Cercetătorii de la Universitatea Augusta din Georgia (SUA) sunt tot mai aproape de găsirea unui compus chimic care să limiteze răspunsul sistemic inflamator (SIRS) apărut în urma politraumei. Deformilaza, enzimă aflată momentan în fază de cercetare la Universitatea Augusta, scindează N-formil peptidele eliberate de mitocondriile distruse în urma unei traume. Aceste peptide sunt responsabile de declanșarea SIRS-ului și de transsudarea plasmei în țesuturi, atunci când sunt eliberate în sânge. Cercetarea este susținută de National Institutes of Health (SUA).
    În mod normal, mitocondriile utilizează N-formil peptidele pentru fabricarea energiei necesare funcționării celulelor, dar în situații patologice – cel mai des politraumă –, când mitocondriile sunt lizate, eliberează N-formil peptidele în sânge. Ajunse aici, acestea activează receptorul 1 al formil peptidei (FPR-1) de pe suprafața polimorfonuclearelor (PMN), declanșând transcrierea genelor proinflamatorii, chemotaxia și producția de citokine (vezi figura). În urmă cu opt ani, aceste molecule eliberate de mitocondrii erau numite „alarmine” în The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. Ele alterează fenotipul polimorfonuclearelor, activând și suprimând imunitatea și declanșând SIRS-ul, sepsisul și ducând la disfuncție multiplă de organe (1). Un alt studiu a arătat că N-formil peptidele eliberate în traumă ar putea atrage polimorfonuclearele la locul leziunii, diminuând însă răspunsul lor la alte citokine. Inhibarea N-formil peptidelor crește recrutarea polimorfonuclearelor la locul de inoculare bacteriană în urma unei traume (2). Mitocondriile umane conțin 13 N-formil peptide, care sunt eliberate în sânge în cantități semnificative după o politraumă și rămân acolo aproximativ o săptămână, activând sistemul imunitar înnăscut și ducând la apariția SIRS-ului. În același timp, N-formil peptidele bacteriene reprezintă mediatori septici, în sepsis declanșând aceleași mecanisme fiziopatologice precum cele din SIRS-ul apărut după o traumă (1).
    De-a lungul timpului, cercetătorii au încercat să explice de ce SIRS-ul și sepsisul au aceleași manifestări clinice, în ciuda etiologiei diferite. Zhang et al. au arătat că această caracteristică a mitocondriilor reprezintă veriga lipsă pentru a explica asemănările dintre SIRS și sepsis. Receptorii PRR (pattern recognition receptors) și FPR1 ai neutrofilelor recunosc N-formil peptidele mitocondriale, dar și pe cele bacteriene, astfel că eliberarea N-formil peptidelor mitocondriale rezultă în apariția unei stări „sepsis-like” (3).
    Grupul formil al N-formil peptidelor este identic cu cel al bacteriilor, de aceea sistemul imunitar al organismului uman îl percepe drept amenințător și activează cascada inflamatorie, explică dr. Camilla Ferreira Wenceslau, dr. Keith O’Malley și dr. Patricia Martinez Quinones, cercetătorii din spatele studiului. Efectul prezenței acestor peptide libere în sânge este asemănător cu cel al prezenței unor bacterii, când se declanșează același răspuns inflamator sistemic și apare sepsisul cu manifestări tipice: tahicardie, hipotensiune arterială, febră, edeme. De fapt, există o teorie că mitocondriile au fost, ancestral, bacterii, explică aceiași cercetători, teorie demonstrată și de Zhang et al. în revista Nature (3). Astfel, organismul uman recunoaște drept infecție prezența conținutului mitocondrial în sânge.
    Cu toate acestea, deși N-formil peptidele eliberate sunt asemănătoare cu cele ale bacteriilor, ele nu pot fi ținta antibioticelor, care vizează alte mecanisme și molecule bacteriene. Pe de altă parte, deformilaza poate acționa și asupra peptidelor bacteriene, atenuând atât sindromul de răspuns inflamator sistemic, cât și sepsisul bacterian.
    Partea practică a cercetării celor de la Universitatea Augusta a constat în analizarea modelului murin de răspuns la administrarea deformilazei și în incubarea celulelor endoteliale umane din aortă cu plasmă bogată în N-formil peptide recoltată de la pacienți cu traumă severă. Supraviețuirea șoarecilor a crescut cu 28% în urma administrării deformilazei, iar celulele endoteliale umane și-au păstrat legăturile strânse, care erau afectate în SIRS. Funcția vasculară s-a îmbunătățit după administrarea deformilazei, vasele de sânge redobândindu-și tonusul fiziologic și legăturile strânse intercelulare. În SIRS și sepsis, vasele de sânge își pierd tonusul și ajung la colaps, joncțiunile strânse fiind afectate. Acest lucru duce la extravazarea sângelui în țesuturi, cu apariția edemelor la nivelul unor organe importante, precum creierul și rinichii, sau a edemelor generalizate – anasarcă. Starea inflamatorie promovează și producția de oxid nitric și specii reactive de oxigen, care exacerbează inflamația, constituind un cerc vicios. Din această cauză, în SIRS este reținută doar o treime din fluidul prezent în mod normal în vase.
    La baza cercetării a stat și un articol publicat de același colectiv în The Journal of Trauma and Acute Care Surgery (4), care concluzionează că ADN-ul mitocondrial și N-formil peptidele mitocondriale eliberate în urma traumei abdominale sunt prezente în cavitatea peritoneală și se acumulează între lavajele obligatorii la 48 de ore. Spălarea cavității peritoneale la intervale regulate ar putea reduce prezența acestora și, deci, riscul de dezvoltare a SIRS-ului și a sepsisului. Această teorie este investigată atent în cercetarea celor din Georgia, care analizează zilnic nivelul N-formil peptidelor și al ADN-ului mitocondrial în sângele, urina și lichidul peritoneal al pacienților cu traumă abdominală, încercând să stabilească dacă spălarea cavității peritoneale nu ar trebui făcută mai des, de exemplu la 24 de ore. Procedura nu este însă utilă celor care nu prezintă acces liber la locul leziunii, cum ar fi pacienții cu pneumonii severe sau cancer. Pentru aceștia, deformilaza poate fi o soluție, dar varianta actuală a enzimei are un timp foarte scurt de înjumătățire. Aici încearcă să intervină cercetătorii de la Universitatea Augusta, căutând o versiune mult mai stabilă a deformilazei, care să poată fi folosită clinic.
    Cercetarea ar putea aduce noi biomarkeri de monitorizare și tratament în sepsis și SIRS – ADN-ul mitocondrial circulant și N-formil peptidele, care ar putea să îmbunătățească prognosticul acestor pacienți, spun cercetătorii. Deformilaza ar putea constitui în viitorul apropiat primul tratament eficient în SIRS și sepsis, limitând răspunsul inflamator sistemic în cazul pacienților aflați în stare critică.