„E
un război și la război mergem împreună”, descrie încrezătoare Daniela Bota
felul în care lucrează alături de colegii săi din echipa multidisciplinară de
îngrijire a pacienților cu tumori cerebrale de la spitalul universitar din
Orange County. Românca, stabilită acum
19 ani în Statele Unite, este neurooncolog, directoarea programului de tumori
cerebrale al spitalului și universității UC Irvine (California), adjunct al
șefului catedrei de neurologie și investigator principal în multiple studii
clinice, inclusiv pentru vaccinuri experimentale în tumorile cerebrale și
folosirea câmpurilor electrice pentru a inhiba creșterea glioamelor. Acum, la
aproape două decenii de la absolvirea Medicinii și plecarea din România, vrea
să aducă și în țară parte din cercetarea oncologică internațională. Și e sigură
că își va găsi aliați în comunitatea de oncologie din România.
Războiul
său în neurooncologie se poartă pe două fronturi: clinica și laboratorul.
Într-una din cercetările ei, vasele Petri sunt tabere de instrucție, în care
celulele imune recoltate de la pacienți se antrenează să devină superagenți
care să poată ataca tumora cerebrală. În etapa următoare, celulele sunt
reinjectate pacientului ca să caute și să distrugă inamicul. Așa s-ar prezenta
schematic conceptul din spatele DCVax, un vaccin experimental dedicat
bolnavilor ale căror tumori cerebrale au fost îndepărtate chirurgical. Deși
chimioterapia și radioterapia de follow-up pot prelungi viața
pacientului, de cele mai multe ori acestea nu reușesc să elimine toate celulele
canceroase. Dar această strategie de fortificare a celulelor imune ar putea să
o facă. O parte din celulele recoltate din tumoră sunt combinate în vasul Petri
cu celule dendritice filtrate din sângele pacientului. Celulele dendritice
consumă celulele canceroase, le digeră, după care prezintă la suprafața lor
proteinele tumorii. Celulele de atac ale organismului intră în contact cu
celulele dendritice, primesc semnalul „Acesta este inamicul” și se răspândesc
în corp pentru a distruge tumorile. „Învățăm celulele să se lupte cu tumora”,
spune cercetătoarea: „Învață să interacționeze cu celulele imune și toată lumea
înțelege mesajul”. Primele studii au arătat că vaccinul este sigur, iar cele
mai avansate au arătat că poate chiar să dubleze supraviețuirea mediană de la
15 la 31 de luni.
Între
două fronturi
UC
Irvine Health este unul dintre cele 45 de comprehensive cancer centers
certificate de Institutul național de cancer (NCI). Ca să primească acest
calificativ, o unitate medicală trebuie să demonstreze expertiză în trei
domenii: cercetare de laborator, cercetare clinică și cercetare populațională,
să inițieze și să coordoneze studii clinice inovatoare de faze timpurii și să
participe activ la rețelele NCI de cooperare în cercetare, oferind leadership
și recrutând pacienți pentru studiile clinice.
Lucrând
într-un astfel de centru, medicul de origine română poate combina activitatea
clinică și pe cea de cercetare translațională, cu ajutorul unei echipe care
cuprinde absolut toate specialitățile de care poate avea nevoie la un moment
dat pacientul oncologic. „Când ești numai în laborator, nu mai știi neapărat ce
este cel mai relevant pentru pacienți. Tratamentele se schimbă tot timpul,
întrebările se schimbă tot timpul. Ceea ce faci în laborator este important să
poți lua în clinică, să observi ce merge, ce nu merge, să te întorci în
laborator și să încerci din nou, să îmbunătățești tratamentul, ca apoi să te
poți întoarce iarăși în clinică – bineînțeles, respectând toate procesele
legale, etice, deontologice”.
Daniela
Bota a început facultatea de medicină determinată să facă cercetare și să
rezolve în laborator puzzle-urile medicale. Vine dintr-o familie de ingineri și
a fost olimpică națională la matematică și, mai târziu, la biologie. Ai ei se
așteptau să le urmeze pașii, dar, deși găsirea de soluții la probleme
întortocheate a atras-o din copilărie, a preferat să caute aceste răspunsuri în
medicină: „Să învăț cum funcționează mașinile nu era ceea ce mă
interesa pe mine. Voiam să aduc înțelegerea proceselor științifice profunde în
medicină. M-a interesat dintotdeauna să aflu cum se îmbolnăvesc oamenii și cum
îi putem ajuta să se facă bine”.
A
terminat Medicina în 1997, la UMF „Carol Davila” București. Imediat după, a
emigrat alături de soțul ei, Robert Bota, cu care se căsătorise la finalul
anului patru de facultate. El era atras de psihiatrie, ea de neuroștiințe. Mai
mult decât orice însă, ea își dorea să meargă pe drumul cercetării fundamentale
și translaționale, drum pentru care perspectiva din România era destul de
îngustă. Însă, deja se deschiseseră porțile spre Vest, tinerii medici
începuseră să aibă acces la informații și posibilitatea să aplice la programele
doctorale de-afară. Și-a dat examenele, a obținut punctaje foarte mari și, pe
baza lor, o bursă de cercetare oferită de rectorul Universității din California
de Sud. Așa se face că în același an a început doctoratul în biologie
moleculară în departamentul de gerontologie al acestei instituții academice.
Studia legătura dintre degradarea proteinelor în mitocondrii și în citoplasmă
și procesele de neurodegenerare și îmbătrânire. Cinci ani s-au scurs în laborator,
până când a decis să aplice pentru rezidențiat: voia să transfere lucrurile
învățate în laborator despre procesele fundamentale ale mitocondriei în
cercetări clinice și practică neurologică. Se pregătea ca neurolog și urma să
studieze boala Alzheimer, boala Parkinson și procesul îmbătrânirii, dar, încă
din primul an de rezidențiat, a avut contact cu pacienți cu tumori cerebrale.
Lor le datorează alegerea de a se supraspecializa în neurooncologie. Au
impresionat-o reziliența lor, curajul și generozitatea în fața suferinței. „Am
devenit foarte angajată – științific și emoțional – în lupta pacienților cu
tumori cerebrale. Sunt pacienți foarte generoși, interesați să participe la
studiile clinice și să ne ajute să avansăm în cercetare care de multe ori nu îi
va ajuta pe ei, ci ne va ajuta pe noi și va ajuta viitorii pacienți”.
„Armata”
și harta creierului
Neurooncologia
se axează pe tratamentul tumorilor cerebrale primare și metastatice, al
tumorilor de coloană vertebrală și nervilor periferici, incluzând, pe lângă
partea de oncologie propriu-zisă, managementul complicațiilor cancerului. De
pildă, diferite medicamente citostatice induc neuropatie periferică, dureri de
cap, episoade de epilepsie. În special în ultimul timp, la centrul californian,
Daniela Bota și colegii ei fac studii privind tulburările de memorie induse de
citostatice.
În
Statele Unite lucrează 200 de practicieni de neurooncologie, iar patru dintre
ei sunt români. Pe ceilalți trei îi întâlnește an de an la congresele
naționale. Spre supraspecializarea în neurooncologie poți veni din neurologie,
oncologie sau neurochirurgie (în practică însă, nu faci chirurgie, faci
oncologie medicală). Neurooncologul coordonează întregul proces de îngrijire a
bolnavului într-un spital universitar. „Dacă un pacient se prezintă cu o durere
de cap sau un atac de epilepsie, nediagnosticat anterior cu un gliom sau altă
tumoră cerebrală, și se obține un IRM sau un CT în camera de urgență, primul
medic sunat este neurooncologul”. Acesta preia cazul, cere completarea
analizelor, urmărește tratamentul. De exemplu, când trebuie să determine dacă o
tumoră este primară ori metastatică, poate cere CT de abdomen și de pelvis,
mamografie, biopsie de măduvă osoasă (dacă există temerea că e vorba de un
limfom malign). Apoi, cazul se discută în boardul de tumori cerebrale, condus
de neurooncolog, și se decide, cu neurochirurgul, indicația operatorie.
Neurochirurgii
intră în operație doar după ce se face „harta creierului” (the brain GPS),
folosindu-se imagistica avansată pentru a afla tot ce se poate despre „inamic”.
Cea mai mare parte a pacienților medicului român intră, după operație, în
studiile clinice cu terapii celulare, așa că tumora trebuie colectată și
menținută în condiții specifice, ca să poată fi utilizată în cercetare.
Pacienții îi donează întotdeauna specimenele care nu sunt necesare pentru
diagnostic. „Avem un proces legal bine organizat din acest punct de vedere și,
la orice moment, în congelatorul meu (n. red.: al spitalului) există mai mult
de o sută de tumori colectate de la pacienți, cu toate datele clinice și
biologice”.
Când
e finalizată intervenția chirurgicală, e chemat imediat neurooncologul. O parte
din tumoră merge în laboratorul de cercetare, o parte la patolog, care e
specializat în neuropatologie, dacă nu chiar în tumori cerebrale. În câteva
zile se întoarce diagnosticul, inclusiv cel molecular. În acel moment, se
reîntrunește boardul de tumori cerebrale. De această dată, prim-planul îl ocupă
radioterapia: trebuie stabiliți parametrii procedurii de radiație.
Neurooncologul va coordona apoi radiochimioterapia și se va îngriji de toate
efectele adverse, devenind din nou unicul medic al pacientului.
De
la bun început, pacientului i se spune că are o singură grijă, să își verifice
calendarul. Când bolnavul ajunge prima dată în clinică, primește numerele de
telefon ale asistentelor medicale – cu care va ține legătura zilnic – și
pagerul medicului de gardă. Gărzile le fac cu rândul: Daniela Bota și cei doi
junior partners, tinerii clinicieni care îi completează echipa. Fiecare e „de gardă” câte o lună – în total
patru luni pe an. „Pacienții ne pot suna dimineața, seara, noaptea, oricând au
o urgență neurologică sau o urgență oncologică”. Astfel de evenimente pot să
apară și la mii de kilometri distanță, „poate sunt în China și pățesc ceva.
Trebuie să ne poată suna oricând. Dacă ajung într-o cameră de urgență, și au
primit terapii experimentale de la noi, doctorul de-acolo nu are cum să știe ce
se întâmplă, de fapt, cu pacientul, fără să aibă toate informațiile necesare”.
Nu e ușor să fii de gardă câte o lună la rând, 24 de ore pe zi, dar e și în
avantajul pacientului și al științei. Pacienții au oricând la dispoziție o
linie de salvare directă cu medicul lor, iar medicii pot raporta, în studiile
clinice, orice fel de complicație, orice fel de efect advers.
Agenți
dubli: tumori împotriva altor tumori
Daniela
Bota e în prima linie a cercetării în tumorile cerebrale. Conduce un studiu
pentru un vaccin împotriva cancerului, care folosește propriile celule ale
pacientului; acestea sunt tratate și apoi injectate, pentru a genera un răspuns
imun care să se „bată” cu cancerul. Este și unul dintre puținii medici din
Statele Unite care înrolează pacienți într-un studiu de fază unu pentru un
medicament promițător numit marizomib, împotriva glioblastomului. De asemenea,
supervizează studiile efectelor chimioterapiei asupra funcției cerebrale –
maladie caracterizată prin confuzie mentală, la care pacienții se referă adesea
ca fiind „chemo brain”.
Când
o întreb cât de avansat este studiul clinic pentru Gliovac, Daniela Bota
răspunde cu chicotitul unui tocilar care tocmai a luat zece la teză. Este
foarte aproape de un „registration trial”, pe mecanismul aprobării accelerate,
ultimul pas înainte de aprobarea tratamentului la nivelul FDA. Gliovac este o
terapie celulară, în care pacienții sunt injectați cu antigeni tumorali
colecționați din tumora lor, dar și de la alți trei pacienți care au avut
același tip de tumoră, în scopul generării unui răspuns de rejecție imunologică:
„Exact cum ne vaccinăm pentru gripă: nu ne vaccinăm pentru gripa pe care am
avut-o, ci pentru gripa pe care o vom avea”. Când injectează celule prelevate
din tumorile altor pacienți, cercetătorii încearcă să prezică ce mutații va
dezvolta glioblastomul și să vaccineze pentru posibilele mutații viitoare.
Astfel, dacă tumora dezvoltă acea mutație, sistemul imun o recunoaște și o
omoară.
Fiecare
pacient are un set specific de mutații. Pe măsură ce tratezi pacientul cu un
tratament imun, de fapt, distrugi mutațiile pe care pacientul le are la acel
moment, în timp. Dacă însă folosești tumori de la alți trei pacienți, sunt
șanse mari ca acei pacienți să fi trecut deja prin mutațiile respective: „Deci
acum noi informăm sistemul imun că acea tumoră s-ar putea s-o ia într-acolo sau
într-acolo. Și sistemul imun vine și omoară acele mutații”. Pentru moment, e greu să poată fi luate în
calcul toate mutațiile posibile, nu fiindcă e tehnic imposibil, ci fiindcă și
costurile cresc odată cu numărul de tumori colecționate și al antigenilor
prelevați.
Ideea
din spatele vaccinului experimental Gliovac a apărut mai întâi la un grup de
cercetători din Belgia și Luxemburg. Când i-a întâlnit, aceștia făceau
experimentele pe animale. I-a ajutat cu consultanță pentru îmbunătățirea
experimentelor pe rozătoare, apoi a lucrat cu FDA (Administrația medicamentului
din Statele Unite) pentru a obține aprobările necesare pentru a muta proiectul
în arena clinică. A făcut planificarea și designul studiilor clinice pe oameni.
Are mare încredere în acest proiect, dar la fel de încrezătoare este și în
proiectul de cercetare care are în centru marizomibul, un inhibitor de
proteazom care trece direct în creier – spre deosebire de celelalte
chimioterapii care nu sunt capabile să treacă de bariera hematoencefalică.
Compania care deținea marizomib în urmă cu nouă ani era interesată de eficiența
lui în cancerele de sânge. Pe Daniela Bota a început însă să o preocupe,
fiindcă unele semne de toxicitate neurologică sugerau că acest medicament intră
în creier și, implicit, în tumorile cerebrale. Însă la acel moment nu exista
cercetare de laborator în modelele pe celule de gliom. S-a ocupat de testarea
marizomib în modele preclinice, după care, având confirmarea ipotezei, a mers
mai departe să ceară aprobare pentru studiile clinice, alături de compania care
a dezvoltat medicamentul. A obținut deja rezultate promițătoare la pacienții cu
glioblastom ale căror tumori au recidivat după tratamentul convențional cu
temodal. După ce a văzut rezultatele studiului de fază doi în tumorile
recurente, FDA a decis să finanțeze parțial dezvoltarea medicamentului, pe care
echipa din care face parte Daniela Bota a început să îl testeze și la pacienți
nou diagnosticați cu glioblastom (care îl primesc în combinație cu citostatice
și radioterapie). În februarie vor prezenta conceptul în fața unui consorțiu
național de cercetare (NRG) și are toate motivele să creadă că va obține
aprobarea pentru demararea unui studiu de fază trei, ultimul înainte de
folosirea în clinică.
Ultimele
acte de generozitate
Studiile
clinice oferă nu de puține ori un avantaj unic: pacienții oncologici au șansa
de a încerca terapii promițătoare înainte ca ele să devină disponibile la scară
largă. Daniela Bota e zi de zi impresionată de atitudinea pacienților săi: „Își
dau seama că sunt într-o etapă foarte importantă în viața lor, ceea ce poate
scoate la iveală cele mai frumoase caracteristici în oameni. Îi face mai
altruiști. Chiar dacă nu au o viață lungă în fața lor, își folosesc timpul pe
care îl mai au la dispoziție pentru a ajuta la avansarea științei. Fiecare
pacient care se înrolează într-un studiu clinic ne ajută pe noi și ajută și
viitorii pacienți”. Se bucură însă și că strânge din ce în ce mai multe povești
de succes. Înainte, tratamentul tumorilor cerebrale era un sprint, azi îl putem
privi ca pe un maraton. Chiar dacă nu există garanții, se pot oferi cele mai
noi tratamente, pentru a prelungi timpul remisiei tumorilor.
Primul
pacient care a primit imunoterapia cu Gliovac a beneficiat de procedura de compassionate
use a FDA, care permite aprobarea în regim de urgență a unui tratament
experimental, încă netestat pe oameni sau insuficient testat, la pacienți cu
boli terminale. A mai trăit zece luni, deși medicii îi dăduseră doar șase săptămâni.
Și, în cele din urmă, a murit de pneumonie, fără nicio legătură cu tumora. La
autopsie, au descoperit că tumora era moartă. Pe baza acestui rezultat și a
celor obținute la alți șase pacienți, a putut merge cu un dosar la FDA, unde a
cerut aprobare direct pentru un studiu de fază doi. A obținut de la autoritatea
federală permisiunea de a arde etapa studiului de fază unu. Crede că acest
lucru nu ar fi fost posibil fără „ultimele acte de generozitate” ale
pacienților: „Pacientul cu care am început, care a avut curajul să primească
primul un tratament netestat, a spus că nu este numai pentru el, este pentru
pacienții care vor veni după el. Și, de aceea, eu o să continui să vorbesc
despre generozitatea lui. Ne-a învățat foarte mult și în timpul vieții lui, și
după ce a murit. Iar dacă acest tratament va fi aprobat și accesibil tuturor
pacienților, se datorează acelui om care a avut curajul să încerce prima dată,
la fel de mult cât se datorează cercetătorilor și medicilor care l-au dezvoltat
și testat”.
Avatarul
În
tratamentul tumorilor cerebrale, cea mai mare provocare este că „în același
creier în care se află tumora este și ceea ce te face cine ești: memoria,
vorbirea...”. Daniela Bota glumește uneori, spunând că, de fapt, toate tumorile
sunt operabile: „Este foarte ușor să te duci să distrugi tumora, dar
întotdeauna trebuie să fim foarte atenți să balansăm cele două fețe ale
tratamentului. Pentru că agenții pe care noi îi dezvoltăm ca să treacă în
creier au inevitabil potențiale riscuri de a afecta memoria, procesul cognitiv
în general, puterea de a lua decizii”. O altă mare provocare ține de faptul că
în creier răspunsul imun este foarte slab. În condiții normale, acest lucru e
esențial supraviețuirii: nu vrem să murim de la orice mică infecție a creierului,
dar, în imunoterapie, „trebuie să ne gândim întotdeauna în câte alte moduri
putem crește sistemul imun fără să rănim creierul”.
În
studiile pe animale, pentru imunoterapie, cercetătorii folosesc modelul Avatar,
creat în tumori umane, colectate de la pacienți și implantate la rozătoare care
nu au sistem imun. Ajută mult în testarea de medicamente, fiindcă permite
cercetătorilor să vadă dacă medicația trece de bariera hematoencefalică. Până
să apară conceptul de „model Avatar”, cercetarea se făcea pe șoareci sau
șobolani implantați cu tumori animale din aceeași specie sau chiar din aceeași
subspecie de animale. Între timp, au început să apară modele animale care au
sistemul imun eliminat și înlocuit cu unul uman, având însă dezavantajul
prețului prohibitiv. „Dar cred că acolo este viitorul: să reușim să recreăm în
animalele experimentale sistemul imun uman și tumorile umane”.
Chiar
și într-o țară ca Statele Unite, banii rămân o problemă pentru cercetători,
ideile sunt multe, competiția aprigă, și trebuie să fii perseverent dacă vrei
să îți pui ideile în practică. Daniela Bota glumește că la un grant aplici doar
după ce ai rezolvat jumătate din proiectul pe care ți-l propui. Există granturi
federale, fonduri oferite de Institutul național de sănătate sau de NCI,
oportunități oferite de marile fundații dedicate cercetării, dar ca să le
accesezi, ai nevoie de niște date preliminare care să îți susțină ipoteza.
Aceste eforturi de la firul ierbii se sprijină pe donații care vin de la
comunitatea din jurul universității, de la pacienți sau de la industrie și „pe
dorința de a te muta înainte”. Poți să fii dezamăgit și să zici: dar eu sunt
doctor, de ce să mă chinui cu asta, pot să mă limitez la a-mi vedea pacienții
și gata, viața mea va fi ușoară. Dar atunci, poate că vei face o diferență în
viața unui pacient, doi, zece, o sută... Întotdeauna visăm că ne mișcăm cu un
pas mai aproape de a oferi mai multă speranță pacienților noștri și asta ne
ține în activitate”.
Înapoi
la bază
Cel
mai recent proiect al Danielei Bota este echivalarea în România a studiilor
făcute în Statele Unite. Cum la noi nu există supraspecializarea de
neurooncologie, va încerca să obțină echivalarea specializării de neurologie.
Se înarmează cu răbdare. Din ce a aflat până acum, nu va fi un proces ușor, în
ciuda faptului că în Statele Unite a obținut un doctorat, o poziție academică
foarte bună și respectul colegilor de breaslă. Documentându-se însă, a dat de o
procedură neclară și laborioasă pentru echivalarea studiilor. Dar e hotărâtă să
facă asta, fiindcă i se pare nedrept, pentru pacienții din România, că nu au
acces la studiile clinice pentru tumorile cerebrale derulate în Vest. Iar dacă
acest lucru e posibil în Polonia, Ungaria sau Austria, e convinsă că poate
deveni posibil și la noi. A început să discute cu colegii din România
posibilitatea de a înființa, într-o primă fază, un subsite de cercetare, pentru
care ea și echipa ei ar servi drept „cogirant”, venind cu reputația științifică
și cu o anumită educație în ceea ce privește studiile clinice.
La
centrul de la UC Irvine sunt în derulare zece studii clinice. Ar vrea să poată
continua o parte din proiectele de cercetare cu medicii români, inclusiv pe
partea dedicată studierii „chemo brain”, a felului în care creierul este
afectat, la nivel cognitiv, de chimioterapeutice. E sigură că s-au făcut
progrese mari în cercetarea din România de când a plecat, din 1997, dar i se
pare că e nevoie de ceva mai multă rigoare academică. „Să fim mult mai atenți
la calitatea lucrurilor – ceea ce ne va permite să publicăm în jurnalele
internaționale de valoare și să facem cunoscută valoarea școlii medicale
românești”.
Daniela
Bota e un căpitan de oaste deloc obișnuit în lupta cu cancerul. Vorbește mai
mult despre ceea ce au învățat-o pacienții decât de ce a făcut ea pentru ei. Nu
o interesează prea tare dacă ea va rezolva prima puzzle-ul la care s-a înhămat,
sau o va face un coleg de-al ei, important e să o facă cineva și să se întâmple
cât mai repede. E deschisă să se „coalizeze” cu oricine poate oferi resurse
pentru a duce mai departe cercetările. Își începe prezentările la congrese
glumind despre cum se sufocă în conflicte de interese, doar fiindcă listează
toate companiile care au sponsorizat într-o mai mică sau mare măsură
cercetările din laboratorul californian.
Acum
trei luni, a venit la Poiana Brașov și a participat la Conferința națională de
oncologie medicală. A fost în țară doar câteva zile, pe un fus orar complet
diferit de al Californiei, dar a rămas în sală nu doar la prezentările
colegilor de generație sau ale profesorilor români, ci și când rezidenții și-au
prezentat posterele. A vrut să le vândă acestora din urmă ponturi și să îi
încurajeze să meargă mai departe pe acest drum: „Este esențial să începem cu
generația care acum este în rezidențiat, care vrea să își facă doctoratul, și
să îi învățăm că există anumite cerințe noi legate de modul corect, științific
și etic de a-ți conduce cercetarea. Dacă facem asta, cred că avem șanse
extraordinare ca studiile clinice multicentrice care aduc medicamente noi, de
care pacienții noștri au atâta nevoie, vor înrola pacienți și în România”.
