și siguranța
pacientului și aici ne uităm în primul rând la riscul de rabdomioliză, la
efectele musculare, la efectele hepatice. Dacă acestea nu apar – oricum sunt
rare – putem prescrie statine. Cu siguranță trebuie să personalizăm terapia, să
urmărim toleranța fiecărui pacient la medicament și să ne asigurăm în timp, mai
ales în perioada inițială de introducere a terapiei, pentru că, de regulă,
intoleranța la statine apare de la bun început. În plus, studiile și experiența
clinică internațională a ultimilor 15 ani au arătat că statinele mai noi, cele
mai folosite în lume, au mult mai rar aceste efecte secundare ale clasei. Știm
că, într-o oarecare măsură, ține și de gradul de lipo- sau hidrosolubilitate,
sunt particularități fizicochimice și farmacologice care minimizează riscul
acestor efecte secundare. Nu trebuie să uităm că s-a invocat la un moment dat
și riscul unor tulburări cognitive legate de utilizarea statinelor. Or,
studiile care s-au acumulat în această direcție în ultimii douăzeci de ani au
arătat că riscurile cognitive în general sunt rare, este discutabil dacă sunt
sau nu legate de terapia cu statine, dar oricum statinele care au un grad mare
de hidrosolubilitate, deci mai mic de liposolubilitate, și nu pătrund foarte
mult dincolo de bariera hematoencefalică, practic nu au acest efect. Ceea ce nu
înseamnă că, atunci când introducem statinele, nu trebuie să urmărim statusul
neurocognitiv al pacienților. Trebuie să facem asta și, dacă observăm o
agravare, atunci ar putea să intre în discuție această posibilitate, fără să
fie o certitudine. Întrerupem medicația și vedem ce se întâmplă, pentru că
poate fi vorba de o coincidență. Poate pacientul face oricum tulburări
neurocognitive, că are Alzheimer sau face o tulburare neurocognitivă vasculară.
Cu alte cuvinte, dacă apar fenomenele acestea, nu trebuie ignorate, ci
analizate de la caz la caz.
– Care e ținta terapeutică optimă pentru colesterol la pacienții care deja au
suferit un AVC?
–
Dacă pacientul a suferit deja un AVC, înseamnă că are un risc vascular mare.
Conform ghidurilor, ținta terapeutică este LDLc, cel mai fidel indicator, care
trebuie să fie mai mic de 100 mg/dl, undeva în jur de 70 mg/dl. Asta e
recomandarea în mod obișnuit, dar sunt situații în care recomandările pot să
ajungă până la 30 mg/dl. Lucrurile sunt însă discutabile. Ca regulă generală,
unanim acceptată, 70 mg/dl este ținta terapeutică optimă la pacientul cu risc
vascular mare, fiindcă deja a avut un accident vascular major. Sigur, la un
tânăr cu LDLc în jur de 120 mg/dl, de pildă, fără factori de risc vascular, nu
înseamnă că trebuie să ia statine, ca să îl ducem la 100 mg/dl. De ce insist
asupra acestui lucru? Fiindcă de multe ori pacienții se uită pe buletinele de
analiză de la diverse laboratoare în care văd niște limite și își spun: e
normal, nu e normal. Acolo normalul este dat de obicei la peste 120 mg/dl. Dar
limitele normalului nu sunt aceleași pentru toată lumea. Pentru colesterol, mai
ales pentru LDLc, limitele trebuie judecate în funcție de riscul vascular al
bolnavului. Dv. și cu mine nu avem același risc vascular, de exemplu, așa că
unele sunt limitele pentru dv., altele pentru mine. Evident că la mine trebuie
să fie mult mai mici decât în situația dv. Așadar, medicul care cunoaște
pacientul și îl evaluează este cel care stabilește ținta terapeutică.
– Sunt particularități ale terapiei cu statine la pacienții vârstnici, din
perspectivă neurologică?
–
Da, trebuie să fim prudenți la oamenii foarte în vârstă cu hemoragii cerebrale,
pentru că există unele observații că nivelul prea scăzut al colesterolului ar
putea favoriza apariția hemoragiei cerebrale. Nu mă refer la hemoragia
hipertensivă, ci la ceea ce numim hemoragii lobare. Așa că avem o recomandare a
unor experți – fără să fie o recomandare de ghid, fiindcă nu sunt suficient de
multe studii care să susțină această observație – că trebuie să fim prudenți cu
terapia de scădere a colesterolului la pacienții în vârstă cu hemoragii
cerebrale primare, cel mai adesea puse pe seama amiloidozei cerebrale –
principala cauză a hemoragiilor cerebrale după 75 de ani. Se pare că există o
corelație între utilizarea statinelor, scăderea prea mare a colesterolului și
riscul de hemoragie cerebrală. Fără să fie o contraindicație absolută. Pentru
că avem și situația cealaltă: dacă pacientul este în vârstă, a făcut hemoragie
cerebrală, dar are un risc foarte mare de a face infarct de miocard și/sau AVC
ischemic, atunci trebuie să folosim statine să tratăm dislipidemia, pentru că
riscul să moară de infarct de miocard e mai mare decât riscul de a face o nouă
hemoragie cerebrală. La această categorie de pacienți, decizia de a administra
sau nu și în ce doze a unei statine trebuie făcută în contextul pacientului.
Punem în balanță riscul vascular ischemic, în special cel coronarian, care
poate fi ucigător, și riscul de hemoragie cerebrală, care și el poate să fie
ucigător. Care e riscul de a muri mai repede? Această decizie trebuie luată de
medici neurologi cu multă experiență în domeniul cerebrovascular și în
colaborare cu colegii cardiologi. Dar și colegii noștri trebuie să țină seama
de statusul cerebral, al vaselor și al parenchimului cerebral la pacienții cu
boli de inimă.
Prevenția primară și secundară
– Cât de frecvent se întâmplă ca diagnosticul de dislipidemie să fie pus abia
aici, în clinica de neurologie?
–
Foarte frecvent. Din păcate, cel puțin în clinica pe care o conduc, cu profil
de urgență, în care AVC reprezintă peste 80% din pacienții internați, mai mult
de 70% din acești pacienți sunt diagnosticați cu dislipidemie cu ocazia
apariției unui AVC acut.
– Ceea ce înseamnă că nu se face suficientă prevenție, în medicina primară...
–
Marea problemă aș zice că este zona pre-neurologică, la pacienții cu care noi
nu intrăm în contact direct, respectiv în prevenția primară. Prin natura
lucrurilor, un pacient cu boală vasculară cerebrală ajunge la neurolog abia în
momentul în care face o complicație. Din acest moment, practic, discutăm de
prevenție secundară. Avem prea puțin de-a face cu prevenția primară, care
aparține în principal medicinii interne și medicinii de familie.
– Cum colaborați cu medicii de familie?
–
Bine, dar s-ar putea și mult mai bine. Nu este vina cuiva, ei sunt mulți, noi
suntem puțini, ei au foarte multe probleme, nu numai această patologie. Sigur,
este una dintre patologiile majore cu care se confruntă. Suntem invitați
relativ frecvent – nu foarte frecvent – la manifestările lor, pentru a avea
discuții pe această temă. Nu aș spune însă că este constantă colaborarea SNR cu
SNMF. Este frecventă, punctuală, dar nu într-un sistem organizat pe acest
domeniu de patologie, pe care probabil că s-ar putea face mult mai mult. Sigur
că îți trebuie resurse – oameni și timp. Totuși, în România, sunt prea puțini
neurologi raportat la populația țării, cel puțin dacă ne uităm la alte țări din
jurul nostru.
– Dar și în prevenția secundară trebuie să contați pe sprijinul medicilor de
familie, care vor monitoriza schema terapeutică.
–
Aici, medicii de familie trebuie să înțeleagă și să respecte, la rândul lor, o
anumită disciplină. Din păcate, adesea constatăm că la o proporție
semnificativă din pacienții care pleacă de la noi cu o schemă de prevenție
secundară bine stabilită și foarte bine argumentată, cu un bilet de externare
în care totul este corect judecat, fiecare medicament, fiecare manevră,
încet-încet, din motive birocratice, economice, poate din necunoaștere, sunt
eludate unele din măsurile recomandate de noi, unele medicamente. Se introduc
alte medicamente, care nu au niciun beneficiu terapeutic dovedit științific și
schemele de tratament se modifică, se diluează. Atunci, nu trebuie să ne
surprindă că mulți pacienți fac recurențe și ajung iar la noi cu AVC repetate,
chiar mai grave. Or, orice accident vascular repetat, chiar dacă nu este mai
mare decât cel anterior, are un impact cumulativ, duce la deteriorare fizică și
cognitivă, e chiar amenințător de viață. În domeniul prevenției secundare, ar
trebui ca medicii de familie să comunice mai bine și mai corect cu medicii
specialiști. Trebuie să ne respectăm reciproc, fiecare cu competențele lui.
Dislipidemia și boala Alzheimer
– Cum este implicată dislipidemia în boala Alzheimer?
–
Legătura este una complicată și multifațetată. Să pornim de la fapte concrete
de practică medicală. Când vorbim de dislipidemie, vorbim de dozarea valorilor
lipidelor serice: colesterol, trigliceride, LDLc etc. Din acest punct de
vedere, sunt dovezi indiscutabile că pacienții cu dislipidemie au o asociere
crescută cu riscul de boală Alzheimer, mai ales atunci când această
dislipidemie nu este singulară, ci asociată cu hipertensiunea arterială la
oamenii tineri și la adultul de vârstă medie. Așadar, este importantă vârsta la
care descoperim dislipidemia în raport cu boala Alzheimer – în vreme ce
dislipidemia în raport cu boala vasculară este importantă la orice vârstă. S-a
observat că, la pacienții cu boala Alzheimer, la debutul manifestărilor
clinice, când încep să apară tulburările cognitive care fac posibil
diagnosticul, după ce au fost dislipidemici la vârstă mai tânără, colesterolul
începe să scadă la o proporție mare din ei. Și același lucru e valabil și
pentru hipertensiune: chiar dacă au fost hipertensivi la vârsta medie, în
momentul în care boala Alzheimer începe să se manifeste, valorile tensionale
încep să scadă spontan.
– De ce se întâmplă acest lucru?
–
Probabil că din cauza bolii Alzheimer însăși, care dereglează la nivel cerebral
sistemele de reglare a metabolismului lipidic și a tensiunii arteriale, e o
poveste foarte lungă și încă insuficient elucidată, dar astea sunt faptele. Și
atunci, când unui pacient dislipidemic mai în vârstă începe spontan să îi scadă
colesterolul, fără să fi făcut ceva în acest sens, sau îi scade tensiunea
spontan, printre altele trebuie să ne uităm cu atenție dacă nu cumva începe să
dezvolte tulburări cognitive, pentru că, de multe ori, în paralel, vom putea
nota începutul manifestărilor clinice ale unei boli Alzheimer.
–
Ce rol îi revine colesterolului în structurile sistemului nervos central?
–
Colesterolul din conținutul creierului și al sistemului nervos central nu este
același colesterol pe care îl măsurăm în sânge. Un lucru pe care, din păcate,
puțini doctori îl știu. Colesterolul în sine nu e rău: îl avem pentru că este
necesar. Când se dezechilibrează cantitatea și mai ales repartiția
colesterolului în diverse compartimente ale organismului, atunci apar
problemele. Colesterolul este un component structural esențial al membranelor
celulare, are un rol foarte important structural și funcțional, pentru că el
constituie punctul de plecare al sintezei mai multor hormoni. Dar asupra
rolului structural vreau să insist. Colesterolul este un component structural
al membranelor neuronale. Dacă ar fi să cântărim tot colesterolul dintr-un
organism, 25% se găsește în creier. Deci un sfert din capitalul nostru de
colesterol se găsește în structurile sistemului nervos central. Și rolul lui
important este în structura membranelor neuronale și a membranelor unor
structuri subcelulare, numite organite celulare. Din acest motiv, nivelul
colesterolului și modul în care este repartizat în diverse celule și utilizat
sunt supuse unor mecanisme biochimice de control extrem de complexe. Datorită
importanței lui în sistemul nervos central, colesterolul sistemic, deci cel
fabricat la nivelul ficatului și repartizat prin intermediul sângelui la
nivelul diverselor structuri din organism, ajunge peste tot, mai puțin în
creier, mai puțin în sistemul nervos central. Atunci apare întrebarea logică:
dacă e atât de mult colesterol în creier, de unde provine? Creierul, tocmai
pentru a-și asigura independența utilizării colesterolului, își fabrică
propriul colesterol, mulțumită unor celule pe care abia începem să le cunoaștem
mai în detaliu: astrocitele. Ei bine, același lucru pe care îl face hepatocitul
în sinteza colesterolului îl face astrocitul în sistemul nervos central.
Astrocitul are tot echipamentul enzimatic pentru a sintetiza propriul
colesterol pe care apoi, legat de lipoproteine, la fel cum se întâmplă și în
restul organismului, îl trimite către neuron. Iar în membrana neuronală există
așa-numite „lipid rafts”, un fel de plute, zone bogate în colesterol,
foarte importante, care trebuie să fie într-o cantitate strict controlată.
Aceste „plute” asigură elasticitatea și fluiditatea membranelor neuronale. Cu
alte cuvinte, colesterolul joacă un rol important în capacitatea neuronilor de
a stabili noi sinapse, de a-și modifica forma, de a avea o anumită fluiditate,
de a permite transportul transmembranar al altor substanțe. Să nu uităm și că
din colesterol derivă compuși care intră în ceea ce numim substanța albă, acele
substanțe lipidice care asigură izolarea fibrelor nervoase și formează mielina.
Așadar, colesterolul este extrem de important în sistemul nervos central.
