• TANDEM
va identifica modalităţile optime de screening pentru diabet al pacienţilor cu
TB şi viceversa şi cele mai cost-eficiente strategii de tratament combinat.
• Studiile
de teren se combină cu cele de biomarkeri, in
vitro şi genetice pentru a înţelege cauza rezultatului slab la tratamentul
anti-TB al pacienţilor cu DZ.
• Geneticienii
de la UMF din Craiova joacă un rol important în gestionarea probelor şi analiza
polimorfismelor genetice.
„O să-ţi placă să stai de vorbă cu el, e un
tip comunicativ, amabil, bun organizator“, îmi spune Anca Rizea în drum spre
Aeroportul Otopeni. Absolventă de medicină la Craiova, anul trecut a ales
genetica la rezidenţiat, iar în curând va merge în Olanda, ca doctorand al
departamentului de medicină internă al Radboud University Medical Center,
Nijmegen. Va lucra chiar cu dr. Reinout van Crevel, cel pe care îl aşteptăm,
îmi spune deopotrivă încântată şi emoţionată. Şofer de cursă lungă e Mihai
Cucu, alt rezident craiovean pe genetică medicală, un alt tânăr colaborator al
dr. Mihai Ioana, despre a cărui activitate ştiinţifică „Viaţa medicală“ a scris
recent. Scopul principal al venirii medicului olandez în România este o vizită
în comuna gorjeană Runcu, la Spitalul de Pneumoftiziologie „Tudor
Vladimirescu“. De ce? Aveam să aflu în curând.
Ce legătură e între Indonezia şi România?
Dr.
Reinout van Crevel are dublă specializare – medicină internă şi boli infecţioase
– şi peste un deceniu de experienţă în proiecte clinic-operaţionale şi de
cercetare de laborator pe tuberculoză şi HIV. Din 1998, a iniţiat şi condus un
program de cercetare a tuberculozei, în special din Indonezia, care a integrat ştiinţele
fundamentale, cercetarea clinică şi sănătatea publică. Este autorul unor studii
epidemiologice clinice, farmacocinetice, imunologice şi genetice privind
comorbiditatea tuberculoză - diabet zaharat. Trei ani (2006-2009) i-a petrecut
în Indonezia, la Bandung - Java de Vest, în calitate de coinvestigator
principal pentru un program multidisciplinar, finanţat din fonduri europene,
referitor la prevenţia şi îngrijirea HIV în contextul consumului de droguri
injectabile. A participat şi la alte proiecte de cercetare privind TB şi DZ,
iar acum este coordonatorul ştiinţific în proiectul TANDEM, în care sunt
implicate, alături de alţi parteneri, România şi Indonezia.
Când a ajuns în Indonezia pentru cercetări
în imunologia tuberculozei, dr. van Crevel a fost surprins de numărul mare de
pacienţi şi de problemele medicale cotidiene din clinicile locale şi a virat
spre chestiunile operaţionale precum soluţiile optime de diagnostic, tratament şi
monitorizare ale pacienţilor. În clinicile de tuberculoză a identificat un număr
mare de cazuri cu diabet. Pornind de la această observaţie, a început să caute,
în literatura ştiinţifică din ultimul secol, informaţii despre relaţia dintre
diabet şi tuberculoză. Concluzia a fost clară: „Nu se ştiau şi nu se ştiu nici
acum prea multe“. A început să studieze, în grupuri de pacienţi din Indonezia,
rolul diabetului în eşecul tratamentului tuberculozei, dinamica valorilor concentraţiilor
sanguine a medicamentelor antituberculoase la pacienţii cu DZ şi TB, dar rămâneau
încă multe întrebări fără răspuns.
Necunoscutele
Creşterea alarmantă a cazurilor de diabet
zaharat tip 2 constituie o ameninţare serioasă pentru controlul tuberculozei în
întreaga lume. În 2012, nu mai puţin de 9 milioane de persoane au fost
diagnosticate cu TB, iar 1,2 milioane au decedat din această cauză. Acum sunt
aproximativ 366 de milioane de pacienţi cu DZ şi se estimează că numărul
acestora va ajunge la 592 de milioane până în 2035. Mai mult de 80% din adulţii
diabetici trăiesc în ţări cu venituri mici sau medii. Persoanele cu diabet
zaharat au risc de trei ori mai mare de a dezvolta tuberculoză activă decât
cele fără DZ, iar acum există mai mulţi pacienţi cu tuberculoză şi diabet
zaharat concomitent decât cu coinfecţie TB-HIV. 10% din pacienţii cu TB au şi
diabet. Avem nevoie de cunoştinţe fundamentale pentru a înţelege şi controla
epidemiile simultane de tuberculoză şi diabet zaharat.
Conştientizarea importanţei clinice şi
pentru sănătatea publică a asocierii celor două boli a crescut şi datorită
cadrului de colaborare pentru îngrijirea şi controlul tuberculozei şi
diabetului zaharat, emis în 2011 de Uniunea Internaţională împotriva
Tuberculozei şi Bolilor Pulmonare şi Organizaţia Mondială a Sănătăţii.
Screeningul pentru diabet al pacienţilor cu
tuberculoză ar putea îmbunătăţi depistarea, tratamentul precoce şi prevenţia
secundară a DZ; de asemenea, screeningul diabeticilor pentru TB ar putea creşte
diagnosticarea şi controlul celei din urmă. Dar, în majoritatea ţărilor, nu se
efectuează de rutină un astfel de screening şi nu a fost încă definită
abordarea optimă şi cea mai rentabilă a acestor pacienţi.
Dr. van Crevel afirmă că, deşi se ştie că
diabetul se asociază cu creşterea eşecului tratamentului, a recidivelor şi a
deceselor în cazurile de tuberculoză, nu este clar dacă un control optim al
glicemiei ar reduce aceste efecte. Nu se cunoaşte cum putem controla optim
glicemia în DZ, deoarece atât tuberculoza în sine, cât şi medicamentele
antituberculoase fac dificil acest lucru (de exemplu, rifampicina creşte
metabolismul majorităţii antidiabeticelor orale).
Niciun studiu de până acum nu a evaluat
nevoile terapeutice ale pacienţilor cu diabet nou diagnosticat după ce
tratamentul tuberculozei este finalizat, adaugă medicul olandez. DZ identificat
prin screeningul pacienţilor cu tuberculoză poate fi diferit – în funcţie de
severitate, complicaţii şi profilul de risc cardiovascular – de cel din populaţia
generală, aşadar intervenţiile în stilul de viaţă, medicaţia antidiabetică,
antihipertensivă, hipolipemiantă ş.a. trebuie adaptate.
Şi din punct de vedere fiziopatologic ştim
foarte puţin despre bazele celulare şi moleculare ale sensibilităţii crescute a
diabeticilor la tuberculoză. Diabetul exercită efecte prin alterarea funcţiei
macrofagelor, adipocitelor, celulelor T sau a altor tipuri de celule? Sunt
aceste efecte determinate genetic, afectate de hiperglicemie sau funcţionează
ambele mecanisme?
Consorţiul TANDEM
Coordonator
•
London School of Hygiene and Tropical Medicine (Marea Britanie)
Parteneri
• Radboud
University Nijmegen Medical Care (Olanda)
• Institutul pentru Biologia Infecţiei „Max
Plank” (Germania)
• Centrul
Medical Universitar Leiden (Olanda);
• Universitatea
Stellenbosch (Africa de Sud);
• St.
George Hospital Medical School (Marea Britanie);
• Universitatea
din Otago (Noua Zeelandă);
• Universitatea
de Medicină şi Farmacie din Craiova (România);
• Academisch
Ziekenhuis Groningen (Olanda);
• Universidad
Peruana Cayetano Heredia (Peru);
• Universitatea
Padjadjaran (Indonezia);
• Eurice
– European Research and Project Office GmbH (Germania).
Strategia
Londra a fost oraşul în care, în aprilie
2013, grupul de experţi implicaţi s-a reunit pentru a marca începutul TANDEM –
un consorţiu internaţional finanţat de Uniunea Europeană, care, timp de patru
ani, abordează aceste întrebări, contribuind la elaborarea dovezilor pentru
managementul pacienţilor şi la înţelegerea căilor biologice care stau la baza
asocierii dintre cele două boli. Proiectul – cu numele Concurrent Tuberculosis and Diabetes Mellitus; unraveling the causal
link and improving care – se derulează în cadrul FP7 şi implică o finanţare
de 7.872.461 de euro, din care contribuţia UE este 5.998.496 de euro.
Obiectivul principal este identificarea
modalităţilor optime de screening al pacienţilor cu TB pentru DZ şi viceversa şi
elaborarea algoritmului de screening bazat pe dovezi. Apoi echipa TANDEM se va
concentra asupra tratamentului combinat al tuberculozei şi diabetului zaharat,
pentru a defini cerinţele, fezabilitatea şi cost-eficienţa diferitelor
strategii terapeutice. Într-un studiu clinic pragmatic vor fi investigate:
beneficiul consilierii intensive a pacienţilor despre diabetul zaharat şi un
stil de viaţă sănătos, creşterea frecvenţei monitorizării glucozei şi
utilizarea protocoalelor standardizate pentru controlul glicemiei în timpul
tratamentului tuberculozei.
TANDEM îşi propune să răspundă la întrebările:
• Cum putem diagnostica cel mai bine diabetul
la pacienţii cu tuberculoză şi tuberculoza la cei cu DZ?
• Cât ar costa implementarea unui astfel de
screening bidirecţional?
• O monitorizare mai intensă a diabetului la
pacienţii cu tuberculoză ar îmbunătăţi controlul glicemic?
• De ce mulţi pacienţi cu DZ nu răspund bine
la tratamentul medicamentos antituberculos?
• Genele modifică interacţiunea tuberculoză–diabet
zaharat? Care sunt mecanismele moleculare ce stau la baza acestei comorbidităţi?
TANDEM
va defini, de asemenea, asocierea dintre controlul diabetului zaharat,
rezultatul tratamentului tuberculozei, ratele de recidivă la doi ani, precum şi
cerinţele pe termen lung de management al DZ în acest grup. Studiile se desfăşoară
în patru ţări de pe patru continente. De ce au fost alese România, Peru, Africa
de Sud şi Indonezia? Toate aceste ţări au sisteme de sănătate şi demografii
diferite, dar aceeaşi povară mare a tuberculozei şi prevalenţa diabetului în
creştere.
Proiectul
combină studiile de teren cu cele de biomarkeri, in vitro şi genetice, pentru a înţelege mecanismele cauzale ale
sensibilităţii crescute şi rezultatului mai slab al tratamentului antituberculos
la pacienţii cu diabet zaharat. De exemplu, pentru a evalua dacă DZ tip 2 este
asociat cu un răspuns imun diferit, sunt comparate profiluri ale expresiei
genelor în sânge şi metabolomică între pacienţii cu tuberculoză cu şi fără
diabet zaharat, şi între diabeticii cu tuberculoză şi niveluri diferite ale
controlului glicemic. Pentru completarea studiilor biomarkerilor sunt evaluate şi
posibile mecanisme ale asociaţiilor între infecţia cu Mycobacterium tuberculosis şi diabetul zaharat tip 2, la nivel
celular. Hiperglicemia sau hiperinsulinemia poate afecta funcţia macrofagelor,
capacitatea de a ucide M. tuberculosis
sau activarea celulelor T, în timp ce adipocitele ar putea acţiona ca un
rezervor pentru infecţia cu M.
tuberculosis. Aceste ipoteze vor fi explorate în paralel, de cercetătorii
din Europa şi Africa de Sud, prin utilizarea de monocite, macrofage,
adipocite izolate şi linii celulare
umane.
Sunt incluse şi studii genetice ale pacienţilor,
care vor testa următoarele ipoteze: variantele comune identificate în studiile
GWAs (genome-wide association), care
cresc susceptibilitatea la diabet tip 2, sunt asociate cu un risc crescut de
tuberculoză; există variante genetice rare care afectează sensibilitatea la
tuberculoză şi diabet. Genele de interes, identificate în studiile GWA sau în
cele de expresie a genelor la pacienţi, vor şi ţintele în testele funcţionale in vitro.
Rolurile
Instituţia coordonatoare a proiectului este
London School of Hygiene and Tropical Medicine, cea mai mare din Europa în
domeniul cercetării şi al educaţiei postuniversitare în sănătate publică şi
globală. Cercetătorii implicaţi sunt din departamentele imunologie şi boli
infecţioase, cercetare clinică, sănătate şi dezvoltare globală, precum şi din
centrele pentru tuberculoză, boli netransmisibile globale şi de diagnostic.
Coordonarea proiectului este prof. dr. Hazel Dockrell, imunolog cu peste 35 de
ani de experienţă în imunologie celulară şi imunitatea la infecţii, interesată
mai ales de imunitatea la micobacterii şi biomarkeri. Consorţiul are 12
parteneri, fiecare cu roluri bine stabilite.
Radboud University Nijmegen Medical Centre
este un centru clinic academic integrat, spital universitar şi centru de
cercetare. Cercetarea în bolile infecţioase este desfăşurată în Nijmegen
Institute for Infection, Inflamation and Immunity. Una din cele mai importante ţinte
este infecţia cu Mycobacterium
tuberculosis, cu activităţi de cercetare interdisciplinară fundamentală şi
clinică. La proiect participă, în calitate de investigator, prof. dr. Mihai
Netea, care are legături puternice cu geneticienii craioveni.
Alt partener al proiectului este Institutul
pentru Biologia Infecţiei „Max Planck“, unul din cele 80 de institute ale Max
Planck Society, centru de excelenţă dedicat cercetării biologice în bolile
infecţioase. Departamentul de imunologie utilizează abordări multidisciplinare
ale biologiei infecţiei, cuprinzând genetică moleculară, imunologie, biologie
celulară, epidemiologie moleculară, imagistică, cercetare clinică, biologie
computaţională şi metabolomică. Se încearcă înţelegerea mai bună a răspunsului gazdei la infecţia cu M. tuberculosis, cu focalizare pe
fagocite ca celule efectoare sau habitat pentru M.tuberculosis, precum şi pe caracterizarea funcţională a
celulelor, moleculelor şi mediatorilor în imunitatea înnăscută şi cea dobândită.
Investigator principal este Stefan H. E. Kaufmann, biolog, director fondator al
Institutului, profesor la Spitalul Charité din Berlin, membru al Academiei
germane a oamenilor de ştiinţă Leopoldina, cu peste 600 de publicaţii în domeniu.
Leiden University Medical Centre îl are
investigator principal în TANDEM pe prof. dr. Tom Ottenhoff, cu o experienţă
îndelungată în imunologia, imunopatologia, imunogenetica şi biologia celulară
ale bolilor infecţioase provocate de micobacterii, în special lepra şi
tuberculoza. Activitatea sa de cercetare a contribuit la caracterizarea răspunsului
celulelor T umane împotriva micobacteriilor, inclusiv identificarea multor
antigene şi epitopi noi, şi a mecanismelor celulare şi moleculare ce controlează
imunitatea la micobacterii.
Grupul de cercetare în imunologie de la
Universitatea Stellenbosch (Africa de Sud) are o vastă experienţă în cercetarea
biomarkerilor şi imunologia infecţiei cu Mycobacterium
tuberculosis. Investigator principal este prof. dr. Gerhard Walzl, cercetător-clinician,
cu subspecializare în pneumologie şi doctorat în imunologie, coordonatorul
lucrului pentru braţul coinfecţie TB-HIV din studiu.
Investigatorul principal de la St. George
Hospital Medical School (Marea Britanie) este prof. dr. Julia Critchley,
epidemiolog cu expertiză în boli cardiovasculare şi modelarea diabetului,
profesor invitat la Universitatea din Newcastle, unde a dezvoltat un program de
cercetare pentru investigarea asocierii între boli infecţioase şi netransmisibile,
în special TB–diabet.
Din partea Academisch Ziekenhuis Groningen
(Olanda), investigator principal este prof. dr. Cisca Wijmenga, coordonatorul
proiectului Genome of the Netherlands (GoNL), lider mondial în genetică complexă,
ce a contribuit la identificarea unor gene ale diabetului de tip 2, bolii
celiace, artritei reumatoide şi ale altor boli autoimune asociate.
Grupul de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia (Peru) este coordonat de dr. David Moore, infecţionist şi cercetător, cu
publicaţii în domeniul diagnosticării tuberculozei şi al rezistenţei M. tuberculosis la medicamente şi studii
de cercetare de evaluare farmacocinetică a medicamentelor antituberculoase la
pacienţii cu TB şi DZ.
Dr. Bachti Alisjahbana, de la Universitas
Padjadjaran (Indonezia), este specialist în boli infecţioase şi internist, cu
peste zece de ani de experienţă în cercetarea clinic-operaţională şi imunologică
pe TB şi HIV. Conduce grupul de cercetare operaţională a TB din programul naţional
de tuberculoză în Indonezia şi este investigator principal în proiect.
Coordonator din partea Universităţii din
Otago (Noua Zeelandă) este dr. Philip
Campbell Hill, profesor şi director al Centre for International Health al
universităţii, specialist în epidemiologie clinică, fost lider al unui grup de
cercetare a tuberculozei.
Eurice – European Research and Project
Office GmbH (Germania) oferă servicii complete de suport pentru planificarea,
iniţierea şi implementarea de proiecte colaborative precum acesta şi know-how
specific în ceea ce priveşte materialele de diseminare sau workshopuri privind
protecţia şi exploatarea IP.
Ce vor face craiovenii
Partenerul român este Universitatea de
Medicină şi Farmacie din Craiova, iar coordonator şi investigator principal –
dr. Mihai Ioana, şef de lucrări la disciplina Biologie celulară şi moleculară şi
coordonatorul Laboratorului de genomică umană al UMF din Craiova. Din 2009, a
încheiat un contract de cercetător cu Universitatea Radboud, iar de atunci a
fost coautor la opt lucrări importante, publicate alături de colectivul condus
de prof. dr. Mihai Netea. Colaborarea cu grupul de cercetare din Nijmegen a
creat premisele elaborării şi implementării proiectului TANDEM.
Un rol foarte important încă din faza de
scriere a proiectului îi este atribuit doctorului Nicolae Panduru, diabetolog,
desemnat, la nivelul întregului consorţiu, coordonatorul activităţilor ce
implică managementul diabetului la pacienţii cu TB şi DZ (alegerea, adaptarea,
optimizarea şi implementarea protocoalelor de lucru).
„TANDEM este un proiect de anvergură pentru
a cărui derulare este necesară acţiunea conjugată a numeroase grupuri de
specialişti“, afirmă dr. Mihai Ioana. Grupul craiovean de specialişti şi
rezidenţi în genetică medicală, coordonat de dr. Mihai Ioana, în cadrul
Laboratorului de genomică umană, are rolul de integrator al activităţilor de
cercetare derulate de TANDEM în România. Gestionarea datelor şi a probelor,
evaluarea calităţii probelor recoltate, analiza polimorfismelor genetice
reprezintă doar câteva din rolurile echipei din care fac parte medicul
specialist Florin Burada şi dr. Anca Riza, dr. Simona Sosoi, dr. Ioana Streata şi
dr. Mihai Cucu, rezidenţi în aceeaşi specialitate.
Dr. Anca Riza este coordonatorul platformei
de stocare a datelor REDCap, folosită în cadrul consorţiului TANDEM, care păstrează
codificat date despre pacienţi şi probe şi poate fi accesată doar de membrii
echipei, fiind folosită şi pentru urmărirea pe termen lung a bolnavilor. Ca
doctorand al Universităţii din Nijmegen, dr. Anca Riza desfăşoară un studiu tip
review despre comorbiditatea tuberculoză-diabet, care va fi publicat în Lancet Diabetes and Endocrinology.
După desfăşurarea cu succes a workshopurilor
de instruire la Bandung (Indonezia) şi Lima (Peru), s-a decis ca al treilea să
aibă loc la Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova. Trainingul a cuprins
sesiuni privind diferite aspecte ale proiectului şi subiecte generale legate de
FP7 şi a reunit oameni de ştiinţă, medici, asistente medicale, personal de
laborator, administratori de date, financiari şi juridici. Au fost prezenţi
membrii echipei Eurice, dr. Reinout van Crevel, dr. Mihai Ioana şi echipa sa,
care au discutat probleme organizatorice şi de management al echipei, precum şi
subiecte specifice cum ar fi manipularea şi etichetarea probelor şi fluxul de
lucru pentru recrutarea pacienţilor în spitale. Seminarul a inclus o vizită la
Spitalul de Pneumoftiziologie „Tudor Vladimirescu“ Runcu, unul din spitalele
colaboratoare.
Dr. van Crevel enumeră pe scurt paşii făcuţi
şi activităţile din fiecare centru: secvenţierea genomului şi
transcriptomului – la Groningen, studiile de expresie a genelor – la Leiden şi
Londra, studii in vitro şi pe animale
– la Berlin şi Nijmegen etc. A fost obţinută aprobarea etică pentru centrele
participante, au fost dezvoltate protocoalele, a început recrutarea pacienţilor
în cele patru situri, a fost construită infrastructura pentru recrutare, au
fost transferate bazele de date de pe
hârtie în computere (cu excepţia sitului Africa de Sud, unde era deja în
variantă electronică); dr. Nicolae Panduru a dezvoltat algoritmul de
monitorizare a DZ la pacienţii cu TB: frecvenţa controlului glicemiei, diverse
scheme de tratament (medicamente, doze etc.); au fost elaborate modulele de
consiliere a pacienţilor cu ambele boli; întâlniri de lucru ale cercetătorilor
din laboratoarele implicate.
„Diabetul e ceva nou pentru pneumologi, iar
diabetologii nu se gândesc prea mult la tuberculoză, aşa că trebuie să comunicăm,
să aflăm unii de la alţii“, spune dr. van Crevel. „Să construieşti parteneriate
este uneori o provocare“ fiindcă trebuie să găseşti spitalele unde doctorii au
timpul şi disponibilitatea să se alăture şi să permită echipei să recruteze
pacienţii. „Dar nu avem nevoie doar de cantitate, şi şi de calitate, deci e
nevoie să verificăm foarte atent datele pe care le colectăm“, mai spune medicul
olandez.
Vizita sa a fost doar una de curtoazie,
pentru a se asigura, în calitate de coordonator ştiinţific al proiectului, că va beneficia de sprijinul
necesar din partea conducerii unităţilor sanitare implicate. S-a întâlnit cu
personalul din dispensarele TB şi din spitalele de pneumologie din Craiova şi
Runcu, de la clinica de diabet zaharat a Spitalului Clinic Judeţean din
Craiova. „Membrii echipei menţin contactul pe e-mail, skype, dar asta nu poate
înlocui întâlnirile personale“, adaugă dr. van Crevel.
„Cercetarea clinică trebuie să aibă
întotdeauna efect asupra îngrijirii şi vorbim de prevenţie secundară, consilierea
privind stilul de viaţă. Informaţia va fi diseminată practicienilor implicaţi:
medici de familie, diabetologi, pneumologi. Este cu atât mai important, cu cât
incidenţa tuberculozei este încă foarte mare în România“.
În numărul din aprilie al revistei Lancet Diabetes and Endocrinology a apărut
primul articol referitor la proiect: van Crevel R, Dockrell HM; TANDEM
Consortium – TANDEM: understanding diabetes and tuberculosis.