Accidentele vasculare cerebrale (AVC) sunt
potenţial responsabile de o alterare majoră a calităţii vieţii pacienţilor, nu
numai prin handicapul fizic pe care îl pot genera, ci şi prin tulburările
cognitive şi timice (1). Depresia post-AVC (DPAVC) reprezintă una din complicaţiile
psihiatrice bine evaluate ale accidentului vascular cerebral. Diagnosticul
acesteia rămâne adesea dificil de stabilit din cauza absenţei criteriilor de
diagnostic consensual şi a unor scale adaptate evoluţiei simptomelor depresive,
ţinând cont şi de manifestările somatice sau cele umorale reacţionale. Totuşi,
trei scale frecvent utilizate au fost validate într-o populaţie aflată în situaţie
de post-AVC (2). Cu toate acestea, dificultatea evaluării simptomelor depresive
post-AVC apare în cazul tulburărilor de comunicare secundare unei afazii sau
unui sindrom demenţial. În mod invers, anumite manifestări clinice care apar
precoce, cum sunt iritabilitatea sau acuzele excesive, reacţionale impactului
psihologic reprezentat de AVC, constituie factori de confuzie potenţială ce pot
conduce la punerea diagnosticului în exces. Totuşi, se estimează că DPAVC
afectează 30–40% din pacienţi în lunile următoare evenimentului
cerebrovascular, o incidenţă crescută ce pare să rămână stabilă în cursul următorilor
zece ani (1).
Impactul negativ al DPAVC asupra calităţii
vieţii pacienţilor, dar şi asupra prognosticului funcţional şi vital impune
identificarea pacienţilor cu risc, permiţând detecţia precoce şi aplicarea unei
strategii terapeutice în acelaşi timp farmacologică şi non-medicamentoasă (3).
Fiziopatologia DPAVC rămâne încă necunoscută
şi rolul propriu al leziunilor cerebrovasculare în apariţia acesteia rămâne încă
obiectul dezbaterilor. Observaţia unei frecvenţe mari a sindroamelor depresive ca
urmare a unui AVC în raport cu sindromul Guillain-Barré, potenţial responsabil
de apariţia unui handicap motor sever în absenţa leziunilor sistemului nervos
central, sugerează influenţa leziunilor structurale în disfuncţia reţelelor
neuronale specific implicate în reglarea umorală (4). În sens invers, frecvenţa
similară a sindroamelor depresive observate în evoluţia unui AVC şi a unui
sindrom coronarian acut (5) evocă rolul preponderent al determinanţilor
psihologici – cum este reacţia la stres, puternic dependentă de structura de
personalitate a pacientului sau de modificările biochimice sistemice, afectând în
special neurotransmiţătorii serotoninergici (1).
Primele conexiuni potenţiale între apariţia
tulburărilor umorale post-AVC şi leziunea cerebrală au fost stabilite pe baza
studiilor descriptive anatomopatologice. Dezvoltarea, în ultimele decenii, a
diferitelor tehnici de imagistică cerebrală a permis abordarea acestei
conexiuni in vivo şi explorarea
ipotezei existenţei corelaţiilor anatomoclinice. Ameliorarea progresivă a
rezoluţiei spaţiale în explorările de imagistică anatomică (computer tomograf şi
apoi IRM) şi dezvoltarea imagisticii moleculare – tomografia cu emisie de
pozitroni (PET) şi tomografia cu emisie monofotonică (TEMP) – şi funcţionale –
IRM funcţional de repaus şi cu activare – ne oferă astăzi posibilitatea de a
analiza mecanismele fiziopatologice implicate în DPAVC. Comparaţia acestor
studii în starea depresivă majoră sau depresia subiectului de vârstă avansată,
de asemenea apreciate ca depresie vasculară, permite o evaluare a respectivei
leziuni cerebrovasculare acute şi a stării bazale a parenchimului cerebral
asupra căruia acestea survin în riscul de a dezvolta un DPAVC.
Aportul imagisticii
convenţionale
Scan-ul
cerebral şi imagistica prin rezonanţă magnetică reprezintă actualmente
examenele de primă intenţie în bilanţul diagnostic al patologiei
cerebrovasculare. Aceste investigaţii permit, pe de o parte, evaluarea
caracteristicilor leziunilor cerebrovasculare acute, identificând tipul,
volumul, caracterul unic sau multiplu şi localizarea acestora, iar, pe de altă
parte, indică starea anterioară a parenchimului cerebral, parcurgând diferite
etape cum este leucoencefalopatia.
Influenţa leziunii
acute
Cu toate că puţine studii au explorat în mod
specific frecvenţa tulburărilor umorale în cursul hemoragiilor cerebrale,
acestea par echivalente cu cele observate în urmările produse de un infarct
cerebral, ceea ce nu susţine ipoteza unei influenţe a tipului leziunii
cerebrovasculare asupra riscului de apariţia a DPAVC. Apoi, influenţa volumului
AVC este foarte controversată: într-adevăr, dacă lucrările iniţiale au stabilit
o relaţie pozitivă între talia infarctului cerebral şi severitatea DPAVC, se
pare că această legătură ar putea fi mai degrabă consecinţa severităţii
handicapului funcţional asociat infarctelor de talie mare, decât a extinderii
atingerii structurale. Aceste date sunt întărite de studiile recente ale lui
Zhang şi colab. (6), care au raportat o slabă corelaţie între volumul
infarctului şi apariţia depresiei post-AVC. În schimb, prezenţa leziunilor
multiple, susceptibile de alterarea diferitelor reţele neuronale, pare să fie
un factor asociat unei creşteri a riscului de dezvoltare a depresiei.
Influenţa localizării lezionale, atât în
termeni de lateralizare, cât şi de structură anatomică specifică, a făcut
obiectul a numeroase publicaţii. Astfel, într-o metaanaliză a principalelor
studii realizate prin CT şi IRM, Narushima şi colab. (7) au arătat o asociere între
apariţia depresiei post-AVC şi o lateralizare emisferică stângă a leziunii
cerebrovasculare. Mecanismele fiziopatologice care susţin această legătură sunt
încă enigmatice şi rolul derutant al tulburărilor de limbaj, frecvent asociate
acestei localizări lezionale, nu poate fi exclus. Pornind de la această
lateralizare a leziunii, atingerile cortico-subcorticale frontale, temporale,
limbice, ale braţului posterior al capsulei interne sau ale ganglionilor bazali
au fost asociate unei creşteri a riscului de apariţie a DPAVC (6). Dacă rolul
predominant al leziunilor subcorticale (nucleul caudat, putamen, braţul
posterior al capsulei interne) a fost sugerat de către unii autori, leziunile
cortexului prefrontal (incluzând BA24), cingular anterior dorsal (BA32) şi subgenual
(BA32), ca şi cele de la nivelul subiculumului (BA28/36) şi al amigdalei (BA34)
se demonstrează a fi determinante (8–10). Totuşi, ipoteza „localizaţionistă“,
bazându-se pe atribuirea apariţiei unui sindrom de DPAVC unei leziuni produse
de una sau câteva structuri cerebrale, nu este în prezent consensuală, din
cauza absenţei identificării pattern-ului lezional specific, raportată de mulţi
autori şi metaanalize (11). Câteva situaţii izolate nu pot oferi o explicaţie
completă a fiziopatologiei DPAVC la cei mai mulţi pacienţi. Din această cauză,
numeroşi autori au evocat rolul predominant al leziunilor reţelelor neuronale
striotalamocorticale, implicând cortexul frontal şi limbic (8–10). Întărind
această ipoteză, Tang şi colab. (12) au identificat, într-o serie de aproape
600 de pacienţi, o relaţie între riscul apariţiei depresiei post-AVC şi prezenţa
leziunilor în regiunile subcortico-frontale. În plus, Terroni şi colab. (8) au
raportat recent o relaţie între volumul lezional în circuitul striato-talamo-cortical
stâng şi riscul de apariţie a DPAVC.
Influenţa leziunilor anterioare ale parenchimului
cerebral
Plecând de la definirea leziunii vasculare
acute, IRM permite vizualizarea şi cuantificarea leucoencefalopatiei, a
lacunelor şi a microsângerărilor, ca şi a atrofiei cerebrale anterioare
evenimentului cerebral acut. În acelaşi sens ca şi pentru tulburările cognitive
post-AVC, Tang şi colab. (13) au raportat influenţa determinantă a intensităţii
leziunilor substanţei albe profunde asupra riscului de dezvoltare a DPAVC (OR
13,8; p 0,016). Acest risc va fi cu atât mai important cu cât anomaliile
amintite sunt localizate anterior şi cu cât talia infarctului este mai mică,
subliniind rolul major al stării parenchimului cerebral prealabil apariţiei
unui AVC asupra consecinţelor timice ulterioare. Aceste observaţii sunt
apropiate de datele raportate în depresia subiectului de vârstă avansată, unde
rolul anomaliilor substanţei albe a fost raportat de numeroşi autori, ceea ce
sugerează ipoteza unei alterări structurale sau funcţionale a circuitelor
striato-talamo-corticale (14).
Sheline şi colab. (15) au raportat o creştere
a încărcăturii lezionale a substanţei albe la nivelul fasciculelor longitudinal
superior, fronto-occipital, uncinat, al capsulei interne şi la nivelul
fasciculului longitudinal inferior la subiecţii deprimaţi de vârstă înaintată,
după ajustarea pentru factorii de risc vascular.
Aceste date sugerează astfel intensitatea
alterărilor reţelelor subcortico-frontale, constituind un factor de predispoziţie
la apariţia DPAVC. Poate intra în discuţie traversarea unei reţele în echilibru
precar sau existenţa de modificări psihopatologice alterând capacităţile de
reacţie a individului la stres. Microhemoragiile constituie o expresie
radiologică particulară a microangiopatiei cerebrale.
Anumiţi autori au pus în evidenţă o asociere
între prezenţa microhemoragiilor globale şi riscul apariţiei DPAVC. În plus, se
adaugă severitatea acestor simptome depresive (16). Dacă rolul direct al
acestor microhemoragii în alterarea reţelelor neuronale nu poate fi exclus,
asociaţia privilegiată cu localizarea lor lobară poate, de asemenea, evoca o
legătură între angiopatia amiloidă şi tulburările umorale post-AVC.
Dacă secvenţele T2/FLAIR şi T2* permit o
excelentă evaluare a microangiopatiei cerebrale, secvenţele T1 oferă
oportunitatea aprecierii influenţei atrofiei cerebrale asupra riscului de apariţie
a depresiei post-AVC. În acelaşi mod ca leziunile substanţei albe, anumite
atrofii cerebrale focale, care afectează structurile-cheie ale reţelelor de
reglare umorală, ar putea constitui un factor predispozant în apariţia DPAVC.
Dezvoltarea metodelor de analiză în mod progresiv a permis o anumită evaluare a
rolului atrofiei cerebrale. Astfel, atunci când analizele vizuale globale
observate la CT (9, 17) aveau să identifice rolul potenţial al atrofiei
subcorticale, lucrările lui Vataja şi colab. n-au identificat legătura între
atrofia corticală sau subcorticală şi riscul de depresie post-AVC. Aceste
analize se bazează, totuşi, pe aprecieri vizuale ale atrofiei structurale şi
deci puţin sensibile.
Aportul metodelor noi, precum morfometria
prin voxel, permite astăzi o măsurare numerică standardizată a compartimentelor
şi a structurilor creierului. Astfel, Fu şi colab. (18) au identificat o
asociere între gradul atrofiei girusului frontal inferior stâng şi prezenţa
simptomelor depresive la pacienţii care prezentau un infarct lacunar. Mai multe
ipoteze pot fi evocate pentru a ţine cont de această legătură între atrofia localizată
şi riscul de depresie post-AVC. Aceasta poate fi consecinţa directă a bolii
vasculare cerebrale, secundare unei hipoperfuzii cronice prin reducerea
calibrului micilor artere sau unei dezaferentări secundare leziunilor
subcorticale. Astfel, în cursul depresiei la subiecţii de vârstă avansată,
atrofiile insulare, cingulare posterioare, hipocampice rostrale şi amigdaliene
drepte (19) au fost asociate riscului de depresie, în timp ce atrofia
orbito-frontală va fi asociată severităţii simptomelor depresive. Aceste date rămân,
totuşi, controversate şi Koolschijn şi colab. (20) nu au găsit diferenţe de
grosime corticală la pacienţii în vârstă deprimaţi în comparaţie cu pacienţii
martori. Pe de altă parte, mai multe studii au demonstrat existenţa unei atrofii
corticale progresive a mai multor structuri anatomice în cursul stării
depresive majore – cortex limbic şi prefrontal, amigdala, hipocampul, girusul
fusiform şi lingual, girusul temporal mediu superior, talamusul, girusul
cingular, nucleul rafeului dorsal, cortexul orbito-frontal şi dorso-lateral
prefrontal (21). O stare depresivă anterioară, în acest context, ar putea să
fie interpretată în favoarea asocierii raportate în DPAVC. Atrofia prefrontală
ar putea, de asemenea, să fie traducerea neuroanatomică a unei predispoziţii în
dezvoltarea tulburărilor umorale, a căror apariţie va fi precipitată de stresul
ocazionat de evenimentul cerebrovascular.
Ansamblul acestor elemente sugerează că o
atrofie frontală identificată direct după AVC ar putea fi un factor de risc în
apariţia depresiei post-AVC.
Influenţa anomaliilor
de perfuzie
Într-un studiu realizat pe 127 de pacienţi,
Chen şi colab. (22) au pus în evidenţă un mare număr de simptome depresive la
pacienţii cu infarct lacunar atribuit unei boli de vase mari, dar mai puţin la
bolnavii cu simptome legate de afectarea vaselor mici. Aceste elemente sugerează
influenţa potenţială a anomaliilor perfuzionale asupra riscului de apariţie a
DPAVC. Totuşi, niciun studiu nu a explorat până în prezent această ipoteză.
Cercetări de viitor
Pornind de la secvenţele de imagistică
utilizate în practica zilnică, progresele neuroimagisticii permit aprofundarea
mecanismelor fiziopatologice în DPAVC.
Durata de achiziţie, accesibilitatea
anumitor tehnologii (cum este PET) şi complexitatea analizei datelor limitează,
totuşi, aceste explorări în domeniul cercetării.
Imagistica funcţională oferă posibilitatea
de analiză a funcţionării reţelelor neuronale în repaus şi aceasta independent
de leziunea vasculară.
Analiza semnalului Bold în IRM funcţional (IRMf), a consumului de glucoză în PET sau a
markerilor de perfuzie în TEMP sunt tot atâtea metode care permit o
cartografiere a activităţii cerebrale de repaus. IRMf de activare oferă
posibilitatea observării activităţii cerebrale în timpul funcţiilor specifice –
motorii, cognitive sau emoţionale. Deşi puţine studii au fost realizate în
acest domeniu, Masada şi colab. (23) au identificat, totuşi, o reducere a
perfuziei sanguine cerebrale în regiunea frontală utilizând TEMP, întărind
ipoteza unei alterări funcţionale a acestei regiuni în apariţia depresiei
post-AVC. Descrierea anomaliilor funcţionale identificate, raportate în PET, nu
permite însă stabilirea cu exactitate a faptului că aceste anomalii ar fi
consecinţa AVC, ele putând fi şi anterioare evenimentului cerebrovascular. IRMf
permite, de altfel, explorarea implicaţiei reţelelor neuronale predefinite şi, într-un
studiu recent, Lagadec şi colab. (24) au pus în evidenţă o asociere între o
modificare precoce a conectivităţii funcţionale în cadrul unei reţele de repaus
implicate în reglarea emoţiilor (reţeaua în „defect modal“) şi caracteristicile
simptomelor depresive observate în DPAVC.
Modificări funcţionale ale aceloraşi reţele
au fost raportate în cursul studiilor, sugerând rolul determinant al acestora în
apariţia simptomelor depresive, indiferent de originea disfuncţiei (25, 26).
Locul unei alterări funcţionale a unei alte reţele implicând insula şi amigdala(„central executive network“) în
fiziopatologia DPAVC rămâne a fi definit.
Dacă diferitele studii de neuroimagistică
sugerează influenţa majoră a leziunilor subcortico-frontale în apariţia acestor
anomalii funcţionale, demonstraţia acestei asocieri rămâne fragilă.
Imagistica tensorului de difuzie sau
imagistica de transfer de magnetizare oferă posibilitatea explorării in vivo a integrităţii microstructurale
cerebrale şi a organizării fibrelor mielinizate, dar şi a substanţei albe
patologice. Aceste tehnici permit în particular studiul integrităţii fasciculelor
de fibre din substanţa albă, elementele determinante în constituirea reţelelor
neuronale. Aceste evaluări sunt interesante în explorarea regiunilor unde
substanţa albă este aparent normală în secvenţele IRM clasice, cum sunt secvenţele
FLAIR. În prezent, aceste tehnici au fost epuizate numai în unele studii,
identificând în tensorul de difuzie o alterare a fasciculelor de fibre ale
substanţei albe la nivelul regiunilor frontale (girus frontal superior şi
mediu) şi temporale (girus parahipocampic), în timp ce modificări
striato-limbice şi striato-frontale au fost raportate în transferul de
magnetizare.
Aceste tehnici nu au fost aplicate în
explorarea fiziopatologică a DPAVC. Influenţa anomaliilor microstructurale rămâne
a fi determinată. Ipoteza unei alterări funcţionale a reţelelor neuronale
implicate în reglarea umorală sub influenţa acestor leziuni rămâne o problemă
de actualitate.
Legătura dintre anomaliile structurale şi
funcţionale poate fi apreciată în IRM spectrală. Această tehnică oferă
posibilitatea aprecierii densităţii şi integrităţii membranelor neuronale, ca şi
a suferinţei cerebrale, în condiţii metabolice speciale. O echipă a identificat
o creştere a concentraţiei maxime de glutamat la nivel frontal, la pacienţii
care dezvoltă DPAVC (27). Această creştere ar juca un rol predominant în faza
precoce a infarctului cerebral şi sugerează influenţa alterării transmisiei
glutamatergice în riscul de apariţie a depresiei post-AVC. Aceste elemente
subliniază, astfel, că dacă atingerea lezională nu este direct responsabilă de
starea depresivă, bulversarea neurochimică secundară AVC ar putea să contribuie
direct la disfuncţiile neuronale implicate în DPAVC (27). Totuşi, observaţia
diminuării de N-acetil-aspartat (NAA) – un metabolit neuronal – în lobul
frontal şi a unei creşteri de colină şi mioinozitol – constituente ale
membranei celulare – la nivelul ganglionilor bazali în cursul depresiei
subiectului vârstnic ar putea, de asemenea, să indice o alterare funcţională a
circuitelor striato-frontale ce predispun la riscul de DPAVC (22, 28). Originea
mai degrabă funcţională decât lezională a acestor modificări este întărită de
existenţa unei modulări prin antidepresive a diminuării de NAA şi a creşterii
colinei la nivelul lobului frontal, dar şi în hipocamp şi talamus (29). De
altfel, modularea acestor anomalii funcţionale, observată sub influenţa
inhibitorilor specifici ai recaptării de serotonină, sugerează că alterările de
transmisie joacă un rol în apariţia acestor manifestări depresive.
Existenţa unei disfuncţii serotoninergice,
atât în termeni de capacitate de sinteză a serotoninei, cât şi de expresie a
anumitor tipuri de receptori (cum este 5-hidroxitriptamina 1a – 5HT1a), a fost
subliniată de numeroase studii. Invers, rolul său în depresia legată de vârstă
nu a fost stabilit.
Puţine date sunt disponibile. Lucrările lui
Mayerberg şi colab. sugerează o anomalie a reglării receptorilor de serotonină
la nivelul emisferului lezat, în cazul pacienţilor cu DPAVC. Un studiu mai
recent arată că polimorfismul alelelor transportorilor de serotonină şi al
receptorilor de serotonină de tip 5-HTR2a şi alelele factorului neurotrofic
BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)
constituie un factor de susceptibilitate în apariţia depresiei post-AVC. În plus,
influenţa fiecăruia din aceşti factori şi interacţiunea lor vor fi în raport cu
severitatea simptomelor depresive. Cu toate acestea, eficacitatea foarte scăzută
a inhibitorilor de serotonină în tentativele terapeutice din DPAVC par să
indice o posibilă disfuncţie a unor alte sisteme de neurotransmisie. Influenţa
probabilă a unei disfuncţii dopaminergice în apatia post-AVC şi legăturile strânse
dintre sistemele serotoninergice şi dopaminergice ar putea evoca implicarea
dopaminei, dar niciun studiu de imagistică moleculară nu susţine această ipoteză.
Concluzii
Ansamblul acestor date sugerează că
alterarea funcţională a reţelelor cortico-subcorticale ar implica cortexul
prefrontal şi limbic, jucând un rol determinant în apariţia depresiei post-AVC.
În vreme ce caracteristicile leziunilor cerebrovasculare acute par să joace un
rol moderat, prezenţa alterărilor macro- şi microstructurale anterioare ar
putea să constituie un element determinant în disfuncţia acestor reţele.
Diferitele tehnici imagistice oferă posibilitatea evaluării mecanismelor
moleculare, care, dependente de aceste modificări funcţionale, vor permite
explorarea influenţei unor strategii terapeutice noi, farmacologice sau
non-medicamentoase. Putem vorbi de o dublă abordare, imagistică şi cognitivo-comportamentală,
ale cărei mecanisme ar putea fi descifrate.
Abonează-te la Viața Medicală!
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
- Tipărit + digital – 249 de lei
- Digital – 169 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
- Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
- Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
- OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
- OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.
