Newsflash
Știri

Fibroza constituită, reversibilă cu un antidiabetic oral

de Dr. Otilia REGUȘ-SESERMAN - iul. 13 2018
Fibroza constituită, reversibilă cu un antidiabetic oral
Metforminul, unul dintre cele mai utilizate antidiabetice orale, regresează fibroza pulmonară constituită la modelele murine, aflăm dintr-un articol publicat săptămâna trecută în Nature Medicine. Cercetătorii americani din spatele studiului, Sunad Rangarajan et al., au descoperit că metforminul crește activitatea AMP-kinazei, enzimă ce reglează homeostazia energetică celulară și care este implicată în dezvoltarea fibrozei. AMP-kinaza stimulează oxidarea acizilor grași în ficat și mușchi, cetogeneza și inhibă colesterol-sintetaza, lipoliza și lipogeneza. Scăderea activității AMP-kinazei în zonele fibrotice ale plămânilor duce la dezvoltarea unor miofibroblaste active metabolic și rezistente la apoptoză.
    Pentru a cerceta efectul metforminului, echipa condusă de Sunad Rangarajan a folosit modele murine cu fibroză pulmonară indusă de bleomicină, observând o accelerare a rezoluției fibrozei constituite (veche de trei și cinci săptămâni), după administrarea antidiabeticului oral (fig. 1). Deși fibroza indusă de bleomicină se remite spontan în timp, studiul a arătat că procesul poate fi augmentat prin intervenția terapeutică la nivelul metabolismului celular. Modelele murine care au primit metformin intraperitoneal la fiecare două zile, timp de 18 zile, după zece zile de administrare a bleomicinei, au avut niveluri mai scăzute ale markerilor de fibroză, printre care hidroxiprolina pulmonară și expresia α-SMA. Efectele nu s-au întâlnit în cazul șoarecilor cu deficiență de AMP-kinază α1, ceea ce arată că autofagia și biogeneza mitocondrială AMPK-dependente sunt mecanisme ale activității metforminului. Noutatea constă în faptul că cercetătorii au studiat și efectul administrării tardive a metforminului postexpunere la bleomicină (după trei, respectiv cinci săptămâni), observând că metforminul duce la rezoluția fibrozei chiar și în aceste cazuri, când este deja consti­tuită.
    Metabolismul stă la baza remodelării și reparării celulare, iar AMP-kinaza accelerează metabolismul, schimbând starea anabolică a celulelor într-una catabolică, spun cercetătorii. Rolul AMP-kinazei în fibroză nu este complet înțeles, dar activitatea enzimei este mai scăzută în zonele cu fibroză. Studiul din Nature Medicine a arătat că activarea AMP-kinazei din miofibroblastele pulmonare ale pacienților cu fibroză pulmonară idiopatică a scăzut activitatea fibrotică și a normalizat sensibilitatea la apoptoză a miofibro­blastelor (fig. 2).
    Activarea AMP-kinazei împiedică expresia colagenului de tip 1, a fibronectinei și actinei de tip alfa a musculaturii netede (α-SMA) în fibroblastele stimulate cu TGF-β1, în timp ce dezactivarea enzimei stimulează expresia fibronectinei. În cadrul studiului, după tratarea celulelor cu metformin sau alți activatori ai AMP-kinazei (AICAR) timp de 24 de ore, după stimularea lor cu TGF-β1, s-a observat o scădere a nivelului lor de colagen și fibronectină. Mai mult, cercetătorii au arătat că efectul de inhibare a nivelului de colagen stimulat de TGF-β1 a dispărut după blocarea autofagiei, ceea ce sugerează că autofagia controlează turn­overul colagenului. Blocarea apoptozei (cu clorochină) arată acumularea colagenului în autofagozomi.
    Fibroza pulmonară idiopatică este o afecțiune progresivă letală, fiind augmentată de apariția diverselor citokine în urma leziunilor tisulare, precum TGF-β1, care stimulează anabolismul în miofibroblaste. Celulele devin rezistente la apoptoză și autofagia devine disfuncțională. Stimularea AMP-kinazei poate schimba starea anabolică a acestor celule disfuncționale, iar reducerea activității AMP-kinazei a fost observată în diverse afecțiuni, precum diabetul zaharat și obezitatea, dar și în procesul natural de îmbătrânire.
    Activatorii AMP-kinazei au efecte protective în cazul leziunilor pulmonare, împiedicând remodelarea căilor aeriene și dezvoltarea fibrozei prin două mecanisme. Primul implică supresia NADPH-oxidazei 4, iar al doilea implică inhibarea diferențierii miofibroblastelor prin inhibarea semnalizării TGF-β1, ambele demonstrate și în alte studii din ultimii cinci ani. Nu se cunoștea însă dacă ultimul mecanism este valabil și în cazul fibrozei constituite sau rămâne eficient doar în fibroza în curs de dezvoltare. Aceasta este noutatea studiului din Nature Medicine, care arată că metforminul crește sensibilitatea miofibroblastelor la apoptoză prin activarea AMP-kinazei, precum și autofagia și biogeneza mitocondrială, la trei și cinci săptămâni după constituirea fibrozei. Un posibil mecanism al redobândirii sensibilității miofibroblastelor la apoptoză în urma activării AMP-kinazei este stimularea biogenezei mitocondriale prin creșterea cantității factorului A de transcriere mitocondrială și inducerea expresiei componentelor majore ale complexelor mitocondriale de transport al electronilor.
    Metforminul ar putea avea efecte antifibrotice și la nivelul altor celule, cum ar fi cele epiteliale alveolare sau cele imune. Astfel, activarea AMP-kinazei cu ajutorul metforminului poate crește clearance-ul celulelor apoptotice, ducând la rezoluția fibrozei și inflamației din mai multe țesuturi, concluzionează autorii studiului.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe