To
screen or not to screen
Sunt destul de numeroase şi de costisitoare
eforturile recente de a identifica o serie de biomarkeri pe baza cărora să se
poată diagnostica precoce boala Alzheimer, în stadii preclinice, preferabil cu
mult înainte de instalarea demenţei. Acest subiect de cercetare este
interesant, deoarece abordările sunt foarte variate, mergând de la simple teste
clinice, care să identifice alterări insesizabile ale cogniţiei, până la
complicate analize genomice, proteomice şi metabolomice, cu costuri prohibitive
şi fără rezultate certe. Entuziasmul tuturor acestor eforturi este însă puţin
justificat, deoarece boala Alzheimer rămâne, în continuare, incurabilă, iar
intervenţiile terapeutice nu modifică evoluţia bolii, ci doar atenuează
expresia unor simptome. Mai mult, antrenamentul cognitiv, care s-a dovedit a
avea un oarecare efect protector (greu însă de cuantificat), ar trebui
administrat tuturor, nu doar vârstnicilor cu risc de demenţă.
Am folosit exemplul de mai sus pentru a
ajunge la o întrebare adesea omisă atunci când sunt proiectate intervenţiile de
sănătate publică: care este utilitatea unui test de screening? Diagnosticul
precoce în fază pre- sau subclinică este util doar dacă permite realizarea unor
intervenţii terapeutice salvatoare, imposibile sau mult mai dificile în fazele
avansate ale bolii. Valoarea unui test de screening ar trebui să fie dată de
balanţa dintre specificitatea (complementară ratei cazurilor fals pozitive) şi
sensibilitatea testului (complementară ratei cazurilor fals negative), pe de o
parte, şi de costurile screeningului raportate la beneficiile unui diagnostic
precoce (economice, sociale, psihologice). Lucrurile sunt mai complicate decât
par, 
tocmai pentru că aparent este cât se poate de logic să cauţi un cancer –
de sân sau de prostată, de pildă – la populaţia la risc, pentru a putea
interveni înainte de complicarea unei leziuni maligne incipiente. Şi totuşi,
specificitatea şi sensibilitatea reduse ale unor teste precum dozarea
antigenului specific prostatic au făcut ca screeningul pentru cancerul de
prostată utilizând acest biomarker să nu fie recomandat, tocmai pentru că
beneficiile nu sunt mai mari decât costurile directe ale investigaţiei şi ale
rezultatelor false. La fel, în screeningul mamografic al cancerului de sân,
nuanţările fac ca investigaţia să nu mai fie recomandată pe scară largă, cum
scria în ghidurile de acum câţiva ani: diagnosticul realizat precoce la femeile
foarte vârstnice este inutil, deoarece nu modifică speranţa de viaţă, iar
riscurile chirurgiei sunt foarte mari; nici la vârste mai tinere lucrurile nu
stau cu mult mai bine, deoarece rata supradiagnosticării mamografice este
foarte mare (până la 50% în unele meta-analize) şi are un impact major asupra
calităţii vieţii, iar acestor cazuri li se adaugă şi cele fals negative, deloc
de neglijat.
Contraintuitiv, lucrurile sunt complicate. Aşa
reiese şi dintr-o foarte interesantă analiză sistematică realizată de grupul
condus de John Ioannidis, profesor la Stanford University şi unul dintre cei
mai citaţi oameni de ştiinţă din toate timpurile, cu peste 70.000 de citări, cu
peste 1.200 de noi citări în fiecare lună şi cu un indice Hirsch de 121.
Profesorul Ioannidis a publicat numeroase articole critice privind studiile
clinice, meta-analizele şi analizele sistematice, fiind practic vocea cea mai
respectată în domeniul medicinii bazate pe dovezi. Publicaţia1 din International Journal of Epidemiology a
analizat dovezile existente în cazul screeningului pentru boli care evoluează
natural către deces: patologia oncologică şi cea cardiovasculară, la care s-a
adăugat diabetul zaharat şi boala pulmonară cronică obstructivă (BPOC). În
total, au fost selectate 19 boli, pentru care există 39 de teste de screening;
recomandările oficiale vizează screeningul doar pentru şase din cele 19 boli.
Analiza mortalităţii a relevat că în doar 30% din studiile clinice şi
meta-analizele realizate screeningul a avut ca efect reducerea mortalităţii
prin boala vizată, dar în doar 11% din cercetări screeningul a scăzut
mortalitatea generală de orice cauză. Concluzia autorilor este neaşteptată şi
cu siguranţă va stârni dezbateri ample: utilizarea testelor de screening pentru
diagnosticul precoce al bolilor ce evoluează natural către deces rareori reduce
mortalitatea specifică şi foarte rar sau niciodată pe cea de orice cauză. Este
drept însă, după cum subliniază şi autorii, că mortalitatea nu este singurul
indicator al beneficiului testelor de screening şi este posibil ca utilizarea şi
a altor indicatori să găsească justificări pentru unele teste.
În
aceeaşi linie se înscrie şi un alt articol2 la care profesorul
Ioannidis este coautor, care încearcă să răspundă la întrebarea dacă
screeningul general al hepatitei C este sau nu justificat. Textul din BMJ pleacă de la recomandările din SUA,
de screening al infecţiei cu virusul hepatitei C (VHC) la toate persoanele născute
în perioada 1945–1965, recomandări la care s-a raliat şi Organizaţia Mondială a
Sănătăţii, susţinând un screening lărgit. Justificarea acestor teste se regăseşte
în aprobarea noilor tratamente anti-VHC. Autorii avertizează însă că nu toate
cazurile evoluează simptomatic, că evoluţia nefastă se însoţeşte adesea de
unele comportamente la risc (consum de droguri, alcoolism, obezitate), că
eficienţa tratamentului nu a fost dovedită pe termen lung, ci doar prin
utilizarea unor markeri-surogat (răspunsul virologic susţinut), că noile
tratamente pot avea efecte adverse severe (chiar dacă mai scăzute decât
tratamentul anterior cu interferon), iar costurile noilor molecule sunt
prohibitive.
Din
perspectivă românească, lucrurile sunt ceva mai simple. Filozofia ştiinţifică
medicală şi dezbaterile intense din lumea civilizată nu-şi au locul la noi,
pentru că oricum „nu sunt bani“. Iar dacă se găsesc fonduri, politicienii decid
pe ce şi cum să le cheltuiască, fără să întrebe experţii în sănătate publică, altfel
ca şi inexistenţi.
Cu prevenţia nu dai
greş
Dacă
dovezile şi concluziile sunt controversate în privinţa screeningului, nu acelaşi
lucru se întâmplă în cazul celeilalte intervenţii majore preterapeutice de sănătate
publică: prevenţia primară. Rudă săracă şi mai puţin spectaculoasă a
epidemiologiei, medicina preventivă nu necesită fonduri uriaşe, ci eforturi
umane şi multă răbdare. Uneori prea multă pentru gusturile politicienilor. Dar
dovezile există şi continuă să se acumuleze.
În
această direcţie vine şi studiul3 publicat marţi (13 ianuarie) în Journal of the American Medical Association,
care documentează efectele unor programe preventive comunitare concertate, de
reducere a riscurilor cardiovasculare (hipertensiune arterială, fumatul şi colesterol
seric crescut) prin dietă şi activitate fizică într-o comunitate rurală săracă.
Diverse intervenţii şi programe comunitare au fost derulate de-a lungul a patru
decenii (1970–2010) la nivelul infrastructurii de sănătate, al factorilor de
risc şi al comportamentelor sanogene, iar efectele acestora nu au întârziat să
apară. Controlul hipertensiunii arteriale s-a ameliorat cu 24,7% în doar patru
ani (din 1975 în 1978), cel al colesterolemiei cu 28,5% (de la 0,4% în 1986 la
28,9% în 2010), renunţarea la fumat a crescut de la 48,5% (1996) la 69,5%
(2010). Spitalizările, în perioada 1994–2006, au fost mai puţine decât
estimarea statistică (cu 17/1.000 mai puţine decât în comunităţi similare), iar
regiunea respectivă a fost singura din întreg statul Maine în care mortalitatea
a fost constant mai scăzută decât estimările (cu 60,4/100.000 mai puţine în
perioada 1970–1989 şi cu 41,6/100.000 mai puţine în intervalul 1990–2010).
Intervenţiile
de sănătate publică au fost însă susţinute de-a lungul celor patru decenii. Nu
mai puţin de 150.000 de întâlniri au fost documentate în această perioadă,
pentru o populaţie de 22 de mii de locuitori. Editorialul4 care însoţeşte
studiul din JAMA compară rezultatele
din Franklin County, Maine, cu cele obţinute în Carelia de Nord, în Finlanda.
Ambele programe comunitare au demonstrat o reducere semnificativă a mortalităţii
cardiovasculare în urma unor intervenţii de sănătate publică.
Modele
există, încă se mai caută politicieni care să le generalizeze.
Etichetă pentru
cancer
Un
interesant studiu5 publicat marţi (13 ianuarie) în Science Signaling descrie o strategie de
a identifica şi de a cuantifica activitatea unor cancere epiteliale în care se
produce activarea aberantă a receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR).
Cercetătorii au pus la punct un test prin care se poate vizualiza un complex
realizat de EGFR cu o proteină cu afinitate specifică (GRB2) prin metoda legării
în proximitate (PLA). Intensitatea EGFR:GRB2 PLA (fig. 1, 2) se pare că ar putea prezice gradul de supravieţuire în
cancerul pulmonar la pacienţii trataţi cu cetuximab (inhibitor EGFR).
Carcinogenul
indispensabil
Un
studiu6 insolit publicat în revista open access PeerJ realizează o corelaţie semnificativă între cancerul pulmonar şi
un carcinogen neaşteptat: oxigenul. Comparând incidenţele cancerului pulmonar,
pe de o parte, şi ale altor cancere (de sân, colorectal, de prostată), pe de
altă parte, în funcţie de altitudinea localităţii de reşedinţă, doi cercetători
din SUA au observat asocierea negativă puternică dintre incidenţa cancerului
pulmonar şi altitudine, în vreme ce incidenţa cancerelor non-respiratorii nu a
fost influenţată. Astfel, pentru fiecare o mie de metri în plus în altitudine,
incidenţa cancerului pulmonar scade cu 7,23 cazuri la 100.000 de locuitori
(echivalent cu o scădere cu 12,7% a incidenţei medii, de 56,8 cazuri la
100.000). La altitudine, cantitatea de oxigen inhalată scade odată cu scăderea
presiunii atmosferice.
Totodată,
studiul citat demonstrează că alţi factori consideraţi anterior ca posibil
influenţând incidenţa cancerului pulmonar, precum radonul sau radiaţia
ultravioletă B, s-au dovedit nesemnificativi după ajustarea rezultatelor în
funcţie de altitudine.
