Pentru diagnosticul de mielom activ se aplică următoarele criterii:
plasmocite clonale în măduva osoasă într-un procent de peste 10% sau plasmocitom
osos sau extramedular documentat prin biopsie tisulară și unul sau mai multe din
„evenimentele care definesc mielomul” echivalente cu semnele din tetrada CRAB (atribuibile
exclusiv mielomului, alte cauze trebuie obligatoriu excluse). Alți parametri sunt
„biomarkerii de malignitate” caracteristici mielomului: plasmocite clonale în măduva
osoasă peste 60%, raport anormal al lanțurilor ușoare libere în ser peste 100 (pentru
lanțul kappa) sau mai mic de 0,01 (pentru lanțul lambda) – în condițiile în care
nivelul seric minim al lanțului ușor liber interesat trebuie să fie de 100 mg/L
–, și mai mult de o leziune focală mai mare de 5 mm la scanarea prin rezonanță magnetică
nucleară. Prezența osteoporozei și a fracturilor vertebrale în absența leziunilor
osteolitice nu reprezintă un criteriu „B”, mai ales dacă este vorba de pacienți
vârstnici. De notat că un pacient cu peste 60% plasmocite în măduva osoasă trebuie
privit ca având MM ce necesită tratamentul, chiar în absența semnelor CRAB. Utilizarea
metodelor imagistice precum tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară
și tomografia cu pozitroni combinată cu tomografie computerizată este mult încurajată
de autorii noilor recomandări. Aceste metode imagistice au o sensibilitate cu 80%
mai mare față de radiografia standard a scheletului. În caz de date morfologice,
imunologice, biochimice și imagistice neconcludente, urmărirea pacientului prin
repetarea acestor investigații la trei–șase luni este necesară înainte de începerea
tratamentului. De exemplu, creșterea nivelului imunoglobulinei monoclonale cu peste
10% la două evaluări succesive la interval de șase luni se asociază cu o probabilitate
de 65% de progresie a bolii în decurs de doi ani.
Boala activă este sugerată și în caz de infecții repetate, prezența
amiloidozei sau a hipervâscozității serului fără ca acestea să determine începerea
imediată a tratamentului.
În practică, se recomandă în prezent ca diagnosticul de MM să cuprindă
în afară de denumirea bolii și tipul imunohistochimic, stadiul, categoria de risc
și eventualele complicații.
Trebuie remarcat faptul că spre deosebire de celelalte boli maligne,
în MM criteriile de diagnostic care sunt considerate în prezent necesare pentru
confirmarea bolii active și începerea tratamentului presupun existența unor leziuni
avansate de organ. Revizuirea acestor criterii, care are loc periodic, are ca scop
identificarea unor markeri de progresie a bolii pe baza cărora tratamentul să fie
început înainte ca lezarea majoră a organelor (oase, rinichi, măduvă osoasă) să
se producă.
Deoarece MM este o afecțiune cu debut insidios, adesea cu simptomatologie
nespecifică, diagnosticul diferențial este complex și nu ne vom referi aici decât
la diferențierea de alte gamapatii monoclonale.
Gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (GMSND) este
o afecțiune benignă care se întâlnește la 3–5% din persoanele peste 50 de ani și
la 10% din cei de peste 80 de ani. Ea este definită prin următoarele: plasmocite
în biopsia de măduvă osoasă mai puțin de 10%, nivelul seric al componentului M mai
mic de 3 g/dl, care aparține tuturor claselor de imunoglobuline sau numai lanțurilor
ușoare k sau λ, absența semnelor CRAB. Astăzi se consideră că majoritatea cazurilor
de MM sunt precedate de GMSND care evoluează lent cu o rată medie de conversie de
0,5–1% pe an. La pacienții cu un nivel al componentului M mai mic de 1,5 g/dL, de
clasa IgG și cu raport al lanțurilor ușoare libere normal, riscul de conversie în
MM este de 5% în decurs de 20 de ani. Cei cu un nivel seric al componentului M de
peste 1,5 g/dL, ce aparține clasei IgA și un raport anormal al lanțurilor ușoare
prezintă o rată de conversie de 58% în 20 de ani. Cazurile de MM provin într-un
procent de 80% din formele non-IgM și 20% din forma cu lanțuri ușoare ale IgM. Forma
IgM evoluează către Boala Waldenstrom și foarte rar spre MM cu IgM. GMSND nu necesită
tratament, ci doar monitorizare clinică și paraclinică.
Amiloidoza sistemică cu lanțuri ușoare de imunoglobuline (amiloidoza
AL) este o afecțiune malignă produsă prin depunerea în țesuturi și organe a unei
substanțe cu structură fibrilară (amiloid) constituită din agregate de lanțuri ușoare
libere de imunoglobuline clonale sau din fragmente ale acestora. Spre deosebire
de MM, în amiloidoza AL durerile osoase și leziunile osteolitice sunt absente, iar
proporția de plasmocite din biopsia medulară este cel mai adesea sub 10%, nedepășind
20%. Pe primul plan se află suferința cardiacă (cardiomiopatia restrictivă non-ischemică),
sindromul nefrotic (prezența edemelor), hepatosplenomegalia, polineuropatia senzitivă
și vegetativă. Diagnosticul se stabilește prin evidențierea amiloidului prin biopsie
tisulară (probe prelevate de la nivelul grăsimii subcutanate abdominale), precum
și a componentului monoclonal prin determinarea nivelului seric și urinar al lanțurilor
ușoare libere k și λ și a raportului dintre acestea. Afecțiunea se prezintă sub
formă primară (incidența 1 la 100.000 de locuitori) sau poate complica MM în aproximativ
10–15% din cazuri.
Boala Waldenstrom (limfomul limfoplasmocitar) este o afecțiune malignă
a limfocitului B caracterizată prin infiltrație limfoplasmocitară a măduvei osoase
și a structurilor limfatice asociată cu component monoclonal IgM. Durerile osoase
și leziunile osteolitice sunt de regulă absente, caracteristice fiind adenopatiile,
hepatosplenomegalia, pancitopenia în diverse grade, astenia, scăderea ponderală,
dar și suferințe legate de hipervâscozitate și neuropatie, o bună parte dintre pacienți
fiind însă asimptomatici la diagnostic. Profilul imunofenotipic: CD20+, CD19+, CD45+,
CD56 – permite diferențierea de MM.
Stadializarea MM s-a făcut până de curând prin
evaluarea masei tumorale folosindu-se ca parametrii fie gradul anemiei și valoarea
componentului monoclonal (Salmon-Durie,1975), fie nivelul seric al β2-microglobulinei
și al albuminei serice (Sistemul internațional de stadializare-SIS, 2005), identificându-se
trei stadii corelate cu durata medie a supraviețuirii, respectiv de 62 de luni pentru
stadiul I, de 44 luni pentru stadiul II și de 29 de luni pentru stadiul III.
Plecându-se de la constatarea că MM este o afecțiune heterogenă cu
evoluție și răspuns variabil la tratament, datorită caracteristicilor biologice
heterogene ale plasmocitelor mielomatoase și fiind dovedită valoarea prognostică
a examenului citogenetic (prin iFISH, care este independent de indicele de proliferare
al plasmocitelor), dar și a nivelului seric al lacticodehidrogenazei (LDH), în 2015
a avut loc revizuirea SIS de către Grupul Internațional de Lucru pentru MM. A fost
recomandat un algoritm de stratificare îmbunătățit (R-SIS) (tabelul 1). Conform
acestui sistem de stadializare pacienții cu MM s-ar grupa astfel: stadiul I 28%
din pacienți, cu supraviețuire medie la cinci ani de 82%, stadiul II 62% din pacienți
cu supraviețuire medie la cinci ani de 62 de luni, stadiul III 10% din pacienți
cu supraviețuire medie la cinci ani de 40 de luni.
Dintre formele clinice ale MM menționăm aici patru: mielomul ne(oligo)secretant,
mielomul plasmablastic, leucemia cu plasmocite și plasmocitomul solitar.
Mielomul nesecretant se întâlnește la 3% din
pacienții cu MM și se caracterizează prin absența componentului M în ser și urină
la testarea prin electroforeză și imunofixare. Diagnosticul se stabilește prin evidențierea
plasmocitelor monoclonale prin imunohistochimie (85% din cazuri) și prin constatarea
unui nivel ușor crescut de lanțuri ușoare libere cu raport anormal în ser. La 15%
din cazurile de mielom nesecretant diagnosticul de MM este unul de excludere. Aspectele
clinice, histologice, imunofenotipice și moleculare sunt similare cu forma clasică,
la fel și răspunsul la tratament.
Mielomul plasmablastic este considerat o entitate aparte în cadrul
MM și este definit prin prezența unui procent de peste 2% de plasmocite cu morfologie
de plasmablast, evidențiat la examenul citologic al măduvei osoase. Plasmablastul
apare ca o celulă cu citoplasma bazofilă redusă, nucleu mare, fin reticulat și cu
nucleol mare, fără halou perinuclear. Mielomul plasmablastic are o frecvență de
10% în cadrul MM la diagnostic, dar el poate să apară și ca o transformare terminală
în cursul evoluției unui MM. Are prognostic rezervat, supraviețuirea medie fiind
de zece luni.
Leucemia cu plasmocite este definită prin prezența unui procent de
peste 20% sau a 2x109/L plasmocite clonale cu morfologie anaplazică sau
plasmablastică în sângele periferic. Este o boală agresivă, care poate fi primară
(în afara unui istoric sau context de boală mielomatoasă) cu o frecvență de 2–5%.
Poate surveni adeseori pe parcursul evoluției acestuia în stadiile terminale, incidența
ei crescând pe măsură ce pacienții trăiesc mai mult. Pacienții afectați primar au
o vârstă cu 10–20 de ani mai tânără, prezintă adenopatii multiple, hepatosplenomegalie,
plasmocitoame tisulare multiple, anemie și trombocitopenie, insuficieță renală,
dar leziunile osoase sunt mai rare. Prezintă mai frecvent tipul imunohistochimic
IgD, IgE și anomaliile citogenetice sunt similare cu cele de risc mare din MM, dar
mult mai frecvente. Profilul imunofenotipic este apropiat de cel al MM, dar caracteristic,
ceea ce permite diagnosticul și diferențierea de alte leucemii acute. Durata medie
de viață, cu tot tratamentul intens chimioterapic, incluzând bortezomib, asociat
cu transplant, a crescut doar de la 5 la 12 luni.
Plasmocitomul solitar constă în aglomerări izolate, unice sau multiple
(plasmocitom solitar multiplu) de plasmocite anormale în țesuturi și organe în absența
infiltrării plasmocitare medulare și a altor determinări ale mielomului, decelabile
clinic sau imagistic. Componentul M seric sau urinar este absent sau are valori
mici. Se întâlnește la 3–5% din cazurile de MM, predomină la bărbați și la vârste
cu zece ani mai mici față de media MM. El poate fi situat la nivelul scheletului
(de regulă cel axial) – plasmocitom osos –, sau la nivelul altor țesuturi – plasmocitom
extraosos (extramedular) –, localizat mai frecvent la nivelul tractului digestiv
superior. Diagnosticul se stabilește printr-o biopsie efectuată din tumoră cu evidențierea
plasmocitelor clonale. Este necesară de regulă o echipă multidisciplinară. Tratamentul
constă în radioterapie în doză totală de 40–60Gy, administrată cu margine de siguranță
de 2 cm, care asigură o supraviețuire de zece ani la 91% din pacienți, deși recidivele
locale sunt posibile și 10–30% din cazuri evoluează spre MM.
Tratamentul actual al mielomului multiplu
Progresele tratamentului MM înregistrate în ultimii 15 ani au dus
la creșterea procentului de remisuni complete și a duratei acestora, precum și a
duratei supraviețuirii, de la trei ani în anii 1990 la șapte–zece ani în prezent.
Supraviețuirea la cinci ani în SUA a crescut de la 26,5% în 1975 la 48,5% în 2012.
Rata mortalității a scăzut, în medie, cu 0,8%/an în perioada 2004–2012 de exemplu,
datorită introducerii de medicamente noi, mai eficiente. Scopul terapiei actuale
nu mai este obținerea unei „faze de platou” de durată corespunzătoare unei inactivități
a bolii și echivalentă cu o remisune parțială, ci inducerea unei remisiuni complete
îndelungate, echivalentă cu vindecarea. Trebuie menționat totuși că în ciuda progreselor
înregistrate, evoluția MM rămâne foarte variabilă cu supraviețuiri de 10–15 ani,
dar și cu decese în câteva luni. Progresele privind durata de viață vizează îndeosebi
pacienții mai tineri, pentru că la cei peste 65 de ani sunt diferențe notabile între
rezultatele din studii și cele din practica curentă.
Tratamentul MM fiind complex și în continuă evoluție prin apariția
de noi medicamente și reconsiderarea celor existente și a combinațiilor dintre ele,
ne vom limita la prezentarea unor recomandări bazate pe rezultatele unor studii
recente și pe experiența unor autori recunoscuți. El presupune o etapă inițială
de „inducție” cu durata de aproape șase luni care are ca scop reducerea cât mai
accentuată a masei tumorale, apoi o etapă de consolidare care constă din TACSH (transplant
autolog de celule stem hematopoietice) la pacienții eligibili, sau din alte șase–opt
cure de chimioterapie și o etapă de întreținere a remisiunii cu durată variabilă
de unu–doi ani sau pe tot parcursul vieții, în funcție de autori, de categoria de
risc și de toleranță. Ca și în alte hemopatii maligne, răspunsul la terapia de primă
linie constituie un factor prognostic important, corelându-se cu durata de viață
la majoritatea pacienților.
Tratamentul actual al MM cuprinde următoarele grupe de mijloace terapeutice:
TACSH, agenți alchilanți, corticoterapie, antracicline, inhibitori de proteazom,
imunomodulatori, inhibitori de deacetilază, anticorpi monoclonali. Au fost elaborate
mai multe combinații de două, trei, patru și mai multe medicamente pentru terapia
inițială, a căror eficiență s-a dovedit superioară tratamentului istoric bazat pe
alchilanți (melfalan) sau antracicline (doxorubicin), dar care au fost mai puțin
sau deloc comparate între ele în studii clinice. De aceea, opțiunea pentru o combinație
este încă un subiect de dezbatere. Trei elemente sunt considerate a fi progrese
în terapia MM: inducția cu terapie triplă bortezomid+lenalidomidă+dexametazonă care prelungește
semnificativ durata de viață, TACSH care mărește durata remisiunilor, îndeosebi
în contextul medicamentelor actuale, și terapia de întreținere posttransplant cu
lenalidomidă sau bortezomid creditată și aceasta cu creșterea supraviețuirii. În
acest fel, dacă în urmă cu două decade MM era tratat și în servicii de medicină
internă sau/și oncologie, astăzi, terapia mult mai complexă a acestei boli este
de competența exclusivă a specialistului hematolog.
Transplantul autolog de celule stem hematopoietice
De la introducerea combinației melfalan-prednison (MP) în anii ’60,
singura inovație semnificativă în terapia MM în următorii 30 de ani a fost utilizarea
de melfalan în doze mari urmată de transplant autolog de celule stem hematopoietice
(TACSH). TACSH este precedat de un regim de condiționare care constă în chimioterapie
în doze mari cu melfalan 200 mg/m2 (considerat un standard procedural
și în prezent) sau melfalan 140 mg/m2 la pacienții fragili
sau cu creatinină peste 2 mg/dL. Transplantul presupune transfuzarea a peste 2 x
106 /kg celule CD34+ recoltate în prealabil din sângele periferic al
pacientului după un tratament de „mobilizare” al acestora (nivel optim: peste 10
celule CD34+/µL) cu ciclofosfamidă 3–4 g/m2 sau plerixafor (Mozobil),
un imunostimulator care interferează cu „homing-ul” celulelor stem, în asociere
sau numai cu factori de creștere granulocitari (filgrastim). De regulă, cantitatea
de celule stem recoltate trebuie să fie suficientă pentru două proceduri de TACSH,
recoltarea efectuându-se la pacienții eligibili indiferent de răspunsul la terapia
de inducție, în genere între ciclurile patru și șase ale acesteia.
Această procedură, capabilă să inducă singură negativarea bolii minime
reziduale a îmbunătățit semnificativ procentul și durata remisiunilor înainte, dar
și după introducerea noilor agenți terapeutici. Ea a rămas în continuare un standard
terapeutic pentru pacienții eligibili, sub formă de tratament de consolidare a remisiunii.
Astfel, TACSH a devenit mai mult un tratament complementar, de consolidare în scopul
reducerii riscului „scăpării” subclonei rezistente, decât o alternativă terapeutică,
el îmbunătățind rezultatele obținute prin terapia de inducție cu noii agenți terapeutici.
Conform unui studiu recent, proporția de răspunsuri parțiale foarte bune a crescut
la grupa de vârstă 65–75 de ani de la 55% după inducție la 76% după transplantare.
Pe de altă parte, rezultatele TACSH s-au îmbunătățit semnificativ odată cu introducerea
medicamentelor noi (îndeosebi bortezomib) atât în curele de inducție, cât și în
cele de condiționare. Dacă TACSH în tandem este mai puțin folosit astăzi, deoarece
rezultate similare se obțin cu combinații ale medicamentelor actuale, un al doilea
transplant, la recădere, poate fi benefic dacă răspunsul după primul transplant
a durat peste 12–18 luni, preferabil doi–trei ani. Practicat până la vârsta de 65
de ani în Europa și fără limită de vârstă, dar în genere până la 75 de ani în SUA,
unde statusul de performanță și vârsta biologică prevalează, TACSH are o mortalitate
medie de 2–4%, și o durată de spitalizare medie de 21 de zie, procedura putând fi
efectuată și în ambulatoriu (în SUA și Canada). TACSH se recomandă ca o măsură imediată
după inducție, indiferent de rezultatele acesteia, dar durata remisiunii și supraviețuirea
sunt inferioare la cazurile la care nu s-a obținut cel puțin o remisiune parțială
la sfârșitul inducției.
Deși recomandat de ghidurile terapeutice și folosit pe scară largă
în abordarea pacienților cu MM, TACSH este grevat de o anumită toxicitate și de
costuri și, în plus, un studiu recent a arătat că efectele sale benefice asupra
supraviețuirii totale se dovedesc comparabile cu cele ale regimurilor de tratament
actuale, utilizate și ca tratament de consolidare și întreținere. Aceste elemente
au determinat reexaminarea rolului TACSH în era noilor terapii, cel puțin în cazul
pacienților cu risc standard.
Terapia farmacologică
Agenții
alchilanți
Melfalanul se administrează oral în
doză de 0,15 mg/kgcorp/zi de preferat în cure discontinue de patru zile la interval
de șase săptămâni în monoterapie, dar mai ales în asociere cu prednison sau și alți
agenți activi în mielom ca talidomida, bortezomib sau lenalidomida la pacienții
neeligibili pentru autotransplant. Efectele secundare sunt în principal hematologice,
sindromul mielodisplazic survenind frecvent după administrări îndelungate. Se recomandă
evitarea aplicării cronice dacă se dorește efectuarea unui TACSH. Se administrează
și intravenos, fie în mod cronic discontinuu în aceleași doze, fie în doze mari
de 200 mg/m2 (140 mg/m2 la pacienții de peste 70 de ani sau
creatinina peste 2 mg/dl)) ca tratament de condiționare pentru TACSH.
Ciclofosfamida se administrează oral sau intravenos
(în perfuzie de o oră) în doze de 900–1.500 mg/m2/ciclu, cel
mai frecvent în combinație cu bortezomib și dexametazonă.
Mecanismul de acțiune al bendamustinului este
cel al unui agent alchilant, dar și al unui analog purinic. Se administrează la
pacienții cu boală refractară sau în recădere (aprobat în UE și pentru MM în 2010).
Prezintă toxicitate hematologică, cardiacă.
Corticoterapia
Prednisonul se administrează oral în doza de
1–2 mg/kgcorp/zi în cure discontinue, de regulă în asociere cu melfalan sau talidomidă.
În prezent, a fost înlocuit cu dexametazona care a dovedit o activitate antitumorală
superioară, fiind însă mai greu tolerat.
Dexametazona se administrează oral sau parenteral în doza de 40 mg/zi,
de exemplu în zilele 1–4, 9–12, 17–20 ale unui ciclu de 28 de zile, în mai multe
combinații medicamentoase. Recomandarea actuală este de a se utiliza dozele reduse,
de exemplu 40 mg/zi numai în zilele 1, 8, 15, 22 ale unui ciclu de 28 de zile.
Antraciclinele
Doxorubicina lipozomală și pegylată se administrează
intravenos în doza de 30 mg/m2 fiind aprobată în SUA și Europa, în asociere
cu bortezomib, pentru pacienții în recădere sau rezistenți la alte regimuri de tratament.
Imunomodulatorii
Talidomida se administrează oral în
doză uzuală de 200 mg/zi în cicluri de șase săptămâni, 12 cicluri în total, în monoterapie
sau în asociere cu melfalan și prednison (MPT) sau cu dexametazonă (schema TD).
Este indicat ca tratament de primă linie la pacienții cu MM cu vârsta de peste 65
de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari. Este folosit
astăzi numai în caz de indisponibilitate pentru lenalidomidă sau în locul acesteia
și împreună cu bortezomib în caz de insuficiență renală. Toleranța este influențată
de inducerea frecventă a polineuropatiei și a trombozelor profunde. Este intens
teratogen, măsuri anticoncepționale stricte fiind obligatorii.
Lenalidomida se administrează oral fie ca tratament
de întreținere după TACSH în monoterapie în doză de 10 mg/zi în cicluri de 28 de
zile, fie ca tratament de inducție, în asociere, în doză de 25 mg/zi în cicluri
de 21 de zile. Efectele adverse mai frecvente constau în riscul teratogen major,
pancitopenie în grade variabile, oboseală, neurotoxicitate, dar mai redusă decât
în cazul talidomidei, manifestări tromboembolice, toxicitate renală.
Pomalidomida a fost aprobat pentru utilizare
în UE în 2013 pentru pacienții cu MM rezistenți sau în recădere după cel puțin două
regimuri terapeutice anterioare. Se administrează pe cale orală în doză de 4 mg/zi
21 de zile în cicluri de 28 zile în asociere cu dexametazona 40 mg în patru administrări
săptămânale. În afara riscului teratogen, se constată frecvent toxicitate hematologică
și complicații tromboembolice.
Tabelul 1. Sistemul internațional de stadializare
(SIS) standard și revizuit (R-SIS)
|
Factori de prognostic |
Criterii |
|
Stadiul SIS
I
II
III |
β2-microglobulina în ser <3,5 mg/L, albumina
în ser ≥ 3.5 g/dL
neîncadrabil în stadiul I sau III
β 2-microglobulina în ser ≥5,5 mg/L |
|
AC prin iFISH
Risc mare
Risc standard |
Prezența del(17p) și
sau t(4;14) și
sau t(14;16)
Absența AC cu risc mare |
|
LDH
Normal
Crescut |
LDH în ser < limita superioară a
normalului
LDH în ser > limita superioară a
normalului |
|
Un nou model de stadializare (SIS-R)
Stadiul SIS-R
I
II
III |
Stadiul I SIS și AC cu risc standard prin
iFISH și
LDH normal
Neîncadrabil în stadiul ISS- R I sau
III
Stadiul III SIS și fie AC
cu risc mare prin iFISH fie LDH mare |
Abrevieri: AC, anomalii
cromozomiale (1)
.JPG)
.jpg)
