Newsflash
SPECIALITĂȚI

Leucemia limfatică cronică, particularități de diagnostic și tratament (2)

de Dr. Radu GOLOGAN - ian. 4 2018
Leucemia limfatică cronică, particularități de diagnostic și tratament (2)
     Examenul citogenetic evidențiază anomalii cromozomiale în 40–50% din cazuri, când este efectuat prin analiza metafazelor din celulele măduvei osoase și la 80% când este efectuat prin FISH (fluorescence in situ hibridization) din celulele din sângele periferic. Anomaliile cromozomiale constau, de regulă, în deleții de material genetic. În LLC nu există un marker cromozomial care să definească boala, așa cum este cazul în LMC (vezi „Viața medicală” numărul 19 din 12 mai 2017). De aceea, examenul citogenetic nu are valoare pentru diagnostic, ci numai pentru prognostic. Deleția brațului lung al cromozomului 13 – del(13q14) – constituie cea mai frecventă anomalie izolată, fiind întâlnită la aproape 55% din cazuri și se asociază cu o evoluție benignă a bolii. Deleția brațului lung al cromozomului 11 – del(11q22-23) – este întâlnită în 10–20% din cazuri la diagnostic și la 25% din cei cu boală avansată. Aceasta se asociază cu mase ganglionare voluminoase și evoluție accelerată. Trisomia 12 se întâlnește în 10–20% din cazuri, semnificația prognostică a acesteia nefiind încă elucidată. Deleția brațului scurt al cromozomului 17 – del(17p13) – este evidențiată la 5–10% din pacienții netratați și la 30–50% din cei care recad după chimioimunoterapie. Se asociază cu remisiuni scurte și durată de viață redusă. Corelația dintre rezultatele examenului citogenetic și evoluția LLC este figurată schematic în fig. 8 și fig. 9.
     Evaluarea prognosticului pe baza cariotipului convențional și FISH este considerată astăzi o practică de rutină în investigarea inițială a unui pacient cu LLC. Tehnicile de biologie moleculară mai elaborate, precum hibridizarea genomică comparativă, pot identifica câștiguri sau pierderi de material cromozomial neidentificate prin metodele standard, însă acestea nu sunt accesibile în cadrul investigațiilor de rutină.
Determinarea statusului mutațional al regiunii variabile a lanțurilor grele de imunoglobuline reprezintă un alt test recomandat pentru evaluarea prognosticului LLC la diagnostic. Acesta se efectuează prin compararea RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) a ADN-ului sau ARN-ului din celulele din LLC cu cel dintr-o linie germinală (care nu a avut contact cu vreun antigen, celulă „naivă”) de referință. Statusul poate fi „mutant” (atunci când omologia este mai mică de 98%) și se notează cu M-LLC sau „non-mutant” și se notează cu NM-LLC. Pacienții cu NM-LLC au o boală cu evoluție agresivă și un răspuns mai slab la tratament. Deși introdusă încă din anii 2000 și recomandată în prezent de toate ghidurile internaționale, această investigație este laborioasă și costisitoare, nefiind accesibilă în multe centre din lume, inclusiv din România.
     Evaluarea densității antigenului CD38 pe suprafața celulelor din LLC este un alt parametru cu valoare prognostică independentă și cu aplicabilitate practică. Determinarea se face prin citometrie în flux și expresia crescută a antigenului (≥30%) se asociază cu morfologia atipică a limfocitelor, cu prezența deleției 11q, a mutațiilor la nivelul genei TP53 și cu stadiul avansat al bolii.
     Determinarea nivelului proteinei ZAP70, care este o tirozinkinază citoplasmatică prezentă la nivelul limfocitelor leucemice, limfocitelor T și NK (absentă în limfocitele B mature normale), se realizează prin citometrie în flux sau imunohistochimie pe secțiuni de măduvă osoasă. Este un marker de prognostic rezervat. Un nivel al expresiei mai mare sau egal cu 20% se corelează cu alți markeri de agresivitate, inclusiv cu statusul NM al regiunii variabile a lanțurilor grele de imunoglobuline. În general, nivelul proteinei ZAP-70 se corelează cu nivelul densității antigenului CD38. Aproximativ 30–40% din cazurile de LLC prezintă o expresie discordantă a celor doi markeri, situație în care prognosticul este intermediar între situațiile concordant negative (prognostic bun) și concordant pozitive (prognostic rezervat).
    Atât evaluarea densității antigenului CD38, cât și a nivelului proteinei ZAP70 sunt folosite în diverse centre în locul determinării statusului mutațional al lanțurilor grele de imunoglobuline, mai greu accesibilă, chiar dacă concordanța nu depășește 80%.
    În afara celor menționate mai sus și a investigațiilor biochimice de rutină, sunt necesare mai multe teste pentru evaluarea pacientului cu LLC la diagnostic: electroforeza proteinelor serice și dozarea imunoglobulinelor (hipogamaglobulinemia este constatată frecvent, iar un component monoclonal de clasa IgM în cantitate mică este prezent la 2–4% din pacienți), determinarea nivelului seric al lactatdehidrogenazei (LDH) serice, al β2-microglobulinei și testul Coombs direct, precum și evidențierea infecției cu virusurile hepatitice B și C și al imunodeficienței umane dobândite.
     Diagnosticul diferențial al LLC trebuie realizat cu alte boli care prezintă limfocitoză cu limfocite mici adulte asociată sau nu cu adenopatii sau/și cu splenomegalie. Dintre acestea, hematologul se confruntă mai frecvent cu următoarele: limfomul cu celule ale mantalei, limfomul folicular, limfomul splenic al zonei marginale, limfomul limfoplasmocitar, leucemia cu celule păroase, leucemia prolimfocitară B. Istoricul bolii, examenul fizic, și în special examenul citomorfologic al sângelui periferic sunt utile, dar au doar o valoare orientativă. Aspectul citologic poate fi sugestiv pentru diagnostic în cazul leucemiei cu celule păroase (fig. 10A), al leucemiei cu limfocite mari granulare (fig. 10B), precum și al leucemiei prolimfocitare (fig. 10C) sau poate doar să ridice suspiciunea în cazul unui limfom non-Hodgkin cu celulă mică (fig. 10D, E, F). Diferențierea se face numai pe baza aspectului imunofenotipic evidențiat prin citometrie în flux, prezentat schematic în fig. 11.
     Complicațiile care survin mai frecvent pe parcursul evoluției LLC sunt: infecțiile, citopentiile autoimune și evoluția clonală (sindromul Richter). Infecțiile sunt întâlnite frecvent și sunt datorate deficitului imun ce caracterizează boala, atât celular (scăderea limfocitelor B, T, NK normale și a neutrofilelor, deficit funcțional al sistemului monocito-macrofagic), cât și umoral (hipogamaglobulinemie). Adeseori apar și în urma tratamentelor, care accentuează în genere, temporar, imunosupresia. Ele sunt frecvent produse de germeni piogeni (Streptococcus pneumoniae, Stafilococcus aureus, Haemophilus influenzae), dar și de virusuri, reactivarea virusului Herpes Zoster fiind mai frecventă decât în alte boli hematologice. Infecțiile cu Pneumocystis pneumonia, Listeria monocytogenes, precum și infecțiile fungice, cele cu citomegalovirus și cu bacterii oportuniste sunt rare la pacienții netratați, fiind însă frecvente după unele tratamente. Vaccinarea este indicată cât mai precoce în cursul evoluției bolii, evitându-se vaccinurile cu virusuri vii.
    Complicațiile autoimune sunt hematologice (citopenii autoimune) și sunt constatate astăzi la 25% din pacienții cu LLC, cele mai frecvente fiind anemia hemolitică autoimună (AHAI) și purpura trombocitopenică autoimună (imunologică) (PTI). Ele se întâlnesc în toate stadiile bolii, mai frecvent în stadiile avansate, putând chiar să preceadă cu câțiva ani (în medie doi) LLC.
    AHAI manifestată clinic se întâlnește în prezent în aproximativ 10% din cazurile de LLC, procent în scădere evidentă față de acum 30 de ani, când era de 25%. Diagnosticul se stabilește cu ajutorul testului antiglobulinic (Coombs) direct, care trebuie efectuat de rutină în LLC. Forma clinico-serologică de boală este de regulă cea cu anticorpi la cald, cel mai adesea de tip IgG și IgG și C. Diagnosticul de AHAI este rareori dificil în practica clinică deoarece reticulocitoza (un semn de hemoliză) poate lipsi, din cauza infiltrației leucemice medulare, iar un test Coombs pozitiv în absența hemolizei se întâlnește la aproape 30% din pacienți. AHAI poate evolua fie în paralel cu evoluția LLC, fie în mod independent, când poate ajunge principala manifestare și suferință clinică.
    Frecvența PTI, evaluată de unele studii mai recente la 1–5%, este mai greu de apreciat, din cauza absenței unor teste reproductibile de decelare a anticorpilor antitrombocitari și absenței unor criterii uniforme de diagnostic al bolii. Diagnosticul de PTI rămâne încă unul de excludere. Atât AHAI, cât și PTI răspund bine la tratamentul inițial cu corticosteroizi, dar recad după intervale variabile, ceea ce obligă la o monitorizare atentă și îndelungată a acestor pacienți. Alte manifestări autoimune precum aplazia eritrocitară pură (frecvență de 1%) și granulocitopenia autoimună se întâlnesc mult mai rar. Hemocitopeniile autoimune trebuie diferențiate de alte citopenii ce survin în cursul LLC și pentru aceasta este necesară examinarea, uneori repetată, a măduvei osoase. Mecanismul care poate să explice frecvența mare a citopeniilor autoimune în LLC nu este încă bine elucidat, constituind în prezent o preocupare pentru cercetători.

 

Sindromul Richter

 

     Sindromul Richter (SR) este definit ca transformarea LLC, dar și a altor forme de limfoproliferare cronică, într-o formă mai agresivă de boală, cel mai frecvent limfom non-Hodgkin cu celule mari (de regulă varianta agresivă cu celule activate) și mai rar în limfom Hodgkin sau combinații ale acestora. SR survine în LLC în 5–10% din cazuri, cu o rată a apariției de 0,5–1% pe an și trebuie suspectat când apar semne de evoluție agresivă, precum alterarea bruscă a stării generale și a statusului de performanță, apariția semnelor B, creșterea inegală și rapidă în dimensiuni a ganglionilor și creșterea nivelului LDH. Diagnosticul se stabilește numai prin biopsie ganglionară excizională dintr-un ganglion selectat clinic sau prin 2-deoxy-2-[18F]fluoroglucose/positron emission tomography (FDG/PET). La 80% din pacienți, limfomul cu celule mari din SR este înrudit clonal cu LLC originală, durata de viață nedepășind în acest caz un an, dar în restul de 20% SR nu este corelat cu clona LLC și durata de viață medie este de aproximativ cinci ani, apropiată de a unui limfom cu celule mari de novo. Deși considerat clasic drept o complicație tardivă, SR este astăzi privit ca o apariție posibilă în orice moment sau stadiu al evoluției LLC, în medie într-un interval de 1,8–5 ani de la diagnostic. Totuși, frecvența SR s-a dovedit mai mare la pacienții în stadiile avansate ale LLC, la cei cu profilul NM al lanțurilor grele de imunoglobuline, la cei cu deleții sau mutații ale genelor TP53, CDKN2A, NOTCH1, la activarea C-Myc, toate aceste din urmă investigații genetice nefiind însă accesibile în practica curentă. În prezent, nu există posibilitatea practică a anticipării evoluției spre SR a unui pacient cu LLC. Relația cu anumite tratamente și cu virusul Epstein-Barr nu a putut fi demonstrată cert. Spre deosebire de LMC, care parcurge în cursul evoluției naturale trei faze distincte (cronică, accelerată și blastică), în LLC nu au fost descrise aceste faze. Pacienții decedează, de regulă, din cauza complicațiilor infecțioase sau ale insuficienței medulare, fără ca aspectul citologic și imunofenotipic al sângelui să se modifice. Totuși, mai recent, în anul 2010, a fost identificat un subtip denumit „LLC accelerată”, caracterizat prin niveluri crescute ale LDH în ser și expresie crescută a proteinei ZAP-70, iar histologic prin prezența în ganglionii limfatici a unor centri de proliferare extinși și cu activitate mitotică crescută. Durata medie de viață a acestor pacienți a fost, din momentul biopsiei, de 34 de luni – față de 76 de luni pentru forma „non-accelerată” și 4,3 luni pentru SR. Rămâne ca acest subtip de LLC să fie confirmat și de alte studii.

 

Stadializarea și evaluarea prognosticului

 

     După cum s-a mai arătat, stadializarea este o etapă parcursă în mod curent în abordarea pacienților cu hemopatie malignă. Este importantă pentru evaluarea prognosticului și implicit a atitudinii terapeutice, iar LLC nu face excepție, cu atât mai mult cu cât afecțiunea este heterogenă, cu o durată de viață medie între 18 luni și peste zece ani. În practica medicală actuală, sunt două sisteme de stadializare: Rai (1975) și Binet (1981) (utilizată mai frecvent în Europa) după numele autorilor care le-au conceput, ambele descriind trei grupe prognostice (tabelul 2). Ambele sunt simple, ele bazându-se pe examenul fizic și examene curente de laborator și nu necesită examinare imagistică.
     Alături de stadiul bolii au fost evidențiați mai mulți factori genetici, biochimici, imunfenotipici și clinici care, izolați sau în grup, s-au dovedit a avea semnificație pentru un prognostic rezervat (tabelul 3). Din aceștia au fost selectați în 2016 cinci parametri independenți utilizați în practică pentru elaborarea unui scor prognostic internațional (CLL-IPI). Pe baza acestora poate fi anticipată durata de viață la cinci ani și timpul până la începerea tratamentului pentru pacienții aflați în stadiile incipiente ale bolii. Au fost incluși: statusul genei TP53, exprimat parțial prin del (17 p), statusul M sau NM al regiunii variabile a imunoglobulinelor, nivelul seric al β2-microglobulinei (≤3,5 mg/L sau >3,5 mg/L), stadiul clinic (Binet A și Rai 0 sau Binet B–C și Rai I–IV) și vârsta (≤65 ani sau >65 ani). Pe baza acestora au fost identificate patru grupe de prognostic cu scopul de a facilita o utilizare adecvată a medicamentelor noi la pacienții cu LLC (tabelul 4): risc mic – supraviețuire 93% și probabilitate de a nu necesita tratament timp de cinci ani de 75%, risc intermediar – supraviețuire 79%, absența necesității tratamentului timp de cinci ani de 39%, risc mare – supraviețuire 63% și absența necesității tratamentului timp de cinci ani de 23% și risc foarte mare – supraviețuire 23%.
     Trebuie menționat că ierarhizarea conform CLL-IPI a pacienților cu LLC la diag­nostic este practicată în SUA și în multe din statele europene, dar nu este realizabilă în multe alte țări. În cazul acestora, stadializarea poate fi aplicată mai flexibil, în funcție de posibilități, utilizând și alți parametri precum sexul, statusul de performanță, calitatea răspunsului la primul tratament. Acest scor prognostic ar putea fi modificat în timp, odată cu acumularea de date privind eficiența medicamentelor noi care par să învingă rezistența indusă de disfuncția genei TP53. Astfel, recăderea în primii doi ani de la completarea chimioimunoterapiei, pe de o parte, durata și calitatea răspunsului la tratamentul cu noile medicamente, pe de alta, sunt considerați astăzi factori independenți de prognostic în LLC.

 

Tratamentul actual al LLC

 

     Se estimează că 80% din pacienții cu LLC sunt asimptomatici la diagnostic și aproximativ 20–30% rămân asimptomatici timp îndelungat, având o speranță de viață comparabilă cu cea a populației generale. Ceilalți fac forme progresive de boală cu mase limfatice în creștere, citopenii și complicații amenințătoare de viață. Pentru pacienții asimptomatici, atitudinea „observă și așteaptă” („watch and wait”) până la apariția semnelor de progresie a bolii este încă recomandată, chiar și în epoca actuală a noilor terapii. Dată fiind evoluția staționară a grupelor de risc mic și foarte mic de LLC (supraviețuirea la cinci ani de 93%), controalele anuale clinice și de laborator sunt considerate suficiente pentru acești pacienți. Însă, pentru cei cu risc intermediar (supraviețuire la cinci ani de 73%) sau foarte mare și mare (supraviețuire la cinci ani de 23–65%), ele se pot face mai frecvent. În niciuna dintre aceste situații numărul absolut de limfocite nu va fi singurul indicator de tratament.
     Situațiile care definesc boala simptomatică (activă) și care, de regulă, impun începerea tratamentului sunt cele recomandate de Grupul internațional de lucru pentru LLC: limfocitoza progresivă, cu o creștere de peste 50% a numărului de leucocite în decurs de două luni; timpul de dublare a numărului de limfocite mai mic de șase luni; (numai dacă numărul limfocitelor este >30.000/µL); adenomegalii masive (≥10 cm diametrul lung) sau progresive, splenomegalie mare (>6 cm) sau progresivă; insuficiența medulară (anemie și/sau trombocitopenie) progresivă (stadiile III și IV–Rai sau C–Binet); anemie și/sau trombocitopenie autoimună cu răspuns slab la corticoterapie sau alte tratamente standard; semne generale: scădere ponderală de >10% în decurs de șase luni, oboseală importantă, febră 380C timp de cel puțin două săptămâni și transpirații de cel puțin o lună. Este important de precizat că, cel puțin în prezent, simpla existență a markerilor de risc mare și foarte mare nu este sinonimă cu boala activă și nu obligă la începerea imediată a tratamentului.
     Totodată, înaintea stabilirii atitutidinii terapeutice se recomandă o evaluare a statusului de performanță și a comorbidităților, folosind una dintre scalele validate internațional, de exemplu „scala de evaluare a suferințelor cumulate” („cumulative illness rating scale” – CIRS). O valoare a scorului CIRS mai mare sau egală cu 6 și un clearance al creatininei de ≥70 ml/min de exemplu, face ca pacientul să fie considerat apt („fit”) pentru o chimioimunoterapie intensivă.
     În ultimii 25 de ani s-au înregistrat progrese notabile în tratamentul LLC, care au creat premisele prelungirii semnificative a duratei de viață a pacienților. Tratamentul actual al LLC cuprinde următoarele posibilități terapeutice: agenții alchilanți, analogii purinici, anticorpii monoclonali, inhibitorii căii BCR, inhibitori de Bcl-2, transplantul alogen de celule stem hematopoietice, ele fiind accesibile și în România. Administrarea lor poate fi făcută numai de hemato-oncolog și necesită controale hematologice frecvente. Cel puțin alți șapte–opt compuși se află în stadii avansate de testare în vederea aprobării pentru utilizare de către forurile competente.

 

     Agenții alchilanți

     Clorambucilul se administrează oral sub formă de comprimate de 2 și 5 mg în doză medie de 0,2 mg/kg (4–10 mg/zi) în cure de 3–6 săptămâni sau administrări discontinue lunare sau bisăptămânale începând cu 0,4 mg/kg, fără a se depăși doza totală de 6,5 mg/kg. Efectele adverse sunt în principal cele hematologice (neutropenie severă, aplazie medulară, sindrom mielodisplazic - acesta survenind frecvent după administrări îndelungate). Induce infertilitate și teratogenitate și (rar) erupții cutanate diverse, unele severe. Utilizat în monoterapie timp de decenii, se folosește astăzi numai la pacienții inapți pentru alte terapii, de preferat în asociere cu un anticorp monoclonal.
     Ciclofosfamida se prezintă sub formă de comprimate de 50 mg sau flacoane pentru administrare intravenoasă de 500 mg (cele mai folosite în LLC). Utilizat timp de zeci de ani în monoterapie (mai rar) sau în asociere cu vincristin și prednison plus/minus antracicline (combinațiile CVP și CHOP), se folosește astăzi ca tratament de primă linie doar în asociere cu analogi purinici cu sau fără rituximab în doze de 150–250 mg/m2  de trei ori pe ciclu sau 600 mg/m2 o dată pe ciclu în perfuzie endovenoasă. Efectele adverse mai frecvente sunt mielosupresia și cistita hemoragică (necesită hidratare abundentă).
    Bendamustine, aprobat pentru tratamentul LLC în Uniunea Europeană (UE) în 2008 ca tratament de primă linie la pacienții noneligibili pentru tratament cu fludarabină se administrează intravenos, în doză de 70–90 mg/m2/zi de două ori pe ciclu în asociere cu rituximab (cu 97% răspunsuri, dintre care 31% complete). Are toxicitate moderată, predominant hematologică, care îl face utilizabil la pacienții vârstnici.

 

     Analogii purinici
     Fludarabina este aprobat pentru administrare în UE ca tratament de primă linie, atât parenteral (din 1994), cât și oral (din 2008) și se prezintă sub formă de flacoane de 50 mg și comprimate de 10 mg. Doza uzuală este de 25 mg/m2/zi câte cinci zile pe ciclu în caz de administrare intravenoasă și de 40 mg/m2 /zi câte cinci zile pe ciclu în caz de administrare orală. A fost folosit inițial în monoterapie, inducând răspunsuri la până la 73% din pacienți, dintre care până la 40% remisiuni complete. A fost primul medicament care a produs acest tip de răspuns în LLC, dar fără a prelungi durata de viață. Astăzi se asociază constant cu ciclofosfamida și rituximabul, cu o rată a răspunsurilor de 74–94%. Toxicitatea majoră constă în mielosupresie, care îi limitează utilizarea la vârstnici.
     Pentostatin și cladribin nu aduc un beneficiu suplimentar față de fludarabină și sunt utilizați mai rar.

 

     Anticorpii monoclonali
     Rituximab este un anticorp chimeric uman sau murin anti-CD20 aprobat în UE din 2006 pentru utilizare în LLC, atât ca tratament de primă linie, cât și de a doua linie. Se administrează atât în perfuzie endovenoasă, cât și, mai recent în 2016, subcutanat. Are eficacitate redusă în monoterapie (densitatea antigenului CD20 pe suprafața limfocitelor este redusă în LLC), dar este activ și în combinații terapeutice cu fludarabina și ciclofosfamida, crescând eficiența acestora. Doza uzuală este de 375 mg/m2 în prima zi și 500 mg/m2 în ziua a paisprezecea a ciclului 1 și de 500 mg/m2 în zilele unu și paisprezece ale ciclurilor următoare, timp de șase cicluri. Reacțiile adverse sunt ușoare și constau în principal în reacții alergice, reduse substanțial odată cu administrarea subcutanată.
     Alemtuzumab este un anticorp anti-CD52 aprobat în UE în 2001 pentru utilizare la pacienții cu LLC la care tratamentul cu fludarabină nu este indicat sau disponibil, dar nu a mai primit autorizație de utilizare din 2012, din cauza reacțiilor adverse severe.
     Ofatumumab este un anticorp uman cu specificitate anti-CD20 dar, spre deosebire de rituximab, are afinitate crescută pentru antigen și activitate citotoxică dependentă de complement crescută. A fost aprobat pentru utilizare în UE în 2010 în monoterapie la pacienții cu LLC refractari la fludarabină, la cei cu mase ganglionare mari (bulky) și la cei în recădere. Este folosit și ca tratament de primă linie, în asociere cu clorambucil sau bendamustin, la pacienții vârstnici și cu comorbidități, fiind creditat în acest caz cu o rată de răspunsuri de până la 82%, unele chiar remisiuni complete.
     Obinutuzumab este un anticorp „umanizat” anti-CD20 cu activitate semnificativ crescută față de rituximab (aproape dublează durata remisiunilor), aprobat în Europa în 2014, în asociere cu clorambucil, pentru tratamentul pacienților cu LLC netratați și neeligibili pentru fludarabină. Administrarea se face intravenos, în doze fracționate și sub supraveghere strictă din cauza reacțiilor generale imediate, măsuri de altfel recomandate și pentru utilizarea altor anticorpi monoclonali. Poate produce neutropenii severe urmate de infecții, reactivarea virusului hepatitic B și leucoencefalită multifocală progresivă (rar).

 

     Inhibitorii căii BCR
     Ibrutinib a fost aprobat în UE în 2014 pentru tratamentul LLC atât ca primă linie, inclusiv pentru pacienții cu del (17 p) și defecte ale genei TP53, cât și la cazurile refractare sau în recădere după alte tratamente. Inhibă tirozinkinaza Bruton, proteina cu rol-cheie în funcționalitatea căilor prin care complexul BCR induce multiplicarea și diseminarea necontrolată a limfocitelor maligne, dar interferează și cu efectul protector sau stimulator al celulelor din micromediu. Administrarea este pe cale orală, sub formă de capsule de 140 mg de trei ori pe zi (420 mg) în priză unică. Este folosit atât în monoterapie, cât și în asociere cu rituximab, ofatumumab, bendamustin (deocamdată în studii clinice). De reținut că induce rapid, chiar din primele 24 de ore, o accentuare semnificativă a limfocitozei care poate persista câteva săptămâni. Aceasta nu reprezintă un semn de agravare a bolii, având loc concomitent cu o impresionantă reducere a maselor limfatice. Poate produce hemoragii diverse (nu se recomandă în caz de tratament anticoagulant administrat concomitent), citopenii și infecții, diaree, tulburări de ritm cardiac la pacienții cu cardiopatii anterioare.
    Idelalisib este un inhibitor al fosfoinozitid kinazei 3, izoforma delta (PIKδ). A fost aprobat pentru utilizare în UE în 2014, în asociere cu rituximab, atât ca tratament de primă linie la pacienții care prezintă del (17 p) sau mutații ale genei TP53 și considerați neeligibili pentru alte tratamente, cât și la cei care au primit anterior cel puțin o linie de tratament. Se administrează pe cale orală în doză de 150 mg de două ori pe zi și induce relativ frecvent citopenii, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, diaree, creșterea transaminazelor și infecții sistemice, efecte adverse pentru care a fost emisă o atenționare pentru medicii practicieni și pacienți. Similar cu ibrutinib produce postterapeutic o importantă și pesistentă limfocitoză, fără semnificație clinică.

 

     Inhibitorii de Bcl-2
     Venetoclax blochează acțiunea proteinei Bcl-2 care determină rezistența celulelor leucemice la apoptoză. A fost aprobat în UE în 2016 pentru tratarea pacienților cu LLC cu del (17 p) sau mutații ale genei TP53 pentru care tratamentul cu inhibitori ai căii BCR nu este posibil, disponibil sau a eșuat. Venetoclax a indus, în monoterapie, remisiuni durabile în 64–79% din cazuri, iar în asociere cu șase cicluri de rituximab a produs 50% remisiuni complete, dintre care 57% cu negativarea bolii minime reziduale. De asemenea, este aprobat la ceilalți pacienți care au recăzut după chimioimunoterapie sau inhibitori de tirozinkinază. Se administrează pe cale orală începând cu 20 mg/zi, doză care se crește progresiv în decurs de cinci săptămâni până la 400 mg/zi pentru a reduce riscul sau severitatea complicațiilor, cum sunt sindromul de liză tumorală, hemocitopeniile, diareea, infecțiile.

 

Transplantul alogen de celule stem hematopoietice

 

     Transplantul autolog de celule stem hematopoietice nu se folosește în LLC. Transplantul alogen sau heterolog (THCSH), considerat singurul mijloc terapeutic curativ în LLC, și-a restrâns mult din indicații odată cu apariția noilor agenți terapeutici. În prezent, este indicat la pacienții care au recăzut după inhibitorii de BCR sau venetoclax și la cei care au dezvoltat SR. De asemenea, THCSH poate fi folosit la pacienții care au recăzut după mai multe linii de tratament. În toate aceste situații, este necesară îndeplinirea condițiilor de eligibilate pentru un transplant medular.
     Progresele înregistrate în ultimele două decade în tratamentul LLC au dus la crearea unor combinații terapeutice, constând în chimioterapice citotoxice și anticorpi monoclonali, reunite cel mai adesea sub denumirea de chimioimunoterapie (analogi purinici+ciclofosfamidă+rituximab, bendamustin+rituximab, leukeran+anti-CD20 etc). Alte medicamente (aprobate mai recent, precum ibrutinib, idelalisib, venetoclax) sunt grupate în categoria „terapii țintite”, chiar dacă ținta nu constă într-o leziune moleculară responsabilă de transformarea malignă, și sunt utilizate atât în monoterapie, cât și în asociere cu anticorpi monoclonali. Aplicarea acestora în practică trebuie individualizată, fiind determinată de vârstă, statusul de performanță („vârsta biologică”), dar și de categoria și severitatea comorbidităților. Dacă se are în vedere faptul că vârsta medie la diagnostic este de 70 de ani și că perioada de observare fără tratament este în medie de cinci ani, ea putând ajunge și la 20 de ani, rezultă că vârsta la care se începe tratamentul depășește deseori 75–80 de ani. De aceea, opțiunea terapeutică în LLC trebuie să aibă în vedere încadrarea ca „potrivit” (fit), „mediu-potrivit” (less fit) sau „nepotrivit” (unfit) pentru o terapie dată a unui pacient, recomandare valabilă atât pentru tratamentul inițial, cât și pentru cel în recădere.

 

Tratamentul inițial, în caz de rezistență primară și recădere

 

     În terapia inițială a pacienților cu LLC cu un status considerat potrivit pentru tratament și care nu prezintă anomalia del (17 p) sau mutații ale genei TP53 sau/și statusul NM al regiunii variabile a lanțurilor grele de imunoglobuline, combinația fludarabină-ciclofosfamidă-rituximab (FCR) este considerată și în prezent un standard. Durata remisiunilor este de cinci–șapte ani, cu creșterea calității vieții. Combinația FCR este creditată, la pacienții eligibili, cu o rată a remisiunilor de 95%, din care 72% sunt remisiuni complete. Unii autori limitează folosirea ei doar la pacienții sub 65 de ani, preferând pentru cei peste această vârstă combinația bendamustin și rituximab (BR), chiar dacă induce un procent ceva mai mic de remisiuni. La pacienții ce asociază comorbidități, considerați mediu-potriviți sau nepotriviți pentru aceste combinații se recomandă fie asocierea dintre clorambucil și un anticorp monoclonal anti-CD20 (obinutuzumab sau ofatumumab sau rituximab în această ordine a eficacității), fie combinația BR sau ibrutinib. La pacienții care prezintă anomalia del(17 p) sau mutații ale genei TP53, se recomandă inhibitorii căii BCR (ibrutinib, idelalisib și rituximab) sau venetoclax. Ibrutinib a indus răspunsuri la 90% din acești pacienți, iar la 69% durata remisiunilor a fost de minimum 30 de luni. Tratamentul de întreținere a remisiunii, deși susținut de o serie de studii, nu este deocamdată recomandat.
     În caz de recădere, se aplică același principiu ca în cazul tratamentului inițial, terapia instituindu-se doar la pacienții cu boala activă, simptomatici. Pacienții la care recăderea după combinația FCR a survenit după mai mult de 36 de luni și care nu prezintă del (17 p) sau mutații ale TP53 beneficiază de regulă de repetarea tratamentului inițial. În caz de eșec al acestuia, se administrează un inhibitor de BCR asociat sau nu cu rituximab și, în cazul unei alte recăderi, fie se înlocuiește inhibitorul BCR cu altul din aceeași grupă, fie se aplică venetoclax. În general, recăderea după oprirea inhibitorilor căii BCR survine rapid și evoluează sever, cu mărirea importantă a ganglionilor și o supraviețuire medie în absența altui tratament de aproximativ trei luni. Dacă recăderea a survenit în primele 36 de luni, nu se mai repetă tratamentul inițial și se aplică inhibitorii de BCR asociați de preferință cu un anticorp anti-CD20 sau venetoclax, singur sau în asociere, în caz de recădere după aceștia. Pacienții la care s-a obținut a doua remisiune pot fi avuți în vedere pentru un THCSH.
     Durata tratamentului cu agenții noi nu este încă stabilită, ea depinde în prezent de toleranță, complianță și eficacitate, dar se discută posibilitatea unei „vacanțe terapeutice” la pacienții în remisiune completă sau cu boala minimă reziduală absentă.
     Se poate concluziona că introducerea în practica medicală curentă a ibrutinib, idelalisib și venetoclax a avut un impact favorabil major asupra recăderilor din LLC, dar aceștia nu și-au dovedit eficacitatea și la pacienții cu alterări complexe ale cariotipului (cu trei sau mai mult de trei aberații cromozomiale). O promisiune pentru aceștia din urmă ca și pentru cei care recad după ibrutinib este reprezentată de infuzia de limfocite T CAR (chimeric antigen receptor) anti CD19, raportată recent ca având rezultate încurajatoare.
     O propunere de algoritm de tratament în LLC este prezentată schematic în fig. 12 A și B. Se estimează că aceste propuneri de tratament se vor îmbunătăți în scurt timp, pe măsură ce rezultatele studiilor în curs vor fi disponibile.
     În cazul transformării LLC în forme mai agresive de boală, precum SR și leucemia prolimfocitară, opțiunile terapeutice nu au rezultate foarte bune. La pacienții care dezvoltă  limfom non-Hodgkin cu celule mari, neînrudit clonal cu LLC, șase cicluri cu combinația vincristin+ciclofosfamidă+antracicline+prednison+rituximab (R-CHOP) determină o supraviețuire comparabilă cu cea ale limfoamelor similare de novo. Pentru ceilalți pacienți se folosesc tratamente citotoxice de salvare și sunt urmate, în caz de răspuns, de transplantul medular. Autolog sau heterolog transplantul medular poate prelungi durata de viață până la cinci ani, dar numai 10% din acești pacienți îndeplinesc condițiile pentru aceste proceduri. La pacienții cu SR care dezvoltă un limfom Hodgkin, combinația ABVD este cea recomandată, dar rezultatele sunt inferioare celor din limfomul Hodgkin de novo.
     Răspunsul la tratament în LLC se ierarhizează în remisiune completă, cu refacere incompletă a măduvei osoase și remisiune parțială conform criteriilor din tabelul 5.
     LLC este o afecțiune incurabilă și heterogenă, grevată de posibile complicații chiar în perioadele de remisiune. De asemenea, riscul unei a doua neoplazii este de două–șapte ori mai mare în LLC, la aceasta adăugându-se riscul mutagen îndeosebi al chimioimunoterapiei (risc crescut de leucemie acută mieloidă și sindrom mielodisplazic). De aceea, pacienții vor fi menținuți în observație prin controale clinice și de laborator efectuate la 3–12 luni.
     Evaluarea eficienței tratamentului aplicat în LLC se face prin determinarea bolii minime reziduale (BMR), absența acesteia fiind considerată cel mai important indicator de prognostic favorabil. Aceasta se evidențiază de regulă prin citometrie în flux care are o sensiblitate de 1/10.000 de celule și este accesibilă tehnic în serviciile de hematologie clinică. Totuși, determinarea BMR nu este recomandată în prezent, deoarece interpretarea valorilor pozitive nu este încă standardizată, rămânând a fi aplicată doar în studii.
     LLC constituie un alt exemplu pentru ilustrarea faptului că o cunoaștere mai bună a biologiei celulei transformate malign oferă o bază rațională pentru dezvoltarea de noi medicamente, mai eficiente. Din păcate, cu toate progresele importante în înțelegerea patogenezei moleculare a apariției și progresiei bolii, precum și a instalării rezistenței la tratament (concretizate prin prelungirea duratei și calității remisiunilor și chiar a duratei de viață), LLC rămâne o afecțiune incurabilă. Eforturile depuse în cercetare continuă. Identificarea timpurie a pacienților cu risc ridicat este o etapă absolut necesară deoarece aceștia sunt cei care recad în timp scurt și vor răspunde nesatisfăcător la terapiile ulterioare. Introducerea de medicamente noi, rațional fundamentate, care să genereze răspunsuri pozitive, va duce la acele remisiuni „echivalente cu vindecarea” care se obțin astăzi la pacienții cu un prognostic bun.

 

Notă autor:

Bibliografie:

1. Cuneo A. et al. Modern treatment în chronic lymphocytic leukemia: impact on survival and efficacy în high-risk subgroups. Cancer Medicine 2014; 3(3):555

2. Gribben J. G. How I treat CLL up front. Blood. 2010;115:187

3. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017;92:946

4. Hamblin T. Historical aspects of chronic lymphocytic leukaemia. British Journal of Haematology, 2000, 111:1023

5. Rai K. R., Jain P. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)—Then and now. Am. J. Hematol. 2016, 91:330

6. Heng Li, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia Prognostic Index: A new integrated scoring system to predict the time to first treatment în chinese patients with chronic lymphocytic leukemia. Chinese Medical Journal 2017, 130(2):135

7. Eichhorst B.et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice – Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2011, 22 (Supplement 6), 2011, 50-4

8. Eichhorst B., Hallek M. Prognostication of chronic lymphocytic leukemia în the era of new agents. Hematology 2016, 149

9. Vyas N., Hassan A. Recent advances în chronic lymphocytic leukemia. Indian Journal of Cancer 2012, 49(1):137

10. Eichhorst B. and Hallek M. Prognostication of chronic lymphocytic leukemia în the era of new agents. Hematology (ASH) 2016, 149

11. Molica S. The chronic lymphocytic leukemia international prognostic index (CLL-IPI) predicts time to first treatment în early CLL: Independent Validation în a Prospective Cohort of Early Stage. Am J Hematol. 2016; 91(11):1090

12. Foà R. et al. Haematologica. Clinical implications of the molecular genetics of chronic lymphocytic leukemia2013 May;98(5):675-85

13. Zent C. S., Kay N. E. Autoimmune complications în chronic lymphocytic leukemia (CLL). Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23(1):47

14. Parikh S. A.. et al. How we treat Richter syndrome. Blood. 2014; 123(11):1647

15. Dighiero G, Hamblin T J. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017

16. Gaidano G. et al. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest 2012, 122(10):3433

17. Barrientos J.C. Sequencing of chronic lymphocytic leukemia therapies. Hematology (ASH) 2016, 128

18. Cramer P. et al. Outcome of advanced chronic lymphocytic leukemia following different first-line and relapse therapies: a meta-analysis of five prospective trials by the German CLL Study Group (GCLLSG). Haematologica 2015; 100(11):1451

19. Chai-Adisaksopha Ch., Brown J. R. FCR achieves long-term durable remissions în patients with IGHV-mutated CLL. Blood. 2017;130(21):2278

20. Ahn I.E. et al. Early progression of disease as a predictor of survival în chronic lymphocytic leukemia. Blood Advances 2017,1:2433

21 Jain N., O’Brien S. First-line therapy for young patients with CLL. Hematology (ASH) 2016, 146

22. Turtle CJ et al. Durable Molecular Remissions în Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells After Failure of Ibrutinib. J Clin Oncol. 2017, 35:3010

23. Jain N., O’Brien S. First-line therapy for young patients with CLL. Hematoloy (ASH) 2016, 146

24. Roos-Weil D. et al. Chronic lymphocytic leukemia: Time to go past genomics? Am. J. Hematol. 2016, 91:518

ETICHETEHematologie

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe