Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  ACTUALITATE  »  Știri

Mecanismele hipoxiei, tratamentul hepatitei C și progresul științei

Viața Medicală
Dr. Aurel F. MARIN vineri, 23 septembrie 2016
    Ierarhizarea descoperirilor nu este întotdeauna relevantă și nici dreaptă. Istoria ne-a dovedit-o în mai multe rânduri. Și totuși, contribuțiile la progresul științei nu sunt niciodată egale, iar cele mai importante dintre ele – cele care ne schimbă viața nouă și generațiilor care vor urma – merită să fie recunoscute, celebrate și singularizate. Acesta este, de pildă, rostul premiilor Nobel, de departe cele mai cunoscute. Dar sunt și alte câteva distincții de mare prestigiu, ale căror câștigători frecvent fac și pasul următor, spre Nobel. Pentru medicină, premiile Lasker sunt văzute ca o „anticameră“ a Nobelului. Acordate anual din 1945 încoace, de Fundația Lasker, ele răsplătesc geniul unor oameni de știință ale căror rezultate au constituit contribuții importante la progresul medicinii, în domeniul cercetării fundamentale, al clinicii sau al sănătății publice. Iar consistența criteriilor pentru alegerea câștigătorilor este confirmată de cei optzeci de laureați ai premiului Nobel care au câștigat întâi un premiu Lasker.
    Marțea aceasta (13 septembrie) au fost anunțați câștigătorii anului 2016. Alegerile de anul acesta erau cumva previzibile, dar constituie o valoroasă recunoaștere a unor cercetări care au revoluționat medicina.
William G. Kaelin Jr.
Peter J. Ratcliffe
Gregg L. Semenza
 
Premiul Albert Lasker pentru cercetare fundamentală a fost câștigat de William G. Kaelin Jr. (Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School), Peter J. Ratcliffe (University of Oxford, Francis Crick Institute) și Gregg L. Semenza (Johns Hopkins University School of Medicine) pentru descoperirile lor privind monitorizarea oxigenului la nivel celular, un proces esențial pentru supraviețuire. Cei trei au descoperit calea prin care celulele umane și ale celor mai multe animale simt și se adaptează la schimbarea disponibilității oxigenului.
Ralf F. W. Bartenschlager
Charles M. Rice
Michael J. Sofia
 
Premiul Lasker~DeBakey pentru cercetare clinică medicală a fost câștigat de Ralf F. W. Bartenschlager (Universitatea Heidelberg), Charles M. Rice (Rockefeller University) și Michael J. Sofia (Arbutus Biopharma) pentru dezvoltarea sistemului de replicare și a tratamentului împotriva hepatitei C – sistemul de studiu al replicării virusului hepatitic C a revoluționat rapid tratamentul infecției cu VHC. În fine, Premiul Lasker~Koshland pentru realizări deosebite în științele medicale i-a fost decernat lui Bruce M. Alberts (University of California, San Francisco) pentru descoperiri în domeniul replicării ADN și pentru leadership în știință și educație.
 

 

Povestea răspunsului la hipoxie

 

    Despre importanța oxigenului pentru viață nu mai scriem aici, deoarece existența speciei umane și a celor mai multe reprezentante ale regnului animal nu ar fi posibilă în absența acestuia. Mecanismele oxidative au fost descifrate mai demult, dar, până în ultimul deceniu al secolului trecut, încă nu se știa cum simt celulele lipsa oxigenului și prin ce mecanism hipoxia declanșează producerea de eritropoietină. La începutul anilor ʼ90, Gregg Semenza (genetician) și Peter Ratcliffe (nefrolog) au identificat o secvență ADN necesară pentru activarea genei eritropoietinei dependentă de hipoxie. Fragmentul de ADN respectiv avea un efect curios atunci când era atașat de alte gene: făcea ca și acestea să fie activate de mediul sărac în oxigen. În 1995, grupul de la Johns Hopkins a raportat purificarea a două subunități ale așa-numitului „factor inductibil prin hipoxie 1“ (HIF-1), alfa și beta.
    Echipele celor doi au reușit să demonstreze că, la mamifere, HIF este activ în practic toate celulele, ba chiar că este conservat și la speciile primitive, care nu au organe speciale pentru aportul de oxigen. Cercetările ulterioare au arătat că HIF modulează expresia a nu mai puțin de o mie de gene implicate în adaptarea la hipoxie – și e vorba de gene care reglează diviziunea celulară, metabolismul, inflamația etc.

 

Pasul spre clinică

 

    La eforturile celor două echipe avea să li se alăture o a treia, dar cumva neașteptat. Grupul oncologului Bill Kaelin, de la Dana Farber, studia modul în care apărea boala von Hippel-Lindau (VHL), caracterizată prin tumori puternic vascularizate la nivelul ochiului, sistemului nervos central și al rinichiului. Defectele genei VHL se reflectă asupra proteinei VHL (pVHL), iar celulele lipsite de această proteină prezintă niveluri foarte ridicate de transcriere a genelor induse de hipoxie, indiferent de concentrația în oxigen. Un important pas înainte s-a produs în 2001, odată cu publicarea simultană în revista Sciencea două studii care descopereau un mecanism elegant al monitorizării oxigenului de către celule.
Fig. 1 – În condiții de hipoxie (stânga), HIF-1 rămâne intact și ajunge în nucleu, unde activează genele pentru eritropoietină, VEGF și alte proteine care promovează un răspuns adaptiv la hipoxie. În prezența oxigenului (dreapta), o prolil-hidroxilază utilizează O2 pentru a crea un grup hidroxil pe HIF-1a. Hidroxilul permite proteinei VHL să marcheze HIF-1a cu ubicuitine, după care HIF-1 va fi apoi distrus de proteazom. Fără HIF-1, genele induse de hipoxie nu se mai activează
Ilustrație de Cassio Lynm
 
Grupurile lui Kaelin și Ratcliffe au raportat că HIF-1α suferă hidroxilare de către prolină în prezența oxigenului și că pVHL lega specific HIF-1α, pe care îl degrada dependent de oxigen (fig. 1). Primul autor al studiului publicat de grupul de la Dana Farber a fost Mircea Ivan, absolvent de UMF „Carol Davila“ București, cu un doctorat la Cardiff, ajuns ca postdoc la Harvard.
Mircea Ivan
 
În aprilie 2001, am raportat descoperirea hidroxilării prolinei în HIF, arătând că este evenimentul esențial în monitorizarea oxigenului de către celule“, ne-a declarat Mircea Ivan, în prezent profesor asociat la Indiana University. „Astfel s-a născut o nouă arie de cercetare, care în 15 ani, a ajuns foarte aproape de clinică, un blocant al acestei căi biochimice aflându-se aproape de finalul fazei 3 în anemia din boala renală cronică. Este probabil ca aplicațiile să se extindă substanțial, de exemplu în tratamentul bolilor inflamatorii cronice și ischemice, unde stabilizarea HIF are un efect citoprotector confirmat“, explică medicul născut la Brașov. Tot el arată și că „Impactul acestui domeniu este ușor de apreciat și în domeniul cercetării fundamentale, mii de studii arătând cum oxigenul, prin hidroxilazele EGLN, modulează un număr tot mai mare de căi de semnalizare. Prin analogie cu deja clasicul fosfoproteom, putem deja discuta de hidroxilproteom, format de totalitatea grupurilor OH atașate unor proline și asparagine specifice din proteine diverse funcțional. Hidroxilarea modifică rapid o varietate de interacțiuni interproteice și mediază adaptarea celulelor și a organismelor la fluctuațiile concentrațiilor de oxigen în fiziologie și patologie“.

 

Aplicațiile imediate

 

    Mecanismele descifrate de grupurile celor trei profesori – cărora, între timp, li s-au adăugat și alții – pot fi de-acum folosite în scopuri terapeutice. Inhibitorii de prolil-hidroxilază HIF sunt deja în stadiul clinic cel mai avansat pentru efectul lor asupra genei eritropoietinei, cu potențialul de a corecta anemia. De altfel, efectul lor este deja dovedit și pe cicliștii care au fost prinși dopați cu roxadustat (substanța testată clinic). Eficiența și posibil și un profil de siguranță superior eritropoietinei ar putea semnala un viitor blockbuster.
    Alte posibile indicații ale inhibitorilor de prolil-hidroxilază ar putea fi corectarea circulației sanguine deficitare, prin promovarea creșterii vasculare. Aici e însă vorba de un cuțit cu două tăișuri, deoarece proliferarea vasculară este una din caracteristicile agresivității tumorilor maligne. Dar rezultate clinice publicate chiar luna aceasta, unele tot de grupul lui Kaelin, arată cum un compus care dezactivează HIF-2α ar putea fi foarte eficient în cancerul renal.

 

Sistemele de replicare a infecției cu HCV

 

    Miza, în cazul infecției cu virusul hepatitic C (HCV) este foarte clară: peste o sută de milioane de oameni sunt infectați cronic cu HCV și anual mor mai mult de 350.000 de oameni din cauza hepatitei C și a complicațiilor ei redutabile, ciroza hepatică și carcinomul. Primul pas în tratamentul bolilor hepatice terminale nu a fost medicamentos, ci chirurgical. De altfel, premiul Lasker~DeBakey a fost acordat în 2012 lui Thomas Starzl și Roy Calne, pentru dezvoltarea acestei proceduri chirurgicale.
În ce privește virusurile hepatitice, descoperirea lor a început prin anii ʼ70 ai secolului trecut. După virusul hepatitic A, a fost rândul HBV, cu faimosul „antigen Australia“ (HBs), pentru care s-a luat chiar Premiul Nobel (Baruch Blumberg, 1976). Cum testele pentru HAV și HBV nu ieșeau pozitive decât pentru aproximativ jumătate din pacienții cu hepatite infecțioase, a fost creat conceptul de „hepatită non-A, non-B“. Virusul C a fost identificat abia în 1989, de Michael Houghton (Premiul Lasker în 2000) și a deschis un lung șir de încercări de a replica virusul în laborator. Lucrurile s-au complicat și mai tare pe măsură ce au fost descoperite noi genotipuri virale, fiecare cu subtipuri numeroase. Până la descoperirea unui vaccin sau a unui tratament țintit, terapia infecției cu HCV s-a bazat inițial pe interferonul alfa (din 1991 în SUA), căruia i s-a adăugat, un deceniu mai târziu, ribavirina. Răspunsul virologic susținut era obținut, prin combinație, la aproape 40% din pacienți, cu prețul unor efecte secundare greu de suportat de pacienți și în cure cu durata de 48 de săptămâni.
În paralel, abia în 1997 avea să fie descifrat genomul virusului C, care să le permită oamenilor de știință replicarea acestuia în laborator. Rezultatele au fost raportate de grupurile conduse de Charles Rice (New York) și Jens Bukh (NIH). Modelul nu a trecut însă proba pe celule umane, așa că a fost nevoie de o nouă intervenție, realizată de Bartenschlager, pe atunci la Universitatea din Mainz. Până la urmă, modelul a fost perfecționat prin intervenții suplimentare, ale grupurilor conduse de Rice și de Bartenschlager, iar rezultatul a fost un sistem de replicare eficient și, în același timp, sigur, deoarece nu producea particule infecțioase.

 

Marele salt terapeutic

 

    Medicație specifică împotriva virusului hepatitic C avea să fie dezvoltată târziu. Inhibitorii de protează (boceprevir și telaprevir) au fost aprobați în SUA abia în 2011. În 2005, mai fusese dezvoltat un analog nucleozidic interesant, care se dovedise eficient în testele pe sistemul de replicare în laborator, dar care avea o mare problemăin vivo: cea mai mare parte a substanței active se inactiva rapid. Ideea a fost însă preluată de o companie farma, iar echipa lui Michael Sofia a încercat să găsească o soluție. În 2010, au publicat rezultatele obținute cu analogul nucleozidic asociat cu un analog nucleotidic, însă era nevoie de doze mari și de administrări frecvente pentru a obține răspunsul virologic susținut.
    Studiile au continuat însă cu analogul nucleotidic inițial, care a fost modificat în așa fel încât să devină activ după o reacție enzimatică specifică hepatocitului, celulă-țintă și pentru HCV. Medicamentul a dat rezultatele scontate și în sistemul de replicare, după care a intrat în studii clinice. Compania a fost cumpărată de Gilead, iar rezultatele din testele clinice au fost publicate în ianuarie 2013. Sofosbuvirul, cum a fost denumită noua substanță, reușise, în combinație cu ribavirina, să elimine pe termen lung infecția cu HCV. Pentru unele genotipuri, tratamentul era atât de eficient, că durata curei terapeutice a putut fi redusă la doar douăsprezece săptămâni. Noua combinație avea să lanseze regimurile terapeutice fără interferon, curative pentru infecția cu virusul hepatitic C, după ce sofosbuvirul a fost aprobat pentru uz uman în SUA, la finele anului 2013.

 

Drumul spre 99%

 

    Dar sistemul de replicare virală a continuat să își demonstreze utilitatea, ajutându-i pe cercetători să descopere noi medicamente. O echipă de la Bristol-Myers Squibb a reușit să identifice un nou medicament, care acționează prin inhibarea proteinei non-structurale 5A – daclatasvirul. Gilead a preluat rapid ideea și a dezvoltat un alt inhibitor NS5A, ledipasvirul. Combinația sofosbuvir-ledipasvir (fig. 2.), formulată într-o singură pastilă, cu administrare o dată pe zi, a avut rezultate spectaculoase în testele clinice la pacienții infectați cu genotipul 1: 96–99% din pacienții netratați anterior au prezentat răspuns virologic susținut după douăsprezece săptămâni de tratament, iar adăugarea ribavirinei nu aducea niciun beneficiu suplimentar. Combinația a fost aprobată de FDA în octombrie 2014.
Fig. 2 – Tratamentul cu sofosbuvir și ledipasvir pentru infecția cu virusul hepatitic C
Ilustrație de Cassio Lynm
 
    Un an mai târziu, aceeași companie farma care dezvoltase sofosbuvirul a adus pe piață un nou inhibitor NS5A, velpatasvirul. În combinație cu sofosbuvirul, în cură de douăsprezece săptămâni, tratamentul vindecă infecția la 99% din pacienții cu orice genotip HCV, cu excepția genotipului 3 (doar 95% în acest caz). Aprobarea FDA pentru noua combinație a fost obținută în iunie 2016.

 

Bani vs. sănătate

 

     Victoria științei asupra hepatitei C este una de răsunet. Rămâne însă ca și politica sănătății și economia sanitară să poată duce aceste victorii acolo unde este cea mai mare nevoie de ele: la pacienții infectați. Costurile aproape prohibitive ale noilor medicamente fac ca tocmai grupurile vulnerabile, cele mai expuse și cu prevalențe mari ale infecției cu HCV, să nu aibă acces la tratament decât, cel mult, în fazele foarte avansate de boală hepatică.
    Numeroase analize de cost-eficiență au demonstrat că este mai ieftin să tratezi astăzi infecția la cât mai mulți pacienți, decât să tratezi, peste câțiva ani, complicații severe precum ciroza avansată sau cancerul hepatocelular. În același timp, costurile prea mari (mult mai mari decât costurile reale, deoarece ele includ nu doar succesul acestei cercetări, ci și costurile eșecurilor de până acum) au potențialul de a destabiliza sistemele de sănătate naționale acolo unde prevalența infecției este mare. Probabil că soluția va veni de la sine în câțiva ani, atunci când vor începe să expire licențele actuale și când, probabil, va fi dezvoltat și un (mult mai ieftin) vaccin anti-HCV.

 

Știința permite progresul societății

 

    Premiul Lasker~Koshland pentru realizări deosebite în științele medicale i-a fost decernat lui Bruce M. Alberts pentru descoperiri esențiale în replicarea ADN și biochimia proteinelor, pentru leadership vizionar în conducerea organizațiilor științifice naționale și internaționale și pentru dedicația și pasiunea pe care le-a pus în îmbunătățirea educației în știință și matematică.
Bruce M. Alberts
 
  Nu insistăm asupra meritelor sale științifice, deoarece premiul Lasker primit are multiple motivații. Bruce Alberts a condus grupul de editori care și-au propus să unifice domeniul biologiei celulare cu cel al biologiei moleculare, astfel că, în 1983, vedea lumina tiparului prima ediție a tratatului Molecular Biology of the Cell, ajuns în prezent la ediția a șasea (2014).
   În 1993, Alberts a fost ales președintele Academiei naționale de științe a SUA, pe care a condus-o timp de 12 ani. Din această funcție, a promovat realizarea unor standarde educaționale consistente pentru știință, iar Academia a publicat numeroase rapoarte despre cum trebuie predată știința la toate nivelurile de învățământ. A fost redactor șef al revistei Science în perioada 2008–2013.
   În întreaga sa carieră, Bruce Alberts a promovat ideea că știința și educația în știință permit progresul societății: cetățenii care cer politicienilor să ia decizii bazate pe dovezi creează societăți mai puternice și mai echilibrate, în contrapondere la atitudinile iraționale care domină actuala stare de lucruri mondială.

 

 
Bibliografie

1. Simon MC. The hypoxia response pathways - hats off! N Engl J Med.
2016 Sep 13

2. Thompson CB. Into thin air: how we sense and respond to hypoxia. Cell. 2016. Sep 13

3. Strauss E. Oxygen sensing – an essential process for survival. Lasker Foundation. 2016. Sep 13

4. Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a global cure for chronic hepatitis C
virus infection. Cell. 2016. Sep 13

5. Strauss E. Hepatitis C replicon system and drug development. Lasker Foundation. 2016. Sep 13

6. Alberts B. An addiction to education at all levels. Cell. 2016. Sep 13

7. Walter P, Yamamoto KR. 2016 Lasker~Koshland to Bruce Alberts. Cell.
2016. Sep 13

8. Strauss E. Discoveries in DNA replication, and leadership in science and education. Lasker Foundation. 2016. Sep 13


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 decembrie 2020, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.