Obezitatea
este o boală metabolică, multifactorială, caracterizată prin acumularea excesivă
a ţesutului adipos (peste 25% la bărbaţi şi peste 35% la femei) şi creşterea
concomitentă a greutăţii corpului (indicele
de masă corporală1, IMC ≥ 30 Kg/m2)
– produse de o dereglare patologică a homeostaziei
energetice: aportul energetic alimentar este mult mai mare decât consumul
energetic (1).
În mod normal, masa ţesutului adipos şi greutatea corpului se menţin într-un
echilibru dinamic datorită unui sistem fiziologic complex de control, coordonat
de hipotalamus; acest sistem acţionează (prin diferiţi mediatori
neuroendocrini) asupra a trei componente: • apetitul/aportul alimentar • consumul
metabolic/ energetic (termogeneza) • adipogeneza şi depozitarea grăsimilor.
Mecanismele şi moleculele implicate în acest control sunt influenţate, firesc,
de structura genetică a organismului. Dereglarea echilibrului energetic poate
fi produsă de: obiceiuri alimentare (aport caloric excesiv), stil de viaţă
sedentar, anumite disfuncţii neuroendocrine sau metabolice, factori psihologici
şi socioeconomici, precum şi de intervenţia unor factori genetici individuali
(2).
Numeroase studii – populaţionale şi
familiale, genetice şi moleculare – au demonstrat fără echivoc faptul că unele
persoane sunt mai susceptibile decât altele în a deveni supraponderale sau
obeze. Existenţa unor gene care predispun
la obezitate a fost sugerată de Neel (1962), care a formulat ipoteza
„genotipului econom“ („thrifty
genotype“), potrivit căreia genele „economizatoare“ de energie au fost
selectate în istoria milenară a populaţiilor umane, confruntate frecvent cu un
aport alimentar insuficient, ajutându-i pe strămoşii noştri să supravieţuiască şi
să se reproducă în perioadele de foamete (poate nu întâmplător obezitatea era
la multe popoare antice simbolul prosperităţii şi fertilităţii; fig. 1). Modificările recente ale
mediului (sporirea resurselor de alimente), ale obiceiurilor alimentare (creşterea
consumului de alimente bogate energetic) şi ale stilului de viaţă (reducerea
activităţii fizice) i-au făcut însă pe urmaşii lor să fie mai puţin adaptaţi şi
mai vulnerabili la obezitate şi diabet (1, 3).
Cert este însă faptul că factorii
„obezogeni“ din mediu au efecte numai la indivizii cu susceptibilitate genetică
la obezitate. Această interacţiune evidentă dintre ereditate şi mediu spulberă
ideea – mai veche – că obezitatea reprezintă o tulburare psihocomportamentală,
fiind consecinţa indolenţei şi lipsei de voinţă (4). Genetica şi, mai recent, genomica destigmatizează obezitatea, conferindu-i o bază biologică. În acest
context, s-au amplificat eforturile pentru identificarea genelor implicate şi
înţelegerea patogeniei moleculare a bolii, concentrând şi personalizând acţiunile
de prevenţie şi tratament pentru indivizii cu risc genetic crescut. În plus,
interacţiunea dintre susceptibilitatea genetică şi modificările inadecvate ale
stilului de viaţă explică probabil pandemia
recentă a obezităţii2, ce afectează – potrivit unui raport OMS
(2005) – între 20 şi 40% din populaţia Europei; dacă se menţine tendinţa actuală,
atunci în 2030 vor fi afectate 50% din populaţia SUA şi 1,12 miliarde de
persoane la nivel mondial (4). Din cauza creşterii prevalenţei obezităţii, a
comorbidităţilor asociate (diabet zaharat tip 2, boli cardiovasculare, unele
cancere şi boli endocrine) şi reducerii speranţei de viaţă, obezitatea a devenit în secolul XXI una
dintre cele mai importante probleme de sănătate publică în întreaga lume.
Primele informaţii despre cota de participare a eredităţii (numită„heritabilitate“) în etiologia obezităţii
au fost furnizate de studiile efectuate pe familii, gemeni şi copii adoptaţi.
S-a demonstrat că cel mai puternic factor de risc al obezităţii la copil şi
adolescent este obezitatea parentală; riscul este mai mare pentru obezitatea
maternă comparativ cu cea paternă şi creşte semnificativ (80%) dacă ambii părinţi
sunt obezi (2, 5). Studiile de adopţie au evidenţiat o corelaţie slabă a greutăţii
corpului între copiii adoptaţi şi părinţii adoptivi (mediul comun de viaţă) şi
o corelaţie puternică între copiii adoptaţi şi părinţii naturali (factori
ereditari comuni). În sfârşit, concordanţa obezităţii la gemenii monozigoţi
(identici genetic) este mai mare (0,70–0,88) comparativ cu gemenii dizigoţi
(0,15–0,42). Toate aceste date au permis evidenţierea unei heritabilităţi crescute (40–70%) a greutăţii corpului şi a masei ţesutului
adipos.
Pe această bază a început „bătălia“ pentru
identificarea „genelor obezităţii“ şi descifrarea mecanismelor patogenice ale
bolii. Deoarece obezitatea comună este multifactorială (gene multiple, cu
efecte mici, şi factori de mediu) „lupta“ s-a dat pe două fronturi: • studii
experimentale pe modele animale care fac spontan obezitate determinată
monogenic sau pe animale transgenice • analiza genetică a formelor monogenice
rare de obezitate severă simplă sau de obezitate sindromică, pleiotropă
(obezitatea se asociază cu alte modificări fenotipice; de exemplu, sindroamele
Prader-Willi, Bardet-Biedl etc.)3, transmise mendelian (autozomal
dominant sau recesiv, legat de cromozomul X) (2, 3).
Succesele n-au întârziat să apară: în 1994,
la şoarecii mutanţi obezi, a fost descoperită şi clonată gena leptinei – LEP (în limba greacă, leptos = zvelt, slab) – care codifică un
hormon produs de adipocite, implicat în reglarea, pe termen lung, a apetitului („hormonul saţietăţii“) şi a rezervelor
de grăsimi în organism, precum şi gena
receptorului pentru leptină (LEPR), ce se exprimă în neuronii hipotalamici.
Puţin mai târziu, au fost descrise şi la om – la copiii cu obezitate severă –
mutaţii în genele care codifică leptina şi receptorul pentru leptină, iar
ulterior au fost identificate alte nouă gene ce produc, prin mutaţii, obezitate
simplă monogenică sau unele forme de obezitate sindromică, pleiotropă (2). Majoritatea
acestor gene se 
exprimă în hipotalamus
(reglatorul principal al echilibrului energetic), iar moleculele codificate
sunt implicate cel mai adesea în calea
leptină-melanocortină (1–4). Corpul uman are nevoie de o anumită cantitate
de ţesut adipos pentru funcţiile sale energetice. Creşterea adipozităţii
stimulează secreţia de leptină, care
intervine în reglarea echilibrului energetic prin două mecanisme: (1) scăderea
apetitului şi inducerea saţietăţii; (2) creşterea consumului energetic.
• Leptina induce saţietatea fixându-se pe
receptorii LEPR din neuronii nucleului arcuat (ARC) al hipotalamusului (fig. 2); acesta conţine două grupe
distincte de neuroni: primul grup produce neuropeptidul
Y (NPY) şi peptidul înrudit cu proteina Agouti4 (AGRP) – constituindcalea orexigenică5
(stimulează apetitul); al doilea grup produce prohormonul pro-opiomelanocortină (POMC) – din care prin clivare6
rezultă melanocortinele α, β şi γ-MSH – constituind calea anorexigenică (induce saţietatea). Ambele grupe de neuroni acţionează
prin neuropeptidele pe care le produc asupra receptorilor MC4R, pentru melanocortine, ai neuronilor din nucleul
paraventricular (NPV) al hipotalamusului. Leptina inhibă neuronii NPY/AGRP şi
stimulează neuronii POMC/α-MSH. Semnalele anorexigene (α-MSH) sunt transmise
apoi prin neuroni efectori secundari7 la centrii corticali ce
controlează aportul alimentar, determinând senzaţia de saţietate (1, 2, 4).
• Leptina
creşte consumul energetic stimulând termogeneza în ţesutul adipos prin
intermediul proteinei de decuplare 1
(UCP1 sau termogenina), care „comută“ reacţiile de oxidare mitocondrială de
la producţia de ATP la creşterea termogenezei; efecte similare sunt produse de
acţiunea leptinei asupra β-MSH, sistemului nervos simpatic şi glandei tiroide
(2, 5, 6).
În controlul greutăţii corpului şi
consumului de alimente intervin însă şi alţi factori: • hormonii ghrelina şi orexina – care stimulează
apetitul; obestatina, adiponectina şi
colecistokinina – care inhibă apetitul • receptorii PPAR-γ (stimulează adipogeneza) • receptorii β3 adrenergici şi proteinele mitocondriale de decuplare
(controlează termogeneza) • dopamina şi receptorul DDR3 (controlează saţietatea)
etc. Analiza genetică a sindroamelor pleiotrope cu obezitate a identificat şi
alte mecanisme patogenice: disfuncţia ciliară neuronală (sindroamele
Bardet-Biedl şi Alström) sau amprentarea genomică (sindroamele Prader-Willi şi
osteodistrofia ereditară Albright) (2, 4, 6).
Prin aceste descoperiri, genetica a
contribuit decisiv la elucidarea căilor
fiziologice de reglare a echilibrului energetic şi greutăţii corpului. În
plus, clonarea genei leptinei a permis sinteza hormonului recombinant uman,
utilizat cu succes în tratamentul deficienţei
congenitale de leptină. Dar problema predispoziţiei genetice a obezităţii
comune, poligenice/multifactoriale, rămânea neelucidată.
Primele studii pentru identificarea genelor
de susceptibilitate s-au bazat pe analizele de înlănţuire genică realizate în
familii cu multiple cazuri de obezitate precum şi pe analizele de asociere
(caz-control) cu gene candidat a căror disfuncţie poate fi corelată cu
patogenia obezităţii (LEP, NPY, POMC,
PCSK1, MC4R şi altele). Progresele au fost lente şi rezultatele erau
limitate sau incerte. După 2006, s-au introdus studiile de asociere la nivelul
întregului genom (GWAS – genome-wide
association studies), bazate pe noile tehnologii de genotipare simultană a
sute de mii de markeri genetici (de tipul SNPs – single nucleotide polymorphism), care determinau asocierea unor variante
comune ale ADN (frecvenţă peste 5%) cu obezitatea comună, la zeci de mii de
pacienţi. După cinci ani de cercetări, succesul acestei abordări genomice s-a
dovedit a fi incontestabil: au fost identificate variante genetice în circa 60
de loci/regiuni genomice (2–7) care se asociază semnificativ cu obezitatea şi
care conţin gene deja implicate în homeostazia greutăţii corpului, dar şi
numeroase gene noi (2, 3) (fig. 3).
Unele dintre aceste variante genetice
identificate în obezitatea poligenică interesează gene ale căror mutaţii produc
şi forme de obezitate monogenică (de exemplu, MC4R, POMC, PCSK1, BDNF), evidenţiind
o „continuitate“, cu o suprapunere parţială, între cele două forme. Un alt
element comun este expresia multor gene în hipotalamus şi implicarea lor în
controlul apetitului, demonstrând rolul-cheie al SNC în reglarea aportului
alimentar şi a greutăţii corpului (3).
Identificarea unor gene noi asociate cu
obezitatea a dus la descoperirea unor mecanisme
noi implicate în homeostazia energetică. Probabil, exemplul „cel mai
celebru“ este reprezentat de o variantă a genei FTO (fat mass and obesity), prezentă în 1% din obezităţile comune,
care creşte expresia acestei gene ce codifică o demetilază ADN, cu rol
important în procesele de reglare epigenetică (5). Revine puternic în
actualitate relaţia dintre epigenetică şi obezitate, evidenţiată acum 20 de ani
prin descrierea unor defecte de amprentare genomică în sindroamele
plurimalformative cu obezitate de tip Prader-Willi.
Să ne reamintim că epigenetica studiază
procesele care afectează funcţia unor gene, fără însă a le modifica
structura/secvenţa ADN (ca în mutaţii). Aceste procese (reprezentate de
metilarea/demetilarea ADN şi de modificări ale histonelor) pot produce
activarea sau inactivarea unor gene asociate cu creşterea IMC şi adipozităţii;
ele sunt determinate de acţiunea anumitor proteine sau molecule de ARN necodant
ori ca răspuns la acţiunea unor factori de mediu. Astfel, a fost demonstrată
relaţia dintre activitatea fizică şi expresia genei FTO sau efectul dietei
asupra metilării genelor LEP, POMC, MC4R (4,
5) şi a fost reactualizată ipoteza că modificările mediului intrauterin induc
variaţii epigenetice care afectează metabolismul şi riscul de boli cronice la
copil (se ştie că mamele obeze tind să aibă copii obezi) (3).
Factorii
genetici nu determină numai predispoziţia la obezitate, dar modulează şi răspunsul
(reducerea greutăţii) la intervenţiile terapeutice majore, reprezentate de:
modificarea stilului de viaţă, farmacoterapie şi chirurgie bariatrică8. Astfel,
indivizii cu anumite variante genice (de exemplu, în genele FTO, ADBR3, UCP1, PAPRG2) răspund mai
bine la modificările dietetice sau activitatea fizică (2, 3). De asemenea, răspunsul
pacienţilor 
obezi la sibutramină (un
anorexigen oral)9 depinde de polimorfismul genei GNB3, numai la anumite persoane înregistrându-se efecte benefice fără
riscuri cardiovasculare. O situaţie identică s-a observat şi în eficienţa
chirurgiei bariatrice la pacienţi cu obezitate severă (3). Modularea genetică a
răspunsului la intervenţiile terapeutice deschide perspectiva unei medicini
personalizate în obezitate, bazate pe determinarea profilului genetic
individual.
Un
ultim aspect la care ne vom referi este utilizarea informaţiilor despre genele
de predispoziţie în predicţia şi profilaxia afecţiunii la indivizii cu risc
crescut de obezitate. Din păcate, la ora actuală, variantele genetice comune
asociate cu susceptibilitatea la obezitate sunt încă puţin informative (conferă
riscuri mici) şi, în total, explică doar 2–3% din heritabilitatea bolii. Ca şi
în alte boli comune, sunt necesare noi strategii genomice pentru a identifica
factorii care determină „heritabilitatea lipsă“. În schimb, depistarea precoce
a mutaţiilor ce produc obezitatea monogenică (estimată la 5–10% din copiii
obezi) (3) are o eficienţă indiscutabilă pentru o prevenţie personalizată şi se
justifică în managementul eficace al bolii. Este suficient să spunem că mutaţiile
în gena MC4R se întâlnesc la 5–6% din
copiii cu obezitate şi la 1:1.000 din populaţia Angliei, fiind deci una dintre
cele mai frecvente boli monogenice (6).
După 15 ani de eforturi pentru identificarea
genelor de susceptibilitate la obezitate şi, mai ales, prin contribuţia recentă
a genomicii, se poate spune că s-au obţinut rezultate deosebite în înţelegerea
biologiei bolii. Cert este că obezitatea nu mai poate fi considerată o „deviere
psihocomportamentală“, cum se credea adesea, dar nici un „destin genetic“
determinat de rolul important al eredităţii. Elucidarea interacţiunilor
complexe dintre factorii genetici, epigenetici şi factorii de mediu va conduce
cu siguranţă la optimizarea profilaxiei şi managementului personalizat al
obezităţii.
1Indicele de masă
corporală (IMC) se calculează împărţind greutatea subiectului (kg) la pătratul
înălţimii sale (m2); greutatea normală – IMC = 18,5–24,9 kg/m2;
supraponderalitate – IMC = 25,0–29,9 kg/m2; obez – IMC ≥ 30 Kg/m2 (1);
2În SUA, prevalenţa obezităţii a crescut, din
2000 până în 2005, cu 24% la adulţi şi cu 17% la copii (4);
3În OMIM (2006), erau descrise 189 de
sindroame asociate cu obezitate, dintre care la 127 au fost identificate genele
cauzale sau candidate (2);
4Proteina de semnalizare Agouti (identificată
la şoarece) determina sinteza feomelaninei
în foliculul pilos, determinând culoarea galbenă a blănii;
5În limba greacă, orexis = apetit;
6Clivarea posttranslaţională este realizată deproconvertaza 1 (codificată de gena PCSK1);
7Aceştia sintetizează neurotrofina BDNF ce se
fixează şi activează receptorii NTRK2 (denumiţi şi TRKB); o altă moleculă de
semnalizare este factorul de transcripţie SIM1;
8Chirurgia bariatrică reduce capacitatea
stomacului şi viteza sa de golire, cu scopul de a obţine mai rapid senzaţia de
saţietate;
9Ca urmare a creşterii riscului de evenimente
cardiovasculare, utilizarea produsului a fost suspendată în 2010 în Europa şi
SUA.
