Judy Perkins, o pacientă de 52 de ani din Florida diagnosticată cu cancer mamar în fază terminală, se află de doi ani în remisie completă susținută. Cazul său se datorează imunoterapiei prin transfer de limfocite T adoptive, active împotriva mutațiilor specifice tumorii sale mamare. Știrea a ajuns în presa internațională, după ce cazul a fost prezentat recent la Conferința anuală a Societății americane de oncologie clinică și publicat în prestigioasa revistă științifică Nature Medicine.
    După ce medicii au determinat „amprenta” tumorală prin descoperirea a 62 de mutații în cazul lui Perkins, ei au putut concepe un tratament personalizat bazat pe multiplicarea limfocitelor T capabile să țintească și să distrugă patru din cele 62 de antigene tumorale mutante. Din câteva sute de limfocite, cercetătorii de la National Institute of Health din Statele Unite ale Americii au reușit să facă 82 de milioane, pe care le-au reinjectat în organismul pacientei. Întreg procesul de fabricare a celulelor imune a durat opt săptămâni și a făcut pentru Perkins într-un an ceea ce nu au putut face în mai mult de zece ani chirurgia, șapte tipuri de chimioterapie și alte câteva molecule experimentale.
    Judy Perkins a fost diagnosticată cu cancer mamar în anul 2003, când a suferit o mastectomie. Zece ani mai târziu, ea a descoperit că boala s-a extins între timp la nivelul ficatului și nodulilor limfatici din torace și abdomen, astfel că a urmat ședințe nenumărate de chimio- și hormonoterapie și s-a înscris la studii clinice cu tratamente aflate în fază de cercetare, toate însă fără efect. Pacienta nu a primit radioterapie și nu a avut mutații BRCA 1 sau BRCA 2. Unele dintre tumorile sale ajunseseră la dimensiunea unei mingi de tenis. Și-a făcut chiar și un bucket list și a început să călătorească în lume așteptându-și sfârșitul.
    După numai un an de la injectarea limfocitelor T adoptive, care practic au eliminat toate celulele canceroase din organismul său, Perkins a revenit la viața de dinaintea bolii, renunțând la tratamentele paliative cu morfină și alte analgezice. Dr. Steven Rosenberg, unul dintre medicii care au participat la cercetare, spune că această terapie nu funcționează însă la toate persoanele, neavând același efect în cazurile altor două paciente cu cancer mamar incluse în studiu. Cu toate acestea, metoda a funcționat la șapte din 45 de pacienți studiați, adică în 15% din cazuri, incluzând pacienți cu cancere metastazate de colon, col uterin și ficat. De aceea, este nevoie de mai mult timp pentru a putea descoperi în întregime mecanismele de acțiune și a stabili nivelul eficacității tratamentului. În prezent însă este singurul tratament care poate schimba paradigma în tratarea neoplaziilor și singurul care poate da speranță pacienților cu boală metastazată, spune doctorul Rosenberg, care speră că în viitor aceste tratamente vor deveni accesibile.
    Terapia cu limfocite T adoptive presupune recoltarea limfocitelor care infiltrează tumora malignă, acestea fiind cele care au specificitate pentru antigenele tumorale. Limfocitele sunt apoi multiplicate și reintroduse în sângele pacientului, țintind proteinele specifice aflate pe celulele tumorale. Tehnologia este cu atât mai remarcabilă cu cât cancerul mamar, alături de cel de prostată și de cancerul ovarian, este unul care prezintă puține mutații (și deci antigene tumorale), ceea ce îi permite să se ascundă mai bine de sistemul imunitar. În cazul lui Perkins, transferul adoptiv de limfocite T, alături de terapia cu interleukină-2 și un blocant al punctelor de control imunitar, a făcut ca remisia să țină deja 22 de luni.
    Schema completă de tratament a inclus și administrarea de ciclofosfamidă, fludarabină și pembrolizumab – anticorp monoclonal care blochează unul dintre mecanismele protective tumorale, țintind receptorul limfocitelor pentru moartea celulară programată (PD-1) (fig. 1).  Limfocitele T adoptive au fost administrate după chimioterapia de depleție limfocitară cu ciclofosfamidă și fludarabină și o singură doză de pembrolizumab. În timpul tratamentului, pacienta a prezentat hipofosfatemie și citopenie severă cauzată de chimioterapie și neutropenie febrilă severă cauzată de tratamentul cu interleukină-2, dar remisă la tratamentul cu antibiotic.
    Proteinele mutante care au reprezentat ținta limfocitelor adoptive în cazul lui Perkins au fost SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 și CTSB. Celulele canceroase au prezentat receptori de estrogen, dar nu și tirozin-kinazici și au fost rezistente la polichimioterapie. Cele 62 de mutații ale celulelor canceroase au fost identificate prin metoda secvențierii întregului exom (whole-exome sequencing) și a ARN-ului (RNA-sequencing). Limfocitele infiltrative tumorale au fost recoltate pentru multiplicare în urma tratamentului cu interleukină-2.
Cercetătorii care au lucrat la caz au descoperit că anumite fragmente limfocitare (F8 și F12) recunoșteau proteina SLC3A2, iar fragmentul F13 recunoștea proteina KIAA0368. Această strategie terapeutică înalt personalizată poate preveni mecanismele de scăpare tumorală, cum ar fi creșterea heterogenității tumorale, spun autorii articolului despre cazul lui Perkins, publicat în Nature Medicine.
    În cadrul tratamentului experimental, celulele T care nu aveau specificitate pentru antigenele mutante nu au fost selectate pentru multiplicare, dar s-au găsit în componența produsului final administrat pacientei. În sângele pacientei, celulele T cu reactivitate necunoscută puteau proveni din expansiuni clonale stimulate de celulele tumorale care prezentau antigene neidentificate. Etapele histologice și imagistice ale regresiei tumorale sunt prezentate în fig. 2.
    Identificarea mutațiilor specifice tumorale și personalizarea tratamentului în acest sens reprezintă cheia succesului în terapia tumorilor maligne heterogene, putând duce la remisii complete durabile, este concluzia articolului din Nature Medicine. „Chiar aceste mutații care cauzează cancerul par să fie călcâiul lui Ahile al bolii. [...] Până la a putea aplica această strategie la toate tipurile de cancere și la toți pacienții mai este mult de lucru, dar această tehnologie poate schimba complet paradigma în terapia cancerelor”, spune dr. Steven Rosenberg.