Deși la doar opt ani de bicentenar, revista britanică Lancet
își construiește o reputație nouă printr-o serie de inițiative desfășurate mai
vizibil începând din anii 2000: aceea de jucător global, de voce în politica
lumii, cu autoritate și fără teama de a spune lucrurilor pe nume, chiar cu
riscul de a primi acuze că favorizează una sau alta din părțile unui conflict.
Nu vă mirați deci că puteți citi în Lancet despre războiul din Irak sau
despre mai recentul asalt israelian din Gaza, despre politica Vaticanului în
privința educației sexuale ori despre multe alte subiecte direct legate de
sănătatea publică, fără să fie defel medicale. Dincolo de numeroasele
controverse, prestigioasa revistă britanică a devenit astfel o platformă care
promovează progresul în sănătatea publică, dintr-o perspectivă cu adevărat
globală.
Acces și eficacitate
Cea mai recentă serie de astfel de articole are ca subiect
antimicrobienele și aduce în discuție, pe lângă problema universal dezbătută a
rezistenței bacteriene, și problema accesului la medicamente în țările cu
venituri scăzute sau medii. „Să ne canalizăm atenția numai asupra rezistenței
este o perspectivă prea îngustă. Una care înțelege greșit provocarea ridicată
de antibiotice și care nu reușește să realizeze o perspectivă globală asupra nevoilor
acelora pentru care antibioticele sunt cu adevărat o resursă prețioasă“, scriu1
Pamela Das și Richard Horton, cei care asigură conducerea editorială a revistei
britanice. Seria despre antimicrobiene definește, după cum și-au propus
editorii, două dimensiuni: accesul sustenabil și eficacitatea sustenabilă.
„Este trecut cu vederea faptul că mai mulți oameni mor din cauza lipsei sau
întârzierii accesului la antimicrobiene decât din cauza bacteriilor patogene
rezistente“, explică editorii.
Estimări
Primul articol2 al seriei face o estimare a numărului
global de victime posibile ale accesului întârziat sau absent la antibiotice
prin pneumonie comunitară: 445.000 de copii cu vârsta de până la 5 ani, ceea ce
ar însemna că accesul universal la antibiotice ar fi putut reduce cu 75,4%
numărul acestor decese din peste o sută de țări cu venituri scăzute sau medii.
Aceeași estimare duce la 214.000 numărul cazurilor de sepsis neonatal care pot
fi atribuite în fiecare an infecțiilor cu bacterii rezistente la antibiotice.
Vaccinarea pneumococică și împotriva Haemophilus influenzae
tip B ar putea scădea cererea pentru tratamentul cu antibiotice, reducând
astfel și presiunea de selecție a unor tulpini rezistente la antibiotice.
Analizând situația din 75 de țări, autorii estimează că vaccinarea universală
cu vaccinul pneumococic conjugat ar putea face să nu mai fie nevoie de până la
11,4 milioane de zile de tratament antibiotic anual la copiii cu vârsta sub 5
ani.
Seria este continuată de un articol3 care discută mecanismele
de apariție a rezistenței la antimicrobiene. Fenomenul este unul natural, care
se poate produce și în absența presiunii exercitate de tratamentul antibiotic,
dar este mult favorizat de aceasta. Reversibilitatea fenomenului este, de
asemenea, discutabilă. Retragerea unui antibiotic nu are automat ca efect
reducerea rezistenței – odată dobândită, aceasta va fi transmisă generațiilor
bacteriene viitoare și va fi greu sau imposibil de combătut pe termen lung.
Autorii atrag astfel atenția asupra importanței pe care o va avea prevenirea
apariției rezistenței la noile antibiotice, odată ce acestea vor deveni
disponibile.
Utilizarea responsabilă
Accesul la antibiotice de calitate ca parte a dreptului omului
la sănătate este subiectul unui alt articol4 din seria publicată de Lancet,
care observă că aceste drepturi sunt adesea subminate în țările cu venituri
scăzute sau medii. Creșterea accesului atrage însă automat o creștere nedorită
– excesul de antimicrobiene, ale cărui efecte sunt tocmai dezvoltarea mai
accentuată a rezistenței. Cu alte cuvinte, orice inițiativă de lărgire a
accesului la tratament trebuie să țină seama de consecința directă și ușor de
anticipat a unei asemenea schimbări. Pentru prescrierea corectă a
antimicrobienelor, statele trebuie să-și întărească sistemele de sănătate,
incluzând aici sistemele de asigurări de sănătate, accesul mai bun la
diagnostic și la măsurile de prevenție, dar și existența sprijinului medicinii
de laborator.
Politicile care încurajează utilizarea responsabilă a antimicrobienelor
în medicina primară și în ambulatorii s-au dovedit eficiente, dar nu sunt ușor
de generalizat, se arată într-un alt articol5 al seriei. În plus,
programele de stewardship pot fi eficiente pentru încurajarea utilizării
responsabile a antibioticelor și ar trebui generalizate în țările cu venituri
mari și implementate în țările cu venituri mici sau medii, acolo unde acest
lucru este posibil. Cererea pentru antimicrobiene poate fi redusă și prin
intervenții eficiente de prevenție și control al infecțiilor, însă dovezile
pentru strategiile specifice sunt puține în sistemele de sănătate din țările cu
venituri scăzute sau medii. Autorii pledează și pentru crearea unui sistem
global de supraveghere, care să aibă responsabilitatea controlului rezistenței
antimicrobiene și care să permită apoi realizarea de comparații între țări. În
fine, evaluarea standardizată a politicilor de sănătate ar trebui să permită
calcule de cost-eficiență și să examineze mediul politic, legislativ și tehnic
în care sunt implementate aceste politici, iar abordarea de tipul „O singură
sănătate“ trebuie să reducă diferențele și deficiențele de comunicare și
cooperare dintre sectoarele implicate (fig. 1).
Fig. 1 – Cadrul de definire a politicilor de acces sustenabil la antimicrobiene eficace
Articolul6 care încheie seria din Lancet se
concentrează asupra eforturilor internaționale care sunt necesare pentru a
asigura un acces mai bun la antimicrobiene, păstrând totodată eficacitatea
acestora. Actualele cooperări internaționale sunt apreciate de autori ca fiind
mult prea modeste și insuficient finanțate. Ar fi nevoie de politici care să
vizeze accesul universal, utilizarea responsabilă și inovația. Acestea trebuie
să meargă însă împreună: dacă ar fi îmbunătățite doar accesul și inovația, în
absența utilizării raționale, urmarea ar putea fi o creștere a rezistenței bacteriene.
În același timp, întărirea eforturilor de utilizare rațională a antibioticelor
ar putea duce la micșorarea cererii pentru aceste clase terapeutice și la un
interes mai redus al companiilor farmaceutice de a investi în inovare, ceea ce,
în final, ar scădea și accesul. Propunerea pentru ieșirea din acest impas
vizează identificarea unor noi metode de plată pentru antimicrobienele
inovatoare, care să nu mai fie legată de volumul vândut sau administrat.
Recomandări tehnice
Unul dintre motivele pentru care privim cu admirație către
societățile științifice internaționale este constanța cu care acestea publică
diverse ghiduri și recomandări – și nu doar pentru membrii unei specialități,
nu doar pentru personalul medical, ci și pentru pacienți, pentru populația
generală și, nu în ultimul rând, pentru politicieni și pentru factorii de
decizie. Documentele la care ne referim aici sunt cele care stau la baza
progresului în orice societate civilizată. Progresul profesiei medicale, în
cazul ghidurilor, o stare mai bună de sănătate, în cazul recomandărilor pentru
pacienți și pentru populația generală, legi mai bune și cu efecte sanogene pe
termen lung, în cazul diverselor declarații și rapoarte tehnice destinate
factorilor de decizie.
Încă nu am reușit să înțeleg de ce societățile științifice
românești nu sunt capabile să elaboreze astfel de documente tehnice, de care
este cu adevărat nevoie. Ghidurile, atunci când apar – și până acum s-a
întâmplat aproape exclusiv la comandă politică – sunt simple traduceri din
documente similare elaborate de societățile responsabile de care vorbeam mai
sus, însă originalul vizează populații diferite de cea a României. Chiar dacă
principiile pot fi similare, niciun ghid nu poate fi preluat ca atare, ci doar
după atenta analiză a situației din teren și a dovezilor obținute din studii pe
populația României (aici e oful maxim, pentru că nu avem astfel de studii).
Pacienții sunt neglijați până și de asociațiile care ar trebui să-i reprezinte,
așa că nu e de mirare că s-a ajuns ca în România să prospere tot felul de
comercianți de produse oferite ca alternativă la medicina serioasă. Ce au ei și
nu au societățile științifice? Abilități de comunicare și, desigur, interese
comerciale. În fine, nici cu documentele destinate factorilor de decizie nu
stăm mai bine, ba chiar acolo stăm de departe cel mai prost. De ce? Întâi
pentru că încă nu a fost ales vreun politician care să-și fundamenteze
deciziile pe asemenea rapoarte tehnice și nu pe lobby, pe influențe dubioase,
pe prietenii și cumetrii. Apoi, pentru că un astfel de document necesită o
fundamentare serioasă, multă muncă și un efort considerabil, iar beneficiile
sale nu sunt niciodată imediate. Cu alte cuvinte, societățile științifice de la
noi nu au nicio motivație exterioară să producă documente pe care nu le cere
niciun politician.
Am făcut toată această lungă paranteză pentru a explica, de
fapt, de ce este important un document precum raportul7 Academiei
americane de pediatrie (AAP) privind utilizarea non-terapeutică a agenților antimicrobieni
în creșterea animalelor și implicațiile acesteia în pediatrie. Problema este
una reală în SUA, unde, spre deosebire de Uniunea Europeană, este încă permisă
utilizarea de antibiotice – cel mai adesea în doze mici – pentru suplimentarea
alimentației animalelor din crescătorii, cu scopul promovării creșterii
acestora și al evitării îmbolnăvirii. Din totalul antibioticelor utilizate în
SUA, aproximativ 80% din întreaga cantitate vândută anual este destinată
utilizării la animale și asta în condițiile în care aproximativ 60% din substanțele
antimicrobiene respective sunt considerate importante pentru medicina umană.
Problema este însă că administrarea non-terapeutică de antibiotice la animale
are o contribuție importantă la apariția de tulpini bacteriene rezistente,
periculoase pentru om. Sugarii și copiii pot fi afectați de transmiterea unor
patogeni proveniți de la animale prin alimente, prin contact direct cu
animalele sau prin mediul înconjurător. În 2013, în SUA, au fost raportate
peste 19.000 de astfel de infecții, 4.200 de spitalizări și 80 de decese (iar
rețeaua de supraveghere acoperă doar 15% din populația SUA).
Concluzia raportului AAP este simplă: date fiind riscurile
pentru sănătatea umană, agenții antibiotici nu ar trebui utilizați la animalele
crescute pentru industria alimentară decât pentru tratamentul și controlul
bolilor infecțioase, nicidecum pentru a promova creșterea sau pentru profilaxia
de rutină.
Cu bune și cu rele
Macrolidele sunt una din clasele cel mai frecvent recomandate de
medicii de familie,pediatri, oreliști,
pneumologi și de numeroși alți specialiști. Eritromicina, claritromicina și
azitromicina sunt principalele reprezentante ale clasei și vă va fi greu să
găsiți în România o persoană care să nu fi urmat măcar o dată în viață o cură
cu unul din aceste antibiotice. Acesta este, de altfel, și unul dintre
principalele motive pentru care rezistența bacteriană la macrolide este la cele
mai înalte cote în România.
Dar nu la ea ne vom referi acum, ci la efectele nebănuite pe
care un banal tratament cu macrolide le-ar putea avea. Un studiu8
publicat în Journal of the American College of Cardiology a cercetat
posibila corelație dintre această clasă terapeutică și riscul de moarte subită
cardiacă, tahicardii ventriculare sau moarte de origine cardiovasculară. În
acest sens, au fost analizate studiile cu aceste substanțe, publicate în
perioada 1980–2015. În total, au fost incluși în calcul peste 20 de milioane de
pacienți, din 33 de studii. Cei care au primit macrolide au avut, în comparație
cu pacienții care nu au primit aceste antibiotice, un risc crescut de moarte
subită cardiacă (de două ori și jumătate mai mare) și de moarte cardiovasculară
(cu 31% mai mare decât cei care nu au primit macrolide). Față de pacienții care
nu au primit macrolide, riscul relativ pentru moarte subită cardiacă sau
tahicardie ventriculară a fost de 3,4 ori mai mare la pacienții care au primit
azitromicină, de 2,16 ori mai mare la cei cu claritromicină și de 3,61 ori mai
mare la cei cărora le-a fost administrată eritromicina. În schimb, nu s-a găsit
nicio corelație între efectele adverse de origine cardiacă și roxitromicină, un
alt medicament din această clasă. În termeni absoluți, la un milion de cure cu
unul din cele trei macrolide, tratamentul s-a corelat cu apariția în plus a
118,1 cazuri de moarte subită cardiacă și a 38,2 cazuri de moarte de origine
cardiovasculară, în comparație cu populația care nu a primit un tratament
similar.
Editorialul9 care comentează studiul din JACC
amintește că sindromul QT prelungit este un adevărat coșmar pentru industria
farmaceutică, fiind printre cele mai frecvente cauze de retragere de pe piață a
unui medicament – a fost cazul terfenadinei, antihistaminic nesedativ retras la
momentul în care era unul dintre cele mai prescrise medicamente, dar și al
grepafloxacinului, o flurochinolonă retrasă de pe piață în 1999, la scurt timp
de la debut. Autorii editorialului sunt foarte direcți atunci când se adresează
practicienilor: trebuie să știți, când administrați un tratament cu macrolide,
că unul din 30.000 de pacienți ar putea muri direct din cauza tratamentului pe
care l-ați recomandat. Tot ei cred că ar fi nevoie de formularea unor
recomandări de către societățile științifice (American Heart Association,
American College of Cardiology), pentru a tranșa problema.
Producătorii de macrolide au însă și un motiv de bucurie, după
ce un studiu10 publicat în revista Pharmacoepidemiology and Drug
Safety nu a găsit nicio asociere semnificativă între administrarea de
azitromicină, claritromicină sau eritromicină în primul trimestru de sarcină și
riscul de malformații congenitale majore sau de malformații cardiace.
Bacterii sătule
Lăsăm acum antibioticele, pentru a prezenta un studiu care a
vizat o țintă obișnuită a acestor medicamente: bacteriile din intestin. S-a
observat, în numeroase cercetări anterioare, că există tot felul de corelații
între compoziția microbiotei intestinale și fenotipurile metabolice ale gazdei,
fără a se cunoaște însă dacă și ce tip de cauzalitate ar putea să existe între
termenii acestei corelații. Ei bine, un grup francez a publicat11 în
revista Cell Metabolism o serie de observații foarte interesante, care
s-ar putea să schimbe nu doar percepțiile noastre despre bacteriile cu care ne
împărțim existența, ci și modul în care relația simbiotică dintre
organismul-gazdă și bacteriile care îl colonizează va fi cercetată, manipulată și
posibil exploatată în viitor.
Observația principală făcută de grupul francez a fost că
furnizarea nutrienților obișnuiți a avut ca efect stabilizarea creșterii unor
tulpini comensale de Escherichia coli la 20 de minute după administrarea
nutrienților, urmată de modificarea proteomului bacterian – sugerând astfel că
apariția senzației de sațietate a gazdei ar putea fi influențată de proteinele
produse de bacteria intestinală (fig. 2).
Fig. 2 – Efectul creșterii induse de nutrienți a E. coli din intestin asupra comportamentului alimentar
Pentru a verifica această
ipoteză, cercetătorii au infuzat intraperitoneal, la șobolani, proteine
secretate de E. coli în faza staționară, care au activat markeri de la
nivelul neuronilor pro-opiomelanocortinici din hipotalamus (fig. 3),
implicați în apariția senzației de sațietate. Mai mult, administrarea repetată
a proteinelor bacteriene a dus la reducerea cantității de alimente ingerate.
Fig. 3 – Neuroni amigdalieni (verde) la șobolan, activați de proteine secretate de E. coli în faza staționară și înconjurați de terminații nervoase (roșu) cu originea în proiecțiile anorexigene de la nivelul trunchiului cerebral
Notă autor:
1. Das P, Horton R. Antibiotics: achieving the balance between access and excess. Lancet. 2015 Nov 18
2. Laxminarayan R et al. Access to effective antimicrobials: a worldwide challenge. Lancet. 2015 Nov 18
3. Holmes AH et al. Understanding the mechanisms and drivers of antimicrobial resistance. Lancet. 2015 Nov 18
4. Mendelson M et al. Maximising access to achieve appropriate human antimicrobial use in low-income and middle-income countries. Lancet. 2015 Nov 18
5. Dar OA et al. Exploring the evidence base for national and regional policy interventions to combat resistance. Lancet. 2015 Nov 18
6. Årdal C et al. International cooperation to improve access to and sustain effectiveness of antimicrobials. Lancet. 2015 Nov 18
7. Paulson JA et al. Nontherapeutic use of antimicrobial agents in animal agriculture: implications for pediatrics. Pediatrics. 2015 Nov 16
8. Cheng YJ et al. The role of macrolide antibiotics in increasing cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2015 Nov 17;66(20):2173-84
9. Viskin S et al. Pro-arrhythmic effects of noncardiac medications: lessons from macrolide antibiotics. J Am Coll Cardiol. 2015 Nov 17;66(20):2185-8
10. Bérard A et al. Use of macrolides during pregnancy and the risk of birth defects: a population-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015 Oct 29
11. Breton J et al. Gut commensal E. coli proteins activate host satiety pathways following nutrient-induced bacterial growth. Cell Metab. 2015 Nov 24
Abonează-te la Viața Medicală!
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
