Stadializarea LH
Stadializarea constuie o etapă obligatorie în abordarea
pacientului oncologic. Ea presupune un ansamblu de investigații clinice,
imagistice și chirurgicale în urma cărora se precizează localizarea și
extinderea tumorii, fiind posibilă astfel elaborarea planului terapeutic și
aprecierea prognosticului, precum și evaluarea comparativă, atât pe parcursul
evoluției pacientului, cât și între diversele studii clinice. LH a fost primul
limfom la care s-a aplicat o stadializare, datorită modului de progresie a bolii,
asemănător tumorilor epiteliale. Progresia bolii are loc la început și pentru
mult timp prin contiguitate în cadrul structurilor limfatice și doar în
stadiile avansate se produce diseminarea pe cale hematogenă la distanță
(splină, ficat, măduvă osoasă, os, plămân).
Principala stadializare a LH a fost elaborată în 1971 –
stadializarea Ann Arbor – și a constituit, cu modificările ulterioare datorate
introducerii TC (Cotswolds, 1988) (tabelul 1) un important instrument de
lucru. Ultimele modificări au fost aduse relativ recent (Lugano, 2011) și au
fost determinate în special de introducerea în practică a tomografiei prin
emisie de pozitroni cu fluorodezoxiglucoză marcată (FDG-TEP), stabilindu-se și
criteriile de răspuns la tratament. De menționat că LH, fixând trasorul 18FDG
în proporție de 97–100%, constituie unul din domeniile importante de aplicare a
TEP (tomografia prin emisie de pozitroni). Investigația tip TEP s-a dovedit
superioară TC în decelarea determinărilor de LH extraganglionare și în diferențierea
leziunilor active de cele inactive (rezultate fals pozitive la numai 2% din
cazuri). Dintre alte modificări, sunt de menționat: conducerea tratamentului în
funcție de stadiul limitat sau avansat al bolii, precum și în funcție de
factorii de prognostic, eliminarea biopsiei de măduvă osoasă din stadializare,
eliminarea radiografiei toracice de rutină, repetarea investigațiilor
imagistice după instalarea remisiunii numai dacă nu au persistat constatări
echivoce la finele tratamentului, înlocuirea semnului „X” folosit pentru
desemnarea maselor de volum bulky cu consemnarea celui mai mare diametru al
acestora (un ganglion este considerat afectat de LH dacă are diametrul de peste
1,5 cm, iar determinarea imagistică este considerată semnificativă dacă diametrul
depășește 1 cm). Persistența unor semne generale în absența determinărilor
evidențiabile imagistic, precum și persistența unor mase reziduale inactive
metabolic (necaptante pentru FDG) nu interferează cu declararea remisiunii
complete, iar creșterea în diametru a unui singur ganglion este considerată
boală progresivă.
Tabelul 1.
Stadializarea LH (Ann Arbor/Cotswolds)
|
Stadiul bolii |
Descriere |
|
I |
Interesarea unei singure regiuni ganglionare sau a unei singure structuri limfatice, cum ar fi splina,
timusul sau inelul Waldeyer ori un singur sediu extraganglionar (IE). |
|
II
|
Interesarea a două sau mai multe regiuni ganglionare sau structuri
limfatice de aceeași parte a diafragmului sau interesarea localizată,
limitată, contiguă, a unui sediu extralimfatic (IIE). Numărul regiunilor
anatomice interesate sunt indicate cu un subscript (de ex. II3).
Ganglionii mediastinali sunt o singură regiune ganglionară. În cazul
existenței unei determinări voluminoase („bulky”), se notează stadiul
II-bulky. |
|
III
|
Interesarea regiunilor ganglionare sau a structurilor limfatice de ambele
parți ale diafragmului, sau
interesarea localizată a unui sediu extralimfatic (IIIE), a splinei (IIIs)
sau a ambelor (IIIEs). Stadiul III1 este caracterizat prin
interesare splenică, hilară, celiacă sau portală și este diferențiat de
stadiul III2 ce
caracterizează afectarea ganglionilor paraaortici, mezenterici sau iliaci. |
|
IV |
Interesarea difuză sau diseminată (necontiguă) a unuia sau mai multor
organe extralimfatice cu sau fără interesare ganglionară asociată.
Interesarea localizată a ficatului sau a măduvei osoase este considerată de
asemenea stadiul IV. |
|
Boală extra- ganglionară (E) |
Includerea în categoria „extraganglionar” în stadiile I–III
presupune afectarea unei singure zone
extralimfatice prin extensia limitată directă a unui ganglion adiacent.
Interesarea extraganglionară este identificată prin simbol (M: măduvă,
L: plămân , D: piele, H: ficat, P:
pleură, O: os, N: sistem nervos). |
|
Simptome sistemice |
Febră >38°C fără o cauză evidentă timp de trei zile consecutive,
transpirații nocturne și scădere în greutate >10% din greutatea corpului.
Pacienții sunt departajati în funcție de prezența (B) sau absența (A) acestor simptome. |
|
Tumoră voluminoasă („bulky”) |
Se notează cu X (de exemplu stadiul IIX). Masă voluminoasă palpabilă și
măsurabilă sau vizibilă la TC cu dimensiunea cea mai mare ≥10 cm sau depășind
1/3 din lățimea maximă a diametrului transvers al toracelui la nivelul T5–T6
(mediastin). |
Pentru monitorizarea tratamentului, TEP va fi efectuată după cel
puțin trei săptămâni de la terminarea chimioterapiei și după cel puțin trei
luni de la încheierea radioterapiei. FDG-TEP este extrem de utilă în evaluarea
răspunsului la tratamentul de etapă și final, răspuns care este denumit în acest
caz „răspuns metabolic” (RM). El se stabilește pe baza unui scor imagistic
specific (scorul Deauville) și poate fi: complet, parțial, absent sau boală
progresivă. Acolo unde TEP nu este accesibil, se va folosi TC, de preferat cu
substanță de contrast, dar avându-se în vedere limitele acestei metode în
stadializarea și restadializarea LH. Introducerea pe scară largă a
stadializării bazată pe imagistica actuală a exclus procedura stadializării
chirurgicale prin laparatomie exploratorie cu splenectomie, tehnică practicată
în trecut.
Pentru formele limitate au fost identificați o serie de factori
cu valoare pentru prognostic: masă mediastinală mare (bulky), vârsta ≥50 de
ani, VSH ≥50 mm/h fără simptome sau VSH ≥30 mm/h cu simptome, peste trei–patru
zone ganglionare interesate, a căror absență sau prezență împart stadiile I și
II în forma favorabilă, respectiv nefavorabilă. Pentru formele avansate au fost
stabiliți următorii factori: vârsta peste 45 de ani, sexul masculin,
leucocitoză >15.000/µL, hemoglobina <10,5 g/dl, limfopenie (număr absolut
de limfocite <600/µL sau <8% limfocite din numărul total de leucocite,
albumina serică < 4g/dl, stadiul IV al bolii. Scorul International
Prognostic Scoring System (IPSS) obținut s-a corelat cu răspunsul la tratament
și cu durata supraviețuirii (tabelul 2). Stadiul IIB poate fi inclus fie
în forma limitată nefavorabilă, fie în forma avansată. Deși cele patru tipuri
histologice ale LH clasic au fost creditate mult timp ca având un impact asupra
evoluției bolii, ele nu au fost incluse printre factorii de prognostic și tipul
histologic nu constituie un criteriu în scorurile actuale.
Tabelul 2.
Supraviețuirea pacienților cu LH în funcție de Scorul prognostic international
|
Numărul
factorilor
de risc* |
Supraviețuirea
la 5 ani (%)
(1983–1992) |
Supraviețuirea
la 5 ani (%)
(1990–2008) |
|
0
1
2
3
4
≥ 5 |
89 ± 2
90 ± 2
81 ± 2
78 ± 3
61 ± 4
56 ± 5 |
98 ± 2
97 ± 2
92 ± 2
87 ± 4
85 ± 5
74 ± 8 |
* Factorii de risc: vârsta ≥45 ani, sexul masculin, numărul de leucocite
≥15,000/µL, hemoglobina <10,5 g/dL, numărul absolut de limfocite <600/ µL
sau <8% din numărul total de leucocite,
Bazele imunologice și moleculare ale patogeniei LH
Timp de peste 150 de ani, entitatea cunoscută în prezent sub
numele de LH a fost denumită în literatura medicală de specialitate boală
Hodgkin. Caracterul torpid cu febră și semne generale sugestive pentru o
infecție, asociat cu o evoluție fatală marcată de prezența adenopatiilor
voluminoase invadând organele adiacente dar și pe cele la distanță, precum și
aspectul histopatologic de granulom inflamator cuprinzând celule „gigante” au
dus la atribuirea numelui de limfogranulomatoză malignă, denumire deosebit de
sugestivă pentru aspectul ei clinico-patologic, dar neclară în ceea ce privește
natura bolii. Obținerea în anii ʼ70– ʼ80 a unor linii celulare și decelarea
atipiilor celulare și în probele proaspete de ganglion au dus la stabilirea
caracterului ei malign. Acest aspect coroborat cu agresivitatea bolii a
determinat instituirea tratamentului citostatic chiar dacă originea celulei
transformate nu era precizată. La începutul anilor ʼ80 a fost identificat
primul antigen specific (CD30) pe suprafața celulelor SR și Hodgkin și apoi
antigenul CD20 (specific limfocitelor B) la o parte dintre acestea. Progresele
au fost întârziate de cantitatea foarte mică de celule SR (cu variantele ei) în
ganglionii afectați. Numai după anii ʼ90, odată cu dezvoltarea tehnicilor de
PCR (polymerase chain reaction) și a primerilor necesari (pentru lanțurile
grele și ușoare ale imunoglobulinelor dar și pentru receptorul limfocitelor T)
și a tehnicii de izolare a unei singure celule SR prin microdisecție (Küppers,
1994), s-a putut stabili originea clonală din limfocitul B preapoptotic a
acestora. Aceasta a dus la schimbarea denumirii de boală Hodgkin în cea de
limfom Hodgkin în clasificarea Organizației mondiale a sănătății (OMS) a
neoplaziilor limfoide din anul 2000.
Odată stabilită
apartenența la limfocitele B a celulei SR, s-a constatat că aceasta are totuși
o serie de particularități care o individualizează: markerii de limfocit B au
un răsunet clinic slab, exprimarea imunoglobulinelor lipsește. Sunt prezenți
markeri care nu se găsesc în mod normal pe limfocitul B cum ar fi: antigenul
CD15 sau antigenele asociate limfocitelor T, sugerând că în celula SR programul
exprimării normale a limfocitului B este, datorită mutațiilor, mult alterat.
Celulele SR se caracterizează printr-o mare instabilitate genetică manifestată
prin anomalii cromozomiale numerice și amplificări genice recurente care duc la
stimularea unor căi de activare a transcripției, cum ar fi STAT și factorul
nuclear kB, care mediază acțiunea proproliferativă și antiapoptotică.
Din păcate, aceste mutații s-au dovedit a fi evenimente
secundare. Alterarea primară transformantă care determină comportamentul și
fenotipul celulei SR nu a fost încă stabilită. Pe de altă parte, aglomerarea
celulelor inflamatorii în jurul celulelor SR nu are ca efect o agresiune
imunologică asupra acestora. Aglomerarea nu este un răspuns al gazdei, ci un
efect protector antiapoptotic și de stimulare a creșterii, fiind rezultatul
eliberării din celula SR a unei game variate de citokine și chemokine.
Diversitatea mare a celulelor din micromediul specific LH arată complexitatea
mecanismelor implicate (fig. 9). Recent, a fost identificat un biomarker
imunohistochimic cu aplicabilitate practică macrofagele CD68, a căror proporție
redusă la nivelul leziunii (se utilizează un scor prognostic imunohistochimic)
se corelează cu răspunsul bun la tratament și supraviețuirea îndelungată. Lipsa
identificării anomaliei moleculare primare constituie un handicap major în
descoperirea unui tratament „țintit” curativ al LH. Există speranța obținerii
unor medicamente având drept țintă unul sau mai mulți din efectorii
mecanismelor secundare în patogenia bolii menționate mai sus, care să le
înlocuiască sau să le completeze pe cele utilizate în prezent.
O particularitate a LH
este asocierea frecventă cu virusul Epstein-Barr, virus herpetic limfotrop
ubicuitar, constând din prezența de secvențe ale virusului în genomul celulei
SR, precum și a antigenelor specifice virale în structurile membranare ale
acesteia (40–70% din cazuri). Etiologia virală a LH nu a fost abandonată, dar
nu a fost dovedită, cel mai probabil fiind vorba de o infecție latentă care
contribuie, prin propria stimulare imună, la constituirea granulomului
inflamator (este mai frecvent întâlnită în tipul histologic de celularitate
mixtă).
Tratamentul actual al limfomului Hodgkin la adult
Timp de peste 50 de ani, tratamentul limfomului Hodgkin a fost
bazat pe premisa aplicării unor doze cât mai mari de agent antitumoral
(radiații, chimioterapice), în scopul eradicării tuturor celulelor tumorale
maligne restante sau aflate de la început și în alte teritorii. Fără să fie o
terapie cu „țintă” moleculară, tratamentul combinat actual al LH este creditat
cu vindecarea bolii la 80% din totalul pacienților și la 94% din copiii
afectați.
Pe măsura acumulării unui număr tot mai mare de supraviețuitori,
s-a constatat că durata de viață a acestora este grevată mai mult de
consecințele la distanță ale tratamentului și mai puțin de recăderi (fig.
10). S-a constatat o rată ridicată (~30%) a neoplaziilor secundare (sân,
plămân, tiroidă) și în procente mai mici a mielodisplaziei și leucemiei acute
mieloide, precum și o frecvență mai mare a aterosclerozei timpurii, a fibrozei
valvulare, miocardice și pericardice, a accidentelor coronariene și vasculare
cerebrale, pentru care a fost incriminată în primul rând radioterapia. În consecință,
câmpul iradiat a devenit tot mai limitat și mai precis delimitat, prin
renunțarea la iradierea pe câmp extins și introducerea iradierii pe câmpul
interesat, apoi pe sediul și pe ganglionul interesat, mergându-se până la
excluderea radioterapiei în situațiile cu risc crescut pentru complicații
tardive.
În cursul ultimilor ani, a fost recomandată atitudinea terapiei
adaptate la risc. Dozele de radioterapie și chimioterapie au fost reduse
progresiv în cazul formelor limitate de boală, în încercarea de a păstra un
echilibru între nivelul de risc de recădere a bolii și cel al toxicității la
distanță a tratamentului. Acest concept, care își propune să reducă costurile
tratamentului dar mai ales efectele lui secundare pe termen lung, presupune și
introducerea unui control imagistic de etapă prin TEP-TC, după primele
două-trei cicluri de polichimioterapie. Deși aceste prevederi stau la baza
ghidurilor de tratament ale LH existente în prezent, ele își așteaptă validarea
prin trialuri randomizate ample, care însă vor necesita un timp de cel puțin
zece ani pentru a fi evaluate. Datele preliminare existente par însă să
constituie premise suficient de convingătoare, indicând o reducere a riscului
de cancer de sân cu 65% și a celui pulmonar cu 40% numai prin simpla trecere de
la iradierea pe câmp extins la cea pe câmp interesat. Au fost propuse mai multe
variante de tratament ale LH, iar în practică varietatea situațiilor este și
mai mare, astfel încât opțiunea terapeutică este de competența specialistului
hematolog împreună cu acordul pacientului informat (istoricul familial al
acestuia fiind un element important).
Tratamentul inițial al LH clasic limitat. Formele
limitate de LH cuprind stadiile IA, IB și IIA și reprezintă ~65% din totalul
pacienților cu LH în țările occidentale. Tratamentul recomandat în prezent
pentru formele limitate favorabile presupune în două-trei cicluri ale
combinației de patru chimioterapice ABVD. Apoi, după restadializare prin TEP-TC
(utilizând scorul imagistic Deauville în care scorurile 1–2 sunt asimilate cu
remisiunea completă, scorile 3–4 cu remisunea parțială și scorul 5 cu boala
rezistentă). În cazul absenței determinărilor de boală, se continuă cu
unul–două cicluri ABVD și radioterapie la nivelul sediului interesat („involved
site”) (RSI) în doză de 20–30 Gy. În caz de persistență a unei adenopatii la
restadializare, se practică o nouă biopsie și dacă aceasta este negativă se
continuă cu radioterapie. Dacă este pozitivă, se consideră boală rezistentă și
se continuă cu tratamentul indicat acesteia (fig 11A).
În cazul formelor de boală cu evoluție nefavorabilă (fig.
11B), tratamentul inițial constă în două cicluri de ABVD și în caz de
TEP-TC negativă la restadializare sau pozitivă dar cu biopsie negativă, se
continuă cu două–patru cicluri ABVD (șase cicluri în total) și radioterapie în
doză de 30 Gy. Alte variante sunt Stanford V de 12 săptămâni sau combinația
abreviată BEACOPP escaladată două cicluri + ABVD două cicluri urmate, în caz de
răspuns, de radioterapie în doză de 30 Gy. Cazurile cu biopsie ganglionară
pozitivă după restadializare sunt considerate rezistente la tratament. Opțiunea
pentru o variantă de tratament sau alta este influențată de preferință și
experiența medicului curant, preferința pacientului informat, vârstă,
comorbidități, disponibilitatea medicamentelor. În situația în care
chimioterapia nu poate fi aplicată din cauza suferințelor asociate,
radioterapia singură este o opțiune.
Tratamentul
inițial al LH clasic avansat. Astăzi se consideră că o pătrime din pacienții
aflați în stadii avansate pot fi vindecați cu chimioterapie, preferabil după
reevaluarea intermediară prin FDG-TEP. Față de șase-opt cure ABVD urmate de
restadializare prin FDG-TEP (fig. 12A), se preferă varianta de două
cicluri de ABVD, continuate după restadializarea prin TEP, fie cu patru-șase
cicluri ABVD, fie cu patru cicluri de BEACOPP escaladată și apoi cu
radioterapie 30 Gy pe zonele bulky inițiale și sau în caz de persistență a unor
determinări >2,5 cm selectate prin TEP după BEACOPP. S-au raportat TEP
negativ (scoruri metabolice de 1–3) la 85% din pacienți după două cure de ABVD
și remisuni la sfârșitul tratamentului la cei cu TEP pozitiv (scoruri
metabolice 4–5), în 75% din cazuri. Raportările sunt încurajatoare, indicând
după patru ani la cei cu TEP negativ 92,6% și la cei cu TEP pozitiv 86,2%
remisiuni complete, rezultatele raportate în 2017 fiind chiar superioare.
Eficiența curei BEACOPP escaladată este considerată superioară ABVD, utilizarea
ei largă este grevată de toxicitatea imediată și tardivă ridicată, care
împiedică aplicarea ei la pacienții de peste 60 de ani, precum și utilizarea
curelor de salvare la cei care recad. Cu toate că în LH avansat intensitatea
tratamentului poate fi ghidată de Scorul internațional prognostic (IPS), în
practică utilitatea acestuia s-a dovedit limitată, îndeosebi după intercalarea
TEP-TC pe parcursul tratamentului.
Tratamentul inițial al LH, forma predominentă limfocitară
nodulară. Această formă, provizoriu menținută în cadrul LH, diferă de LH
clasic și prin indicațiile terapeutice. În stadiile limitate IA si IIA este
indicată doar RSI (30 Gy), iar în cele mai avansate chimioterapie+Rituximab și
RSI. Chimioterapia citostatică poate fi ABVD, dar mai ales CHOP
(ciclofosfamidă, hidroxidaunorubicină, vincristină, prednison) folosită cu
precădere în LNH, CVP (ciclofosfamidă, vincristină, prednison), în asociere cu
Rituximab (anticorp monoclonal anti CD-20 deosebit de activ in LNH), la care se
asociază RSI. Rituximab poate fi administrat și în monoterapie după iradiere.
După restadializarea prin TEP-TC, în caz de răspuns, care are loc de regulă,
pacientul rămâne în observație sau se asociază RSI dacă aceasta nu a fost
făcută inițial.
Tratamentul în caz de rezistență sau recădere
Rezistența primară are o frecvență estimată la 2,2% și este
declarată atunci când se constată boală progresivă, fie în cursul terapiei sau
în decurs de trei luni de la completarea acesteia, fie după șase luni de la
încheierea tratamentului la pacienții încadrați cu răspuns parțial sau boală
stabilă la restadializarea finală.
Probabilitatea recăderii LH după un răspuns inițial la tratament
este de ~10–15% în cazul formelor limitate și de ~30% în cele avansate
(stadiile IIIB și IV). Recăderile pot fi timpurii, când survin între trei și
douăsprezece luni de la terminarea tratamentului, au prognostic rezervat și
necesită terapie agresivă. Recomandările de tratament sunt comune pentru ambele
situații (fig. 12B). Repetarea biopsiei ganglionare care să documenteze
persistența bolii este necesară înainte de începerea tratamentului de linia a
doua ca și restadializarea. Abordarea terapeutică constă în combinații de
chimioterapice citotoxice de linia a doua, denumite de „salvare”, ce au la bază
compuși de platină sau gemcitabină. Nu există recomandări precise pentru o
combinație sau alta, opțiunea depinzând de vârstă, tratamente anterioare,
statusul de performanță și comorbidități, preferința centrului medical,
posibilitățile de aplicare. Cura DHAP (dexametazonă, cisplatin,
citozinarabinozidă în doze mari) este cea mai utilizată, datorită toxicității
generale mai reduse și obținerii unei cantități suficiente de celule stem. Se
consideră că la 66% din pacienți se obține remisiunea completă cu o durată
medie de 61 de luni după unul sau mai multe cicluri. O supraviețuire de șapte
ani la ~50% din acești pacienți a fost consemnată recent. La pacienții tineri
și eligibili aflați în remisiune după chimioterapia de salvare se continuă cu
transplant autolog de celule stem hematopoietice (TACSH) ca procedură de
consolidare, aceasta fiind opțiunea terapeutică considerată astăzi un standard.
Procedura TACSH presupune un regim de condiționare – ablație a
măduvei osoase înainte de introducerea grefei (se recomandă BEAM ) – și poate
fi efectuată și în tandem. Pacienții care recad după TACSH sau cei neeligibili
pentru acesta pot fi tratați cu brentuximab vedotin (BV) sau cu chimioterapie
convențională (fig. 12B). BV este o imunotoxină (anticorp monoclonal
anti CD-30 conjugat cu compusul monomethyl auristatin E) aprobat pentru
utilizare în Europa din 2012 la pacienții cu LH în recădere după TACSH sau la
cei cu recădere după două cure anterioare de polichimioterapie, care nu sunt
eligibili pentru TACSH sau polichimioterapie de salvare. Are o toxicitate
moderată, constând în principal din neuropatie periferică (dar și
leucoencefalopatie multifocală progresivă, situație rară), fără să inducă
citopenii și se administrează în perfuzii lunare repetate.
Transplantul alogen de
celule stem hematopoietice și administrarea repetată de limfocite de la donator
(din cauza efectului de grefă-contra-limfom) sunt indicate în cazul recăderilor
repetate după TACSH, dar sunt grevate de o mortalitate ridicată.
Pacienții care au recăzut după transplant pot beneficia de
administrarea de infuzii de limfocite de la donator sau de brentuximab vedotin,
dar supraviețuirea nu depășește 18 luni. Acești pacienți au primit recent noi
speranțe prin aprobarea de FDA, în 2016, a nivolumab pentru administrare la
pacienții cu recădere sau progresie după transplant autolog sau după
brentuximab vedotin posttransplant. Acest medicament este un anticorp
monoclonal cu specificitate pentru receptorul PD1 aflat pe suprafața multor
celule tumorale și din abundență pe celulele SR. PD1 are rolul de mediere a
inhibării reversibile a limfocitelor T, facilitând astfel „scăparea” celulelor
tumorale de supravegherea imunologică. Blocarea PD1 prin anticorpi produși față
de acesta permite celulelor T anterior supresate să devină active împotriva
tumorii. Nivolumab a produs remisiuni cu durata de cel puțin un an la 95% din
pacienții tratați, dar cu prețul confruntării, în 30% din cazuri, cu o
complicație redutabilă – reacția grefă-contra-gazdă acută (există studii
clinice pe această temă aflate în curs de desfășurare).
Tratamentul la copii, vârstnici sau la cazurile asociate cu HIV și cu
sarcina
Prin convenție, tratamentul LH este comun la vârstele sub 18
ani, deși în sistemul medical din România vârsta copilăriei este sub 16 ani.
Între anii 1970 și 1990 s-a aplicat terapia combinată inspirată din cea a
adulților, dar cu doze cumulative mai reduse de antracicline și radioterapie,
obținându-se o rată mare de vindecări, dar cu toxicitate secundară la distanță
ridicată. În prezent, s-au elaborat tratamente adaptate pentru această vârstă,
în Europa ele fiind recomandate de foruri specializate cum este Rețeaua pentru
limfomul Hodgkin pediatric (EuroNet-PHL). S-au emis protocoale care au exclus
utilizarea procarbazinei pentru a reduce riscul infertilității la băieți, pe de
o parte, și care au exclus radioterapia, pe de alta, prin creșterea
intensității curelor (cele mai folosite fiind OEPA – oncovin, etopozid,
prednison, doxorubicină și COPDAC – ciclofosfamid, vincristină, prednison,
dacarbazină). A fost introdusă investigarea intermediară prin FDG-TEP pentru
conducerea avizată a tratamentului, urmând a fi elaborate și pentru această
vârstă algoritmi de tratament în funcție de extinderea bolii la diagnostic.
Pentru cei cu boală rezistentă sau în recădere timpurie (sub 12 luni), vindecarea
în proporție de 50% se obține cu polichimioterapie cu doze mari și TACSH.
Deși rezultatele tratamentului la pacienții cu vârste tinere
s-au îmbunătățit considerabil de-a lungul anilor, pentru cei 20% din pacienții
cu vârsta de peste 65 de ani ele sunt în continuare nesatisfăcătoare. Nu există
încă recomandări standardizate pentru LH la această grupă de vârstă, la care LH
este mai frecvent în stadiile IIIB și IVB la diagnostic, statusul de
performanță este mai redus și proporția, varietatea și severitatea
comoborbidităților sunt mai mari. Sunt sugerate unele măsuri, cum ar fi
eliminarea etopozidului (neutropenizant) din cura BEACOPP, reducerea dozei
totale de bleomicin sau eliminarea acestuia, înlocuirea antraciclinelor și a
mecloretaminei (cură clorambucil, vinblastin, procarbazin, prednison),
radioterapie paliativă și mai recent BV ca tratament inițial în formele
avansate, creditat cu remisiuni complete în 73% din cazuri (studiu clinic aflat
în desfășurare).
Incidența LH clasic este de 5–20 de ori mai mare la pacienții
infectați cu virusul imunodeficienței umane (HIV), varianta cu predominență
limfocitară nodular nefiind consemnată. LH nu este însă decât a cincea
malignitate ca frecvență, dintre cele asociate cu infecția cu HIV în Statele
Unite ale Americii, unde LH asociat cu HIV reprezintă 14% din totalul cazurilor
de LH. Diagosticul se poate pune atât la pacienții cunoscuți cu HIV și aflați
sub tratament antiretroviral (frecvența cea mai mare fiind în primul an de
tratament), cât și la pacienții la care HIV este decelat cu ocazia
diagnosticului de LH. Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin
determinări extraganglionare frecvente care pot să apară chiar în absența
adenopatiilor și prin frecvența crescută a simptomelor de tip B.
Pentru stadializare, se folosește TC și nu FDG-TEP, care este
grevat de un exces de rezultate pozitive, iar testele de laborator le cuprind
și pe cele specifice infecției cu HIV (numărul limfocitelor CD4, încărcătura
virală și chiar genotiparea HIV), iar datele privind tratamentul antiretroviral
anterior și în curs sunt deosebit de importante, unele antiretrovirale
interferând cu anumite citostatice. LH apărut în cursul infecției HIV este
asociat aproape constant cu prezența elementelor structurale ale virusului Epstein-Barr.
Tratamentul LH și rezultatele acestuia sunt în mare măsură similare cu cele ale
pacienților neinfectați cu HIV și se desfășoară de regulă concomitent cu
tratamentul antiretroviral. Pentru tratamentul inițial se preferă cura ABVD
(două-patru cicluri + iradiere pe câmp interesat pentru boala limitată,
șase-opt cicluri pentru boala avansată, curele BEACOPP fiind considerate prea
toxice la acești pacienți), iar pentru recăderi, tratamentul de salvare urmat
de TACSH și precedat de chimioterapie de condiționare.
LH survenit în cursul sarcinii, indiferent de vârsta acesteia,
se tratează cu chimioterapie tip ABVD, care s-a dovedit în timp a nu afecta
dezvoltarea fătului și a nu produce efecte la distanță. Durata de viață a
gravidelor cu LH tratat s-a dovedit comparabilă, la 5, 12 și 20 de ani, cu cea
a non-gravidelor având stadii ale bolii, vârstă, etape ale tratamentului
asemănătoare. Radioterapia supradiafragmatică este permisă în trimestrele doi
și trei de sarcină și poate fi o opțiune ca terapie de necesitate în cazul
sarcinilor avansate asociate cu LH cu mase mediastinale mari.
Pacienții cu LH în remisiune completă fac obiectul unor
controale clinice și de laborator la intervale de trei-șase luni în primii
cinci ani.
Trebuie menționat că tratamentul chimioradioterapic actual al LH
se asociază cu o serie de măsuri și terapii adjuvante. Radioterapia nu poate fi
repetată niciodată pe aceleași zone, indiferent de intervalul scurs de la prima
iradiere. Toxicitatea pulmonară a bleomicinei trebuie avută in vedere la
pacienții cu multe cure ABVD, ea fiind cumulativă și mai accentuată la fumători
și la cei cu boli pulmonare cronice asociate. Ea se decelează prin radiografii
pulmonare și teste funcționale respiratorii seriate și poate fi omisă din
tratament la pacienții afectați. Necesitatea administrării de factori de
creștere granulocitari și eritrocitari și chiar a transfuziilor de concentrat
eritrocitar, trombocitar, a profilaxiei și terapiei infecțiilor intercurente,
precum și a tratamentului antiemetic susținut apare frecvent în cursul curelor
BEACOPP, celor de linia a doua și posttransplant.
Tratamentul LH conform recomandărilor internaționale este
accesibil și gratuit în România în numeroase centre județene de hematologie
clinică. TACSH se poate efectua în centrele din București, Timișoara, Târgu
Mureș.
În concluzie, LH este o afecțiune hemato-oncologică
caracterizată printr-o rată mare a răspunsurilor echivalente cu vindecarea prin
terapia actuală. Avându-se în vedere efectele secundare la distanță ale
tratamentelor existente, precum și cei ~20% din pacienții excluși de la
vindecare, se așteaptă și alte progrese, pentru care eforturile de cercetare
continuă.
.JPG)
.jpg)
