Inhibitorii
de proteazom
Bortezomib se administrează intravenos sau
subcutanat în doză de 1,3 mg/m2 fie în monoterapie, în cicluri de 21
de zile a patru administrări la trei zile interval (de două ori pe săptămână) și
zece zile pauză, fie în asociere în aceleași doze. Efectele adverse mai importante
și care obligă la o supraveghere atentă constau în neuropatia periferică predominant
senzitiv-senzorială și neutropenie, trombocitopenie. Administrarea subcutanată,
introdusă mai recent în practică, este creditată cu o neurotoxicitate mai redusă.
Carfilzomib a fost aprobat pentru utilizare în Europa în 2015 ca
tratament de linia a doua în MM în asociere cu lenalidomida și dexametazona. Se
administrează intravenos lent, după o bună hidratare parenterală prealabilă, în
doză începând cu 20 mg/m2/zi de două ori pe săptămână timp de trei săptămâni
în ciclu de 28 de zile până la progresia bolii sau apariția toxicității, dar în
genere nu mai mult de 18 cicluri. Asocierea carfilozomib+dexametazonă în doze reduse
s-a dovedit de net superioară și cu toxicitate comparabilă celei botezomid+dexametazonă
în doze reduse, ca terapie de linia a doua. Există tendința de a include carfilzomib
în regimurile de inducție pre-TACSH, deși nu este lipsit de o serie de efecte adverse,
el putând agrava o cardiopatie preexistentă. De asemenea, poate induce pneumonită
sau/și insuficiență renală acută care pot fi fatale (în cazuri rare), sindrom de
liză tumorală, creșterea transaminazelor, neutropenie și trombocitopenie, tromboze,
infecții, dar, de remarcat, neurotoxicitatea este redusă.
Ixazomib este primul inhibitor de proteazom cu administrare orală,
aprobat în Uniunea Europeană în 2016 pentru utilizare în asociere cu lenalidomida
și dexametazona la pacienții cu MM, care au primit anterior cel puțin o combinație
terapeutică, realizându-se astfel prima terapie triplă orală în MM. Se administrează
în doză de 4 mg/zi pe săptămână, trei administrări pe ciclu. Efectele adverse mai
frecvente sunt diaree, grețuri, vărsături, trombocitopenie, neuropatie periferică.
Inhibitorii
de deacetilază
Panobinostat este aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană din
2015, în asociere cu bortezomib și dexametazonă, la pacienții cu MM care au primit
cel puțin două regimuri anterioare de tratament. Se administrează pe cale orală
în doză de 20 mg/zi de trei ori pe săptămână timp de două săptămâni și o săptămână
pauză în cicluri de 21 de zile, 8–16 cicluri în funcție de rezultate și tolerață.
Anticorpii
monoclonali
Daratumumab a fost aprobat pentru utilizare în terapia MM în Uniunea
Europeană în 2016. Este un anticorp monoclonal anti-CD38, proteina aflată în exces
pe suprafața plasmocitelor mielomatoase în toate stadiile de evoluție ale bolii.
Elotuzumab este un anticorp antiproteină SLAMF7, existentă pe suprafața
tuturor celulelor mielomatoase, și a fost aprobat în Uniunea Europeană în 2016.
Se administrează intravenous în doza de 10 mg/kgcorp pe săptămână de patru ori pe
ciclu, cu pregătire prealabilă, în asociere cu lenalidomida și dexametazona, până
la progresia bolii sau apariția unei toxicități neacceptate. Efectele adverse mai
frecvente constau în infecții virale și microbiene, diaree, cefalee, febra, astenie.
Cel puțin alte șapte medicamente noi se află în stadiu investigațional.
Mai trebuie subliniat că datele prezentate mai sus au o valoare orientativă și că
ele nu înlocuiesc informarea detaliată pe care o presupune utilizarea în practica
curentă a acestor medicamente.
Deși potențial curativ, în prezent TCSH heterolog (THCSH) nu este
recomandat. În terapia MM, în afara trialurilor clinice nu este recomandat, datorită
mortalității ridicate legată de procedură.
Un aspect tot mai dezbătut este acela că progresele fără echivoc
obținute în terapia MM sunt limitate de costul deosebit de ridicat al îngrijirii
acestor pacienți. Costul se amplifică pe măsură ce apar medicamente noi tot mai
scumpe și durata de viață a pacienților crește, iar aceștia sunt tratați pe tot
parcursul vieții. Aceasta face ca recomandările actuale, privind investigarea, terapia
și monitorizarea acesteia în MM să nu poată fi implementate corespunzător în multe
părți ale globului. De notat că în multe țări triada melfalan+talidomida+prednison
reprezintă încă un standard pentru inițierea tratamentului, aceasta urmând a fi
inlocuită, treptat și parțial, de noile medicamente ca bortezomid și lenalidomidă.
Chiar în cele mai avansate țări, doar o parte din pacienți au acces la o ofertă
completă a terapiilor actuale din MM. Există o serie de propuneri care să ducă la
reducerea prețurilor medicamentelor prezentate dar și la o utilizare mai judicioasă
a lor, mai multe măsuri așteptând a fi aprobate și implementate. În acest fel pacienții
cu MM vor putea beneficia în mod realist și oriunde de progresele acumulate.
Tratamentul inițial
Se consideră că aprope 25% din pacienții cu MM rămân stabili clinic
și biologic până la 10–15 ani, iar aceștia nu trebuie tratați. Pe de altă parte,
un procent încă neprecizat din pacienți au tendința de progresie rapidă a bolii,
tendință identificată prin criterii specifice și trebuie tratați precoce.
Atitudinea terapeutică actuală la pacienții nou diagnosticați și
cu risc standard este sintetizată în fig. 11A și depinde de statusul de eligibilitate
pentru TACSH. Cei considerați candidați pentru TACSH primesc în etapa de inducție
de trei–patru cicluri de terapie triplă constând din bortezomid și dexametazonă
în asociere fie cu lenalidomidă (acronimul VRD) sau talidomida (acronim VTD) fie
cu ciclofosfamidă (acronim VCD), urmate de recoltare de celule stem hematopoietice
și autotransplant. Aceste regimuri produc un răspuns terapeutic aproape universal,
cu peste 60% răspunsuri parțiale foarte bune cel puțin și cu numai 1,2% proporția
celor care nu ralizează cel puțin un răspuns minor. Se va evita administrarea de
regimuri cu melfalan sau mai mult de patru cicluri cu lanalidomidă înainte de transplant,
deoarece reduc substanțial eficiența recoltării de celule stem. În funcție de răspunsul
la primele cicluri și de preferința pacientului, TACSH poate fi amânat până la prima
recădere. Dozele mari de dexametazonă (de exemplu 40 mg/zi patru zile de trei ori
pe ciclu) vor fi administrate numai în caz de hipercalcemie cu risc letal, compresie
medulară, insuficiență renală sau dureri extinse pentru o reducere rapidă a masei
tumorale, în celelalte situații fiind indicate doze mai reduse.
La pacienții care nu realizează un răspuns bun după TACSH se recomandă
consolidare fie cu un al doilea transplant fie cu două–patru cicluri de terapie
triplă bazată pe inhibitori de proteazom. Se continuă cu terapie de întreținere
timp de unu–doi ani sau până la progresia bolii, lenalidomida fiind medicamentul
preferat, dar și bortezomib este recomandat, îndeosebi la pacienții cu risc intermediar
sau mare. S-a constatat, în genere, o strânsă corelație între calitatea și durata
remisiunii inițiale obținute pre- și post TACSH și durata supraviețuirii, dar o
proporție din pacienți evoluează ca boala stabilă sau indolentă cu o durată de viață
comparabilă.
Pacienții considerați neeligibili pentru TACSH sunt tratați (fig.
11A) fie cu terapie triplă (VRD, VTD sau VCD) timp de 12–18 luni fie cu lenalidomidă
și doze joase de dexametazonă, (reduse cu două treimi față de dozele standard) timp
de 18 luni sau până la progresia bolii, variantă devenită un standard terapeutic
în SUA pentru această categorie de pacienți. În caz de insuficiență renală se foloseste
talidomida în doze uzuale, urmând a se trece la lenalidomidă dacă funcția renală
se restabilește. Totuși, combinații bazate pe melfalan (6-9 cicluri de MPT, VMP
sau RMP), până la răspunsul maxim urmate de monitorizare, sunt încă larg folosite
la această categorie de pacienți în țări din afara spatiului occidental.
Opțiunea pentru o anumită triplă terapie diferă în funcție de posibilitățile
locale dar regimurile bazate pe melfalan, talidomidă, prednison (VMP, MPT) au fost
înlocuite cu VRD sau VCD în SUA și Europa (fig. 12) dar sunt încă larg folosite
în alte țări. O serie de factori precum vârsta de peste 75 de ani, insuficiență
renală la prezentare, susceptibilitatea crescută la infecții și comorbiditățile
cardiace grevează mult rezultatele terapeutice la această categorie de pacienți.
Aproximativ 15–20% din pacienții cu MM (25% din pacienții vârstnici)
prezintă anomalii citogenetice, care imprimă un risc crescut bolii. Astăzi se consideră
că factorii care definesc riscul ridicat sunt: stadiul bolii (SIS II/III); anomaliile
cromozomiale: del 17p, del 1p, t(4;14), t(14;16), t(14;20); caracteristicile bolii
(indicele crescut de proliferare al plasmocitelor peste 1%, prezența de plasmocite
în circulație în procent de peste 3%, plasmocitoame asociate); statusul pacientului
(vârsta, fragilitatea, comorbiditățile) și expresia genelor (nu este încă accesibilă
investigației curente). Tratamentul acestei categorii de pacienți cu MM, care trebuie
identificată înainte de începerea tratamentului, este complex și agresiv și trebuie
să ducă rapid la instalarea unei remisiuni complete cât mai de durată care trebuie
bine întreținută, deoarece recăderile sunt cel mai adesea slab sau deloc influențate
de tratamentele actuale. Nu există recomandări standard de tratament și medicamentele
noi de primă generație, care au efect redus sau absent când sunt folosite separat.
Melfalanul va fi evitat, îndeosebi în etapa de întreținere a remisiunii, deoarece
poate accentua instabilitatea genetică caracteristică MM ca și talidomida. Se preferă
o inducție bazată pe combinația VRD timp de trei–șase luni, urmată de TACSH (TACSH
în tandem este aici indicat, dacă este suportat) și, la un interval de 60 de zile,
de tratament de consolidare cu un regim bazat pe bortezomib și întreținere cu un
inhibitor de proteazom oral+lenalidomidă. Un algoritm de tratament în funcție de
categoria de risc este prezentat în fig. 13.
În practica actuală răspunsul la tratament este evaluat după fiecare
etapă (inducție, consolidare, întreținere) și în mod repetat, metoda cea mai simplă
și economică fiind prin măsurarea componentului M. Se consideră astăzi că boala
MM măsurabilă este definită prin: component M în ser de peste 1 g/d L și în urina
peste 200 mg/24 h, iar nivelul în ser al lanțului ușor de imunoglobuline liber să
fie peste 10 mg/dL (cu condiția ca raportul lanțurilor ușoare să fie anormal), rămânând
ca evaluarea bolii minime reziduale să fie un obiectiv urmărit doar în trialuri.
Tratamentul recăderilor
Aproape toți pacienții cu MM recad după terapia inițială, în medie
la patru ani după TACSH și întreținere și la aproximativ 2,5 ani după tratamentul
fără TACSH. MM se caracterizează astfel prin remisiuni și recăderi succesive, numărul
și durata remisiunilor fiind în funcție de disponibilitatea opțiunilor de tratament.
În ultimii cinci ani au fost introduse în practica clinică noi medicamente precum
carfilzomib, pomalidomid, panobinostat, elotuzumab, daratumumab și ixazomib, toate
fiind aprobate ca tratamente de linia a doua pentru utilizare în SUA și Europa în
prezent. Acestea, în diverse combinații, au mărit posibilitățile terapeutice ale
recăderilor, plecându-se de la premisa că un pacient care manifestă rezistență la
unul din regimurile de tratament va răspunde la un altul. În genere, în funcție
și de intervalul scurs până la recădere și de toleranță, fie se reia regimul de
la inducție, fie se folosesc alte medicamente față de cele inițiale (lenalidomidă
în loc de talidomidă sau bortezomid în locul lenalidomidei, sau combinația doxorubicina
liposomală și bortezomib). Acestea se continuă până la răspunsul maxim, răpuns consolidat
prin terapie de întreținere până la apariția intoleranței sau a progresiei bolii,
de preferință cu lenalidomidă și doze joase de dexametazonă. TACSH, dacă nu a fost
aplicat inițial, are aici o indicație majoră la pacienții apți și cooperanți. În
locul acestuia sau la recăderile ulterioare se pot aplica în mod secvențial regimuri
ce cuprind medicamentele de ultimă generație menționate, dar eficiența diverselor
linii de tratament scade în timp. Cu fiecare recădere boala devine mai agresivă
și mai greu de tratat (de exemplu dacă 74% din pacienți ating cel puțin un răspuns
parțial foarte bun în urma tratamentelor de prima linie, numai 11% au un astfel
de răspuns după a cincea linie de tratament). Deși aceste regimuri au fost validate
în studii clinice, sunt puține informații despre aplicabilitatea și eficiența lor
în practica actuală, unde diversitatea situațiilor clinice este mult diferită de
cea din studii. Un algoritm al tratamentului recăderilor este sintetizat în fig.
11B.
Rezultatele terapeutice din MM sunt ierarhizate în prezent de către
Grupul internațional de lucru pentru mielom conform criteriilor din tabelul 2.
Această ierarhizare este utilă atât pentru evaluarea comparativă a rezultatelor
terapeutice din trialuri, cât și pentru practica clinică, fiind indicate și testele
necesare pentru monitorizarea tratamentului. Totuși, în practica clinică actuală,
„controlul” versus „vindecarea” bolii rămân atitudini încă dezbătute, prima atitudine
fiind adesea mai realistă deoarece presupune toxicitate mai redusă, oferă o mai
bună calitate a vieții și concordă cu preferințele și condiția multor pacienți.
Riscul unor neoplazii secundare favorizate de terapia din MM este
considerat, pe baza datelor acumulate până în prezent, ca fiind mic. Asocierea melfalan
oral și lenalidomidă sau lenalidomidă după cura prelungită cu melfalan trebuie,
pe cât posibil, evitate.
Tratamentul complicațiilor, adesea instituit de urgență, ocupă un
loc important în abordarea terapeutică a unui pacient cu MM. El vizează combaterea
efectelor hipercalcemiei (calciu seric total peste 14 mg/dL) prin hidratare parenterală,
calcitonină, bifosfonați – acid zoledronic sau denosumab în caz de ineficiență sau
contraindicații ale acestora –, corticoterapie, hemodializă. De asemenea, combaterea
hipervâscozității (prin plasmafereză, dexametazonă), a fragilității osoase (cu bifosfonați
intravenos, se preferă acidul zoledronic, fiind cel mai activ) complicațiilor osoase
– fracturi patologice, compresiuni medulo-radiculare (prin tratament ortopedic,
neurochirurgical, extirpare chirurgicală de plasmocitoame sau radioterapie localizată),
insuficienței medulare (transfuzii de concentrate sanguine, factori de creștere
eritrocitari) și ale complicațiilor trombotice (profilaxie continuă cu aspirină
și, circumstanțial cu heparină cu greutate moleculară mică) și efectelor adverse
ale terapiei specifice, precum și ale infecțiilor (profilaxie cu trimethoprim sulfamethoxazol
și aciclovir). Un loc aparte îl ocupă insuficiența renală (creatinină peste 2 mg/dl)
prezentă la 25–30% din pacienții cu MM. Aceasta reduce supraviețuirea totală (la
mai puțin de un an în cazul în care nu se remite după inducție și consolidare) și
prin restrângerea opțiunilor terapeutice (lenalidomida este contraindicată, de exemplu).
Poate necesita hemodializă care se va aplica în paralel cu tratamentul specific,
ședințele de dializă precedând aplicațiile citostatice.
MM este considerat un model unic de neoplazie malignă prin posibilitatea
pe care o oferă de a studia trecerea de la o stare premalignă – GMSND la o boală
malignă – MM, constituind totodată un exemplu de progres atât din punct de vedere
științific, cât și clinic. Totuși, cu toate progesele de necontestat obținute până
în prezent în tratamentul MM, care au dus la creșterea duratei remisiunilor și a
duratei de viață, această boală rămâne incurabilă pentru cea mai mare parte a pacienților
și continuă să fie o provocare pentru cercetători.
Tabelul 2. Criteriile de răspuns la tratament
(Grupul internațional de lucru pentru MM, 2016)
Răspunsul complet strict:
Răspunsul complet așa cum este definit mai jos și, în plus, raportul lanțurilor
ușoare libere normal și absența plasmocitelor clonale în biopsia de măduvă osoasă dovedită prin imunohistochimie
(raport κ/λ ≤4:1 sau ≥1:2 pentru pacienții cu k, respectiv λ) după numărarea a
peste 100 de plasmocite.
Răspunsul complet:
imunofixare negativă în ser și urină și dispariția oricărui plasmocitom de
părți moi și mai puțin de 5% plasmocite în aspiratul de măduvă osoasă.
Răspunsul parțial foarte bun:
Componenta M detectabilă în ser și urină prin imunofixare dar nu și prin
electroforeză sau o reducere cu peste 90% a componentului M în ser și un nivel
al acestuia în urină mai mic de 100 mg/24 h
Răspunsul parțial:
reducere cu peste 50% a componentului M în ser plus o reducere cu peste 90% a acestuia în urina pe 24 h sau până la 200 mg/24 h; dacă proteina M este
nemasurabilă, o scădere cu 50% a diferenței dintre lanțul ușor liber interesat
și cel neinteresat; dacă și lanțurile ușoare libere nu sunt măsurabile, se
consideră reducerea cu peste 50% a
procentului de plasmocite cu condiția ca acesta să fi fost peste 30% la
diagnostic; o reducere cu peste 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor măsurate
prin TC sau RMN.
Răspunsul minim:
reducerea cu peste 25% dar mai mică de 49% a proteinei M și o reducere a
acestuia în urina pe 24h cu 50–89%; în plus, reducerea cu peste 50% a
dimensiunilor plasmocitoamelor, dacă acestea au fost prezente inițial.
Boala stabilă: Când nu sunt îndeplinite
criteriile pentru celelalte situații.
Boala progresivă:
Oricare din următoarele criterii: creșterea cu 25% față de ultima valoare a
proteinei M in ser (creșterea absolută să fie ≥0,5 g/dL), o creștere a
proteinei M cu peste 1 g/dL dacă cea mai mică valoare a fost mai mare de 5
g/dL; o creștere cu 25% a proteinei M în urină (creșterea absolută să fie mai
mare de 200 mg/24). La pacienții cu proteina M nemăsurabilă, diferența dintre
lanțurile ușoare interesat și neinteresat să fie în creștere cu peste 10
mg/dL); apariția de noi leziuni (osoase, de părți moi, viscerale), creșterea cu
peste 50% a cel puțin unei leziuni, creșterea cu peste 50% a diametrului lung
al unei leziuni anterioare mai mare de 1 cm axul lung; creșterea cu mai mult de
50% a plasmocitelor circulante (minimum 200 celule/μL).
Recădere clinică:
indicii directe de boală progresivă și/sau reapariția semnelor CRAB; apariția
de plasmocitoame tisulare sau leziuni osoase noi (fracturile nu reprezintă progresie a bolii); o creștere netă (cu
50%) a dimensiunilor unui plasmocitom sau a unei leziuni osoase mai mare de 1
cm; hipercalcemia (>11 mg/dL); scăderea valorilor Hb cu mai mult de 2 g/dL
nelegată de terapie sau de alte cauze în afara mielomului; o creștere a
creatininei cu peste 2 mg/dL față de începutul terapiei și atribuită
mielomului; hipervâscozitate serică fără alte cauze decât mielomul;
Recădere după răspunsul complet:
reapariția proteinei M în ser sau urină prin imunofixare sau electroforeză sau
apariția a peste 5% plasmocite în măduva osoasă; apariția oricărui alt semn de
progresie a bolii (de exemplu plasmocitom nou, leziune osteolitică nouă sau
reapariția hipercalcemiei).
Recădere după boală minimă reziduală
negativă: pierderea statusului de boală minimă reziduală
negativă (plasmocite clonale la examinarea prin citometrie în flux sau analiza
secvențială genică de generație nouă), sau și cele de mai sus.