Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  SPECIALITĂȚI

Transplantul autolog și progresele în tratamentul mielomului multiplu (4)

Viața Medicală
Dr. Radu GOLOGAN miercuri, 1 noiembrie 2017

Inhibitorii de proteazom

 

     Bortezomib se administrează intravenos sau subcutanat în doză de 1,3 mg/m2 fie în monoterapie, în cicluri de 21 de zile a patru administrări la trei zile interval (de două ori pe săptămână) și zece zile pauză, fie în asociere în aceleași doze. Efectele adverse mai importante și care obligă la o supraveghere atentă constau în neuropatia periferică predominant senzitiv-senzorială și neutropenie, trombocitopenie. Administrarea subcutanată, introdusă mai recent în practică, este creditată cu o neurotoxicitate mai redusă.
     Carfilzomib a fost aprobat pentru utilizare în Europa în 2015 ca tratament de linia a doua în MM în asociere cu lenalidomida și dexametazona. Se administrează intravenos lent, după o bună hidratare parenterală prealabilă, în doză începând cu 20 mg/m2/zi de două ori pe săptămână timp de trei săptămâni în ciclu de 28 de zile până la progresia bolii sau apariția toxicității, dar în genere nu mai mult de 18 cicluri. Asocierea carfilozomib+dexametazonă în doze reduse s-a dovedit de net superioară și cu toxicitate comparabilă celei botezomid+dexametazonă în doze reduse, ca terapie de linia a doua. Există tendința de a include carfilzomib în regimurile de inducție pre-TACSH, deși nu este lipsit de o serie de efecte adverse, el putând agrava o cardiopatie preexistentă. De asemenea, poate induce pneumonită sau/și insuficiență renală acută care pot fi fatale (în cazuri rare), sindrom de liză tumorală, creșterea transaminazelor, neutropenie și trombocitopenie, tromboze, infecții, dar, de remarcat, neurotoxicitatea este redusă.
     Ixazomib este primul inhibitor de proteazom cu administrare orală, aprobat în Uniunea Europeană în 2016 pentru utilizare în asociere cu lenalidomida și dexametazona la pacienții cu MM, care au primit anterior cel puțin o combinație terapeutică, realizându-se astfel prima terapie triplă orală în MM. Se administrează în doză de 4 mg/zi pe săptămână, trei administrări pe ciclu. Efectele adverse mai frecvente sunt diaree, grețuri, vărsături, trombocitopenie, neuropatie periferică.

 

Inhibitorii de deacetilază

 

     Panobinostat este aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană din 2015, în asociere cu bortezomib și dexametazonă, la pacienții cu MM care au primit cel puțin două regimuri anterioare de tratament. Se administrează pe cale orală în doză de 20 mg/zi de trei ori pe săptămână timp de două săptămâni și o săptămână pauză în cicluri de 21 de zile, 8–16 cicluri în funcție de rezultate și tolerață.

 

Anticorpii monoclonali

 

     Daratumumab a fost aprobat pentru utilizare în terapia MM în Uniunea Europeană în 2016. Este un anticorp monoclonal anti-CD38, proteina aflată în exces pe suprafața plasmocitelor mielomatoase în toate stadiile de evoluție ale bolii.
     Elotuzumab este un anticorp antiproteină SLAMF7, existentă pe suprafața tuturor celulelor mielomatoase, și a fost aprobat în Uniunea Europeană în 2016. Se administrează intravenous în doza de 10 mg/kgcorp pe săptămână de patru ori pe ciclu, cu pregătire prealabilă, în asociere cu lenalidomida și dexametazona, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități neacceptate. Efectele adverse mai frecvente constau în infecții virale și microbiene, diaree, cefalee, febra, astenie.
     Cel puțin alte șapte medicamente noi se află în stadiu investigațional. Mai trebuie subliniat că datele prezentate mai sus au o valoare orientativă și că ele nu înlocuiesc informarea detaliată pe care o presupune utilizarea în practica curentă a acestor medicamente.
     Deși potențial curativ, în prezent TCSH heterolog (THCSH) nu este recomandat. În terapia MM, în afara trialurilor clinice nu este recomandat, datorită mortalității ridicate legată de procedură.
     Un aspect tot mai dezbătut este acela că progresele fără echivoc obținute în terapia MM sunt limitate de costul deosebit de ridicat al îngrijirii acestor pacienți. Costul se amplifică pe măsură ce apar medicamente noi tot mai scumpe și durata de viață a pacienților crește, iar aceștia sunt tratați pe tot parcursul vieții. Aceasta face ca recomandările actuale, privind investigarea, terapia și monitorizarea acesteia în MM să nu poată fi implementate corespunzător în multe părți ale globului. De notat că în multe țări triada melfalan+talidomida+prednison reprezintă încă un standard pentru inițierea tratamentului, aceasta urmând a fi inlocuită, treptat și parțial, de noile medicamente ca bortezomid și lenalidomidă. Chiar în cele mai avansate țări, doar o parte din pacienți au acces la o ofertă completă a terapiilor actuale din MM. Există o serie de propuneri care să ducă la reducerea prețurilor medicamentelor prezentate dar și la o utilizare mai judicioasă a lor, mai multe măsuri așteptând a fi aprobate și implementate. În acest fel pacienții cu MM vor putea beneficia în mod realist și oriunde de progresele acumulate.

 

Tratamentul inițial

 

     Se consideră că aprope 25% din pacienții cu MM rămân stabili clinic și biologic până la 10–15 ani, iar aceștia nu trebuie tratați. Pe de altă parte, un procent încă neprecizat din pacienți au tendința de progresie rapidă a bolii, tendință identificată prin criterii specifice și trebuie tratați precoce.
     Atitudinea terapeutică actuală la pacienții nou diagnosticați și cu risc standard este sintetizată în fig. 11A și depinde de statusul de eligibilitate pentru TACSH. Cei considerați candidați pentru TACSH primesc în etapa de inducție de trei–patru cicluri de terapie triplă constând din bortezomid și dexametazonă în asociere fie cu lenalidomidă (acronimul VRD) sau talidomida (acronim VTD) fie cu ciclofosfamidă (acronim VCD), urmate de recoltare de celule stem hematopoietice și autotransplant. Aceste regimuri produc un răspuns terapeutic aproape universal, cu peste 60% răspunsuri parțiale foarte bune cel puțin și cu numai 1,2% proporția celor care nu ralizează cel puțin un răspuns minor. Se va evita administrarea de regimuri cu melfalan sau mai mult de patru cicluri cu lanalidomidă înainte de transplant, deoarece reduc substanțial eficiența recoltării de celule stem. În funcție de răspunsul la primele cicluri și de preferința pacientului, TACSH poate fi amânat până la prima recădere. Dozele mari de dexametazonă (de exemplu 40 mg/zi patru zile de trei ori pe ciclu) vor fi administrate numai în caz de hipercalcemie cu risc letal, compresie medulară, insuficiență renală sau dureri extinse pentru o reducere rapidă a masei tumorale, în celelalte situații fiind indicate doze mai reduse.
     La pacienții care nu realizează un răspuns bun după TACSH se recomandă consolidare fie cu un al doilea transplant fie cu două–patru cicluri de terapie triplă bazată pe inhibitori de proteazom. Se continuă cu terapie de întreținere timp de unu–doi ani sau până la progresia bolii, lenalidomida fiind medicamentul preferat, dar și bortezomib este recomandat, îndeosebi la pacienții cu risc intermediar sau mare. S-a constatat, în genere, o strânsă corelație între calitatea și durata remisiunii inițiale obținute pre- și post TACSH și durata supraviețuirii, dar o proporție din pacienți evoluează ca boala stabilă sau indolentă cu o durată de viață comparabilă.
     Pacienții considerați neeligibili pentru TACSH sunt tratați (fig. 11A) fie cu terapie triplă (VRD, VTD sau VCD) timp de 12–18 luni fie cu lenalidomidă și doze joase de dexametazonă, (reduse cu două treimi față de dozele standard) timp de 18 luni sau până la progresia bolii, variantă devenită un standard terapeutic în SUA pentru această categorie de pacienți. În caz de insuficiență renală se foloseste talidomida în doze uzuale, urmând a se trece la lenalidomidă dacă funcția renală se restabilește. Totuși, combinații bazate pe melfalan (6-9 cicluri de MPT, VMP sau RMP), până la răspunsul maxim urmate de monitorizare, sunt încă larg folosite la această categorie de pacienți în țări din afara spatiului occidental.
     Opțiunea pentru o anumită triplă terapie diferă în funcție de posibilitățile locale dar regimurile bazate pe melfalan, talidomidă, prednison (VMP, MPT) au fost înlocuite cu VRD sau VCD în SUA și Europa (fig. 12) dar sunt încă larg folosite în alte țări. O serie de factori precum vârsta de peste 75 de ani, insuficiență renală la prezentare, susceptibilitatea crescută la infecții și comorbiditățile cardiace grevează mult rezultatele terapeutice la această categorie de pacienți.
     Aproximativ 15–20% din pacienții cu MM (25% din pacienții vârstnici) prezintă anomalii citogenetice, care imprimă un risc crescut bolii. Astăzi se consideră că factorii care definesc riscul ridicat sunt: stadiul bolii (SIS II/III); anomaliile cromozomiale: del 17p, del 1p, t(4;14), t(14;16), t(14;20); caracteristicile bolii (indicele crescut de proliferare al plasmocitelor peste 1%, prezența de plasmocite în circulație în procent de peste 3%, plasmocitoame asociate); statusul pacientului (vârsta, fragilitatea, comorbiditățile) și expresia genelor (nu este încă accesibilă investigației curente). Tratamentul acestei categorii de pacienți cu MM, care trebuie identificată înainte de începerea tratamentului, este complex și agresiv și trebuie să ducă rapid la instalarea unei remisiuni complete cât mai de durată care trebuie bine întreținută, deoarece recăderile sunt cel mai adesea slab sau deloc influențate de tratamentele actuale. Nu există recomandări standard de tratament și medicamentele noi de primă generație, care au efect redus sau absent când sunt folosite separat. Melfalanul va fi evitat, îndeosebi în etapa de întreținere a remisiunii, deoarece poate accentua instabilitatea genetică caracteristică MM ca și talidomida. Se preferă o inducție bazată pe combinația VRD timp de trei–șase luni, urmată de TACSH (TACSH în tandem este aici indicat, dacă este suportat) și, la un interval de 60 de zile, de tratament de consolidare cu un regim bazat pe bortezomib și întreținere cu un inhibitor de proteazom oral+lenalidomidă. Un algoritm de tratament în funcție de categoria de risc este prezentat în fig. 13.
     În practica actuală răspunsul la tratament este evaluat după fiecare etapă (inducție, consolidare, întreținere) și în mod repetat, metoda cea mai simplă și economică fiind prin măsurarea componentului M. Se consideră astăzi că boala MM măsurabilă este definită prin: component M în ser de peste 1 g/d L și în urina peste 200 mg/24 h, iar nivelul în ser al lanțului ușor de imunoglobuline liber să fie peste 10 mg/dL (cu condiția ca raportul lanțurilor ușoare să fie anormal), rămânând ca evaluarea bolii minime reziduale să fie un obiectiv urmărit doar în trialuri.

 

Tratamentul recăderilor

 

     Aproape toți pacienții cu MM recad după terapia inițială, în medie la patru ani după TACSH și întreținere și la aproximativ 2,5 ani după tratamentul fără TACSH. MM se caracterizează astfel prin remisiuni și recăderi succesive, numărul și durata remisiunilor fiind în funcție de disponibilitatea opțiunilor de tratament. În ultimii cinci ani au fost introduse în practica clinică noi medicamente precum carfilzomib, pomalidomid, panobinostat, elotuzumab, daratumumab și ixazomib, toate fiind aprobate ca tratamente de linia a doua pentru utilizare în SUA și Europa în prezent. Acestea, în diverse combinații, au mărit posibilitățile terapeutice ale recăderilor, plecându-se de la premisa că un pacient care manifestă rezistență la unul din regimurile de tratament va răspunde la un altul. În genere, în funcție și de intervalul scurs până la recădere și de toleranță, fie se reia regimul de la inducție, fie se folosesc alte medicamente față de cele inițiale (lenalidomidă în loc de talidomidă sau bortezomid în locul lenalidomidei, sau combinația doxorubicina liposomală și bortezomib). Acestea se continuă până la răspunsul maxim, răpuns consolidat prin terapie de întreținere până la apariția intoleranței sau a progresiei bolii, de preferință cu lenalidomidă și doze joase de dexametazonă. TACSH, dacă nu a fost aplicat inițial, are aici o indicație majoră la pacienții apți și cooperanți. În locul acestuia sau la recăderile ulterioare se pot aplica în mod secvențial regimuri ce cuprind medicamentele de ultimă generație menționate, dar eficiența diverselor linii de tratament scade în timp. Cu fiecare recădere boala devine mai agresivă și mai greu de tratat (de exemplu dacă 74% din pacienți ating cel puțin un răspuns parțial foarte bun în urma tratamentelor de prima linie, numai 11% au un astfel de răspuns după a cincea linie de tratament). Deși aceste regimuri au fost validate în studii clinice, sunt puține informații despre aplicabilitatea și eficiența lor în practica actuală, unde diversitatea situațiilor clinice este mult diferită de cea din studii. Un algoritm al tratamentului recăderilor este sintetizat în fig. 11B.
     Rezultatele terapeutice din MM sunt ierarhizate în prezent de către Grupul internațional de lucru pentru mielom conform criteriilor din tabelul 2. Această ierarhizare este utilă atât pentru evaluarea comparativă a rezultatelor terapeutice din trialuri, cât și pentru practica clinică, fiind indicate și testele necesare pentru monitorizarea tratamentului. Totuși, în practica clinică actuală, „controlul” versus „vindecarea” bolii rămân atitudini încă dezbătute, prima atitudine fiind adesea mai realistă deoarece presupune toxicitate mai redusă, oferă o mai bună calitate a vieții și concordă cu preferințele și condiția multor pacienți.
     Riscul unor neoplazii secundare favorizate de terapia din MM este considerat, pe baza datelor acumulate până în prezent, ca fiind mic. Asocierea melfalan oral și lenalidomidă sau lenalidomidă după cura prelungită cu melfalan trebuie, pe cât posibil, evitate.
     Tratamentul complicațiilor, adesea instituit de urgență, ocupă un loc important în abordarea terapeutică a unui pacient cu MM. El vizează combaterea efectelor hipercalcemiei (calciu seric total peste 14 mg/dL) prin hidratare parenterală, calcitonină, bifosfonați – acid zoledronic sau denosumab în caz de ineficiență sau contraindicații ale acestora –, corticoterapie, hemodializă. De asemenea, combaterea hipervâscozității (prin plasmafereză, dexametazonă), a fragilității osoase (cu bifosfonați intravenos, se preferă acidul zoledronic, fiind cel mai activ) complicațiilor osoase – fracturi patologice, compresiuni medulo-radiculare (prin tratament ortopedic, neurochirurgical, extirpare chirurgicală de plasmocitoame sau radioterapie localizată), insuficienței medulare (transfuzii de concentrate sanguine, factori de creștere eritrocitari) și ale complicațiilor trombotice (profilaxie continuă cu aspirină și, circumstanțial cu heparină cu greutate moleculară mică) și efectelor adverse ale terapiei specifice, precum și ale infecțiilor (profilaxie cu trimethoprim sulfamethoxazol și aciclovir). Un loc aparte îl ocupă insuficiența renală (creatinină peste 2 mg/dl) prezentă la 25–30% din pacienții cu MM. Aceasta reduce supraviețuirea totală (la mai puțin de un an în cazul în care nu se remite după inducție și consolidare) și prin restrângerea opțiunilor terapeutice (lenalidomida este contraindicată, de exemplu). Poate necesita hemodializă care se va aplica în paralel cu tratamentul specific, ședințele de dializă precedând aplicațiile citostatice.
     MM este considerat un model unic de neoplazie malignă prin posibilitatea pe care o oferă de a studia trecerea de la o stare premalignă – GMSND la o boală malignă – MM, constituind totodată un exemplu de progres atât din punct de vedere științific, cât și clinic. Totuși, cu toate progesele de necontestat obținute până în prezent în tratamentul MM, care au dus la creșterea duratei remisiunilor și a duratei de viață, această boală rămâne incurabilă pentru cea mai mare parte a pacienților și continuă să fie o provocare pentru cercetători.
 

Tabelul 2. Criteriile de răspuns la tratament (Grupul internațional de lucru pentru MM, 2016)

 

Răspunsul complet strict: Răspunsul complet așa cum este definit mai jos și, în plus, raportul lanțurilor ușoare libere normal și absența plasmocitelor clonale în biopsia de  măduvă osoasă dovedită prin imunohistochimie (raport κ/λ ≤4:1 sau ≥1:2 pentru pacienții cu k, respectiv λ) după numărarea a peste 100 de plasmocite.
Răspunsul complet: imunofixare negativă în ser și urină și dispariția oricărui plasmocitom de părți moi și mai puțin de 5% plasmocite în aspiratul de măduvă osoasă.

Răspunsul parțial foarte bun: Componenta M detectabilă în ser și urină prin imunofixare dar nu și prin electroforeză sau o reducere cu peste 90% a componentului M în ser și un nivel al acestuia în urină mai mic de 100 mg/24 h

Răspunsul parțial: reducere cu peste 50% a componentului M în ser plus o reducere cu peste 90% a acestuia în urina pe  24 h sau până la  200 mg/24 h; dacă proteina M este nemasurabilă, o scădere cu 50% a diferenței dintre lanțul ușor liber interesat și cel neinteresat; dacă și lanțurile ușoare libere nu sunt măsurabile, se consideră  reducerea cu peste 50% a procentului de plasmocite cu condiția ca acesta să fi fost peste 30% la diagnostic; o reducere cu peste 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor măsurate prin TC sau RMN.

Răspunsul minim: reducerea cu peste 25% dar mai mică de 49% a proteinei M și o reducere a acestuia în urina pe 24h cu 50–89%; în plus, reducerea cu peste 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor, dacă acestea au fost prezente inițial.

Boala stabilă: Când nu sunt îndeplinite criteriile pentru celelalte situații.

Boala progresivă: Oricare din următoarele criterii: creșterea cu 25% față de ultima valoare a proteinei M in ser (creșterea absolută să fie ≥0,5 g/dL), o creștere a proteinei M cu peste 1 g/dL dacă cea mai mică valoare a fost mai mare de 5 g/dL; o creștere cu 25% a proteinei M în urină (creșterea absolută să fie mai mare de 200 mg/24). La pacienții cu proteina M nemăsurabilă, diferența dintre lanțurile ușoare interesat și neinteresat să fie în creștere cu peste 10 mg/dL); apariția de noi leziuni (osoase, de părți moi, viscerale), creșterea cu peste 50% a cel puțin unei leziuni, creșterea cu peste 50% a diametrului lung al unei leziuni anterioare mai mare de 1 cm axul lung; creșterea cu mai mult de 50% a plasmocitelor circulante (minimum 200 celule/μL).

Recădere clinică: indicii directe de boală progresivă și/sau reapariția semnelor CRAB; apariția de plasmocitoame tisulare sau leziuni osoase noi (fracturile nu reprezintă progresie a bolii); o creștere netă (cu 50%) a dimensiunilor unui plasmocitom sau a unei leziuni osoase mai mare de 1 cm; hipercalcemia (>11 mg/dL); scăderea valorilor Hb cu mai mult de 2 g/dL nelegată de terapie sau de alte cauze în afara mielomului; o creștere a creatininei cu peste 2 mg/dL față de începutul terapiei și atribuită mielomului; hipervâscozitate serică fără alte cauze decât mielomul;

Recădere după răspunsul complet: reapariția proteinei M în ser sau urină prin imunofixare sau electroforeză sau apariția a peste 5% plasmocite în măduva osoasă; apariția oricărui alt semn de progresie a bolii (de exemplu plasmocitom nou, leziune osteolitică nouă sau reapariția hipercalcemiei).

Recădere după boală minimă reziduală negativă: pierderea statusului de boală minimă reziduală negativă (plasmocite clonale la examinarea prin citometrie în flux sau analiza secvențială genică de generație nouă), sau și cele de mai sus.

 

 
Bibliografie

1. Palumbo A et al. Revised International Staging System for multiple myeloma: a report from IMWG. J Clin Oncol. 2015 Sep 10; 33(26): 2863–2869

2. Ludwig H et al. International Myeloma International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care. Leukemia. 2014 May;28(5):981-92

3. Ludwig H. European Perspective on Multiple Myeloma Treatment Strategies in 2014. Oncologist. 2014 Aug;19(8):829-44

4. Vélez R. Incidence of multiple myeloma in Great Britain, Sweden, and Malmö, Sweden: the impact of differences in case ascertainment on observed incidence trends. BMJ Open. 6. e009584.

5. Rajkumar SV et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):e538-48

6. Musto P et al. Second primary malignancies in multiple myeloma: an overview and IMWG consensus. Annals of Oncology, Volume 28, Issue 2, 1 February 2017, Pages 228–45

7. Dogaru M, Lazăr V, Coriu D. Assessing the efficiency of free light chain assay in monitoring patients with multiple myeloma before and after autologous stem cell transplantation along with serum protein electrophoresis and serum protein immunofixation. Roum Arch Microbiol Immunol. 2011 Jan-Mar;70(1):15-22

8. Dogaru M, Lazăr V, Coriu D. Correlations among different markers determined by immunochemical methods used for the diagnosis and monitoring of intact immunoglobulin multiple myeloma cases. Roum Arch Microbiol Immunol. 2012 Oct-Dec;71(4):183-200

9. Dejoie T et al. Comparison of serum free light chain and urine electrophoresis for the detection of the light chain component of monoclonal immunoglobulins in light chain and intact immunoglobulin multiple myeloma. Haematologica. 2016 Mar; 101(3): 356–62

10. Rajkumar SV, Harousseau J. L. Next-generation multiple myeloma treatment: a pharmacoeconomic perspective. Blood 2016 128:2757-764

11. Mateos MV, San Miguel J. F. How should we treat newly diagnosed multiple myeloma patients? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:488-95

12. Lonial S. How I treat high-risk myeloma. Blood. 2015 Sep 24;126(13):1536-43

13. Stewart AK et al. How I treat multiple myeloma in younger patients. Blood. 2009 Dec 24;114(27):5436-43

14. Gertz MA Dingli D. How we manage autologous stem cell transplantation for patients with multiple myeloma. Blood. 2014 Aug 7;124(6):882-90

15. Bladé J et al. How I treat relapsed myeloma. Blood. 2015 Mar 5;125(10):1532-40

16. Bianchi G et al. Best Treatment strategies in high-risk multiple myeloma: navigating a gray area. J Clin Oncol. 2014 Jul 10;32(20):2125-32

17. McCarthy PL, Holstein S.A. Role of stem cell transplant and maintenance therapy in plasma cell disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):504-11

18. Dispenzieri A. Myeloma: management of the newly diagnosed high-risk patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):485-94

19. Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2011 Mar 17;364(11):1046-60

20. Attal M. et al. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med 2017; 376:1311-20

Etichete: Hematologie

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 180 de lei
• Digital – 115 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC