Medicamentele antivirale care
inhibă replicarea virusului gripal reprezintă terapia primară utilizată pentru
a diminua boala. Cu toate acestea, există două limitări semnificative pentru
utilizarea lor eficientă: exercită o presiune selectivă asupra virusului, care
generează mai mulţi patogeni virali rezistenţi la tratament; nu inhibă în mod
direct leziunile pulmonare mediate imun, care sunt o componentă importantă a
bolii. Aflăm din BASIC (Buletinul de
actualităţi săptămânale al Institutului Cantacuzino) că un grup de cercetători
din Japonia şi SUA susţine că deprimarea răspunsului imun al gazdei împotriva
gripei poate fi combătută cu un imunomodulator AAD-R (analog al sfingozinei)
care oferă protecţie semnificativă (28%) la mortalitate, mai mare faţă de cea
oferită de oseltamivir în monoterapie (50%). AAD-R combinat cu oseltamivir oferă
o protecţie înaltă (96%) faţă de o boală letală. Mecanismul de acţiune al
medicamentului constă în inhibarea răspunsurilor celulare în
citokine/chemokine, prin care se limitează leziunile imunopatologice, menţinând
în acelaşi timp controlul gazdei asupra replicării virale. Furtuna citokinelor
joacă un rol în patogeneza unei game largi de boli virale şi bacteriene; din
punct de vedere imunologic, o abordare terapeutică care foloseşte analogi de
sfingozină este de interes deosebit.
Factorii implicaţi în morbiditatea
şi mortalitatea crescută în infecţia cu virus gripal includ furtuna de
citokine, infiltrate inflamatorii şi distrugeri tisulare. Leziunile pulmonare
mediate imun au fost observate în infecţia cu virusul gripei aviare (H5N1),
precum şi în pandemia de gripă din 1918–1919, care a determinat cca 50 de
milioane de decese. Mai recent, pandemia cu virusul gripal H1N1-2009 a dus la
decesul a mai mult de 18.000 de oameni, cu afectare pulmonară asociată. Această
nouă tulpină pandemică a stârnit îngrijorare, deoarece transmiterea de la
persoană la persoană a virusului a fost eficientă, au apărut tulpini rezistente
la antiviralele disponibile şi au fost identificaţi reasortanţi cu potenţial de
virulenţă crescută în acest context. Este deci necesară dezvoltarea de
medicamente pentru tratamentul bolii induse de virusul gripal, care să fie mai
puţin susceptibile la selecţia virală, mutaţii şi rezistenţă. Corticosteroizii şi
inhibitorii COX-2, medicamente mai puţin susceptibile la rezistenţa virusului,
au fost testate ca inhibitori ai imunopatologiei induse de virus, dar
eficacitatea lor a fost limitată. Autorii au emis ipoteza că direcţionarea
sfingozinei-1-fosfat (S1P) către receptorii cunoscuţi de modulare a răspunsurilor
umane inflamatorii ar oferi protecţie faţă de furtuna citokinelor care însoţeşte
infecţia cu virus gripal pandemic H1N1-2009. AAD-R este fosforilat in vivo, prin sfingozin-kinaza 2, la
AFD-R, un agonist de receptori S1P, S1P1 şi S1P3-5.
Administrarea de AAD-R modulează răspunsul
imun înnăscut şi adaptativ la şoareci infectaţi cu virusul gripal
A/WSN/33(H1N1) adaptat speciei şi limitează leziunile mediate imun. Autorii au
testat impactul analogului de sfingozină AAL-R (un analog sfingozinic al
medicamentului FTY720) pe efectele asupra gazdei în timpul infecţiei cu virusul
gripal uman patogenic H1N1-2009 de origine porcină. Aceştia au constatat că
AAL-R este semnificativ mai eficient decât oseltamivir în susţinerea supravieţuirii
şi limitarea inflamaţiei prin diminuarea leziunii pulmonare mediate imun.
