Au fost cazuri, în istoria de 115 ani a premiilor Nobel, când
descoperirile alese de Comitetul Nobel de la Institutul Karolinska nu s-au
concretizat, în timp, ba chiar unele au fost pur și simplu contrazise,
abandonate sau dovedite dăunătoare sănătății. Nu este cazul descoperirilor
premiate anul acesta, pentru care comitetul suedez pare să-și fi luat toate
măsurile de precauție. Dar chiar și așa, alegerea este una surprinzătoare.
Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină a fost câștigat
anul acesta de William C. Campbell și Satoshi Ōmura, pentru
descoperirile lor privind o terapie inovatoare împotriva infestațiilor cu
viermi cilindrici, și de Youyou Tu, pentru descoperirea ei privind o
terapie inovatoare împotriva malariei. Surprizele sunt mai multe. Întâi, că
premiul nu a fost acordat nici anul acesta pentru o descoperire „hi-tech“, cum
sunt cele din domeniile biologiei moleculare, geneticii avansate sau
neuroștiințelor supertehnologizate, toate îndreptățite să spere la câștigarea
unor premii Nobel.
Apoi, ultimul premiu pentru cercetări în parazitologie se
acordase în 1907, deci acum 108 ani! Părea că interesul Comitetului Nobel nu
s-ar mai putea îndrepta în această zonă. Mai mult, a trecut mai bine de
jumătate de secol de la ultimul premiu acordat pentru o terapie antiinfecțioasă
(în 1952, pentru streptomicina eficientă împotriva tuberculozei), după ce,
anterior, mai fuseseră premiate descoperirile DDT (1948), penicilinei (1945) și
prontosilului (1939). Tot surprinzător este și că anul acesta a fost premiată o
cercetare care a reușit să traducă și să introducă în medicina clasică o
recomandare terapeutică din medicina tradițională chineză. Dar, poate cel mai
surprinzător detaliu este că de aceste posibilități terapeutice mai noi sau mai
puțin noi beneficiază în special populația din lumea mai puțin dezvoltată –
Africa, America Latină, Asia (fig. 1), or alegerile Comitetului Nobel nu
au avut prea des în vedere astfel de descoperiri.
Fig. 1 – Descoperirile răsplătite anul acesta cu Premiul Nobel
pentru fiziologie sau medicină sunt esențiale în combaterea
parazitozelor cu efectele cele mai devastatoare: oncocercoza, filarioza
și malaria. Distribuția acestora este prezentată cu albastru pe harta de
mai sus
Ivermectina
Microbiologul japonez Satoshi Ōmura a început, în 1972, o
colaborare cu Laboratoarele Merck Sharp & Dohme, interesate de cercetarea
unor noi substanțe antimicrobiene. Japonezul și-a concentrat atenția asupra
bacteriilor din genul Streptomyces, cunoscute deja ca producătoare de
antibiotice (streptomicină, cloramfenicol, tetraciclină etc.). Printre
tulpinile izolate și apoi cultivate de Ōmura din probe de sol s-a numărat, în
1978, și Streptomyces avermitilis, redenumită în 2002 avermectinius,
o tulpină producătoare de avermectină.
Mai departe, cercetările începute de japonez au fost continuate
de William C. Campbell, irlandez naturalizat în SUA. Acesta a testat pe animale
substanțele rezultate prin liofilizarea culturilor bacteriene obținute de
Ōmura. Într-un prim experiment reușit, administrarea liofilizatului la șoareci
cu paraziți intestinali (nematode) a avut ca efect vindecarea animalului, însă
acesta a fost foarte aproape de deces din cauza toxicității preparatului
administrat. Studiile conduse de Campbell au arătat, în anii 1979–1980,
activitatea antiparazitară a preparatului bacterian împotriva unei largi
varietăți de viermi cilindrici. Tot el a reușit apoi să obțină un derivat
semisintetic al avermectinei, ivermectina, un compus care s-a dovedit a fi nu
doar mult mai potent antiparazitar, ci și activ împotriva unei game largi de
nematode intestinale și chiar extraintestinale, efect valabil chiar și la
paraziții rezistenți la benzimidazol, în condițiile în care noul compus era
mult mai bine tolerat decât avermectina, la numeroase specii de mamifere și
chiar la păsări (fig. 2).
Fig. 2 – William C. Campbell a descoperit că una din culturile
bacteriene izolate de Satoshi Ōmura era foarte eficientă în uciderea
paraziților. Purificarea și modificarea ingredientului activ a dus la
obținerea ivermectinei, extrem de eficientă împotriva mai multor
paraziți de la om și de la animale, inclusiv în bolile provocate de
Onchocerca volvulus sau de filarii ca Wuchereria bancrofti
Rezultatele primului studiu clinic la om au fost publicate în
1982 și au dovedit eficiența ivermectinei în doză unică în oncocercoză,
ulterior și în filarioză. Studiile biochimice și moleculare efectuate la începutul
anilor ʼ80 au indicat ca modalitate de acțiune a medicamentului inhibiția
canalelor ionice de clor controlate de glutamat și a celor activate de acidul
gama-amino-butiric, la nivelul țesutului muscular și nervos al microfilariilor,
ce are ca urmare paralizia musculară și moartea parazitului. Receptorii
specifici de care se leagă ivermectina sunt prezenți la nematode, insecte și
arahnide, dar nu și la cestode (viermii plați) și trematode (viermii lați).
Ivermectina este inclusă pe lista de medicamente esențiale a
Organizației Mondiale a Sănătății, având o eficacitate înaltă. Recomandarea,
pentru zonele în care infestarea cu viermi cilindrici este endemică, este ca o
doză unică de medicament să fie administrată o dată sau de două ori pe an, în
acest fel asigurându-se accesul la tratament chiar și pentru populația din
zonele cele mai îndepărtate și cu acces foarte dificil. Eforturile OMS de
eradicare a oncocercozei și a elefantiazisului dat de filarioză sunt susținute
de ani buni chiar de compania farmaceutică în cadrul căreia a fost descoperit
și apoi produs medicamentul. Conform datelor OMS, după un sfert de secol de la
intrarea în uzul uman a ivermectinei (2012), peste două sute de milioane de
oameni au primit tratament timp de unul sau mai mulți ani.
Artemisinina
Malaria continuă să fie una din principalele probleme de
sănătate publică din lume, în special în țările aflate în dezvoltare, cu
aproape două sute de milioane de îmbolnăviri anual și cu mai bine de jumătate
de milion de decese, conform statisticilor OMS pentru anul 2013.
Fig. 3 – Youyou Tu a identificat, în vechile cărți de medicină
tradițională chineză, plante folosite în scop medical pentru vindecarea
malariei. Una dintre acestea, Artemisia annua, a stârnit interesul
cercetătorilor chinezi. După dezvoltarea unei proceduri de purificare,
ei au reușit să obțină artemisinina,un medicament foarte eficient
împotriva malariei
Problema rămâne acută, deși progresele în cunoașterea bolii au
fost printre primele descoperiri răsplătite cu Premiul Nobel pentru fiziologie
sau medicină: Ronald Ross, în 1902, pentru descoperirea că malaria se transmite
prin țânțari, și Alphonse Laveran, în 1907, pentru descoperirea plasmodiilor în
eritrocitele pacienților cu malarie. Zădărnicite de cele două mari războaie
mondiale, eforturile de eradicare a malariei au fost susținute în special în
țările europene, în vreme ce Asia și Africa au rămas rezervoare ale infecției. Cantacuzinistul
Mihai Ciucă a contribuit la eradicarea bolii din funcția de secretar general al
Comisiei internaționale de malarie de pe lângă Liga Națiunilor (1928–1938).
România a reușit eradicarea malariei în urma campaniei încheiate în 1963, dar
alte țări nu au avut aceleași rezultate.
După cum avea să se afle mulți ani mai târziu, în 1967, Mao a
ordonat armatei chineze începerea unui proiect de identificare a unui tratament
împotriva malariei plecând de la leacurile din medicina tradițională chineză.
Youyou Tu, chimista care a primit această sarcină, a compus o listă cu nu mai
puțin de cinci mii de posibile tratamente, folosind ca sursă de inspirație un
îndrumar mai vechi de 23 de secole. Astfel, a reușit să identifice artemisinina
din frunzele de peliniță (Artemisia annua). Rezultatele obținute au fost
publicate în China încă din 1979, dar au fost primite cu scepticism de
comunitatea medicală internațională. Ulterior, echipa chineză a găsit în vechile
tratate și o rețetă de preparare a leacului bazat pe peliniță, în fapt o metodă
de purificare a artemisininei – substanța activă împotriva plasmodiilor.
Secretul consta în obținerea unui decoct de plante nu prin fierbere, ci cu apă
rece (fig. 3). Rezultatele au fost publicate începând cu 1985.
Ulterior, studiile clinice au demonstrat eficiența artemisininei
în fazele inițiale ale infecției cu Plasomodium, atunci când parazitul
ajunge în eritrocite. Combinat cu intervenții asupra vectorului de transmitere
a bolii (țânțarul anofel) – plase de țânțari tratate cu insecticid –,
tratamentul cu artemisinină a dus la o reducere importantă a mortalității
malariei (cu 47% între 2000 și 2013, conform datelor OMS pentru întreaga lume)
și a incidenței bolii (cu 26%, de la 173 la 128 de milioane de cazuri).
Recunoașterea descoperirii chimistei chineze prin acordarea
Premiului Nobel pentru fiziologie sau medicină are însă și o altă valență.
Patrimoniul umanității include numeroase metode tradiționale de terapie, însă
datele științifice lipsesc, în cele mai multe cazuri. Exemplul artemisininei
arată deschiderea medicinii clasice – așa cum o învățăm în facultate și cum ar
trebui să o practicăm în activitatea cotidiană – față de orice terapie care se
dovedește utilă. De altfel, o practică încetează să mai fie complementară sau
alternativă atunci când poate produce dovezi ale eficienței și siguranței sale.
Din acel moment, este integrată în corpul medicinii clasice. Din acest punct de
vedere, nu se poate vorbi de vreo „adversitate“ între medicina clasică și alte
practici: ele nu vor fi niciodată medicină în absența dovezilor, iar când
studiile clinice le vor dovedi eficacitatea și siguranța, atunci nu vor mai fi
alternative/complementare, ci medicamente sau tratamente în toată regula.
Cum
se recunoaște o descoperire științifică majoră?
Cele două importante descoperiri alese de Adunarea Nobel de la
Institutul Karolinska au contribuit și contribuie în continuare la salvarea unui
număr important de vieți (probabil de ordinul milioanelor) acolo unde populația
este în cea mai mare măsură vulnerabilă și amenințată. Pare, într-un fel, că se
împlinește „profeția“ făcută de John Ioannidis, de la Universitatea Stanford,
luna trecută, în JAMA, când scria că o descoperire științifică majoră se
recunoaște (și) prin numărul de vieți salvate și prin impactul asupra calității
și lungimii vieții. Cu siguranță că medicația antiparazitară se încadrează bine
în definiția dată de unul dintre cei mai citați oameni de știință în viață.
Iar decizia Comitetului Nobel este, în acest caz, susținută de
peste un sfert de secol de punere în practică a descoperirilor premiate. O
recunoaștere binevenită, deși cu întârziere. Mai ales că toți cei trei premianți
sunt deja octogenari.
Zona
de siguranță
Lucrurile au reintrat pe făgașul oarecum anticipat odată cu
anunțarea, miercurea aceasta, a câștigătorilor Premiului Nobel pentru chimie.
Comitetul Nobel din Academia suedeză de științe a ales să-i premieze pe Tomas
Lindahl, Paul Modrich și Aziz Sancar pentru „studiile privind
mecanismele de reparare ADN“. „Presiunea“ venită din partea geneticienilor era
mare, după ce trecuseră șase, respectiv nouă ani de la ultimul Premiu Nobel
pentru medicină, respectiv pentru chimie, acordat acestui domeniu, probabil cel
mai dinamic și cu dezvoltările cele mai spectaculoase în ultimele două decenii.
Singura problemă, în cazul descoperirilor genetice, este că rezultatele clinice
propriu-zise întârzie să se materializeze. Și asta din mai multe motive:
costurile foarte mari ale analizelor genetice aprofundate fac aproape
imposibile orice intervenții de prevenție secundară, iar analizele al căror
cost a scăzut ridică numeroase probleme etice – de pildă, la ce bun să știi că
suferi de o boală degenerativă dacă aceasta nu are tratament? Sau că ai un risc
mai mic sau mai mare de a face o anumită complicație, fără a avea însă
certitudinea că o vei face?
Academia suedeză de științe a rămas, în alegerea de anul acesta,
în zona ei de siguranță, din două puncte de vedere. Întâi, pentru că Tomas
Lindahl este membru al acestei academii, ceea ce nu ar trebui să ridice semne
de întrebare asupra corectitudinii alegerii sau a vreunei eventuale favorizări,
însă e mai ușor să apreciezi lucrurile pe care le cunoști cel mai bine. Apoi,
mecanismele de reparare ADN sunt foarte importante pentru înțelegerea teoretică
a felului în care se produc diverse afecțiuni genetice, chiar dacă lipsesc
deocamdată mijloacele de intervenție directă și controlată asupra acestor
mecanisme. Cunoașterea nu ridică însă semne de întrebare etice – în vreme ce
Premiul Nobel pentru medicină din 2007, de pildă, s-a înconjurat de contestări
din partea grupurilor pro-religioase, dat fiind că era vorba de cercetări
implicând celule stem embrionare. Nu este cazul anul acesta.
Repararea
ADN
Cercetările suedezului Lindahl au început în anii ʼ70, când a
demonstrat că moleculele de ADN au stabilitate limitată, chiar în absența unor
factori fizici externi. În condiții fiziologice, ADN suferă o serie de reacții
chimice, care modifică bazele componente și cresc astfel riscul de mutații.
Lindahl a arătat nivelurile înalte de dezaminare spontană a citozinei în
condiții fiziologice, care duc la formarea de uracil. Această bază se
împerechează cu adenina, ceea ce ar trebui să facă din proces unul puternic
mutagen. Cum însă frecvența formării de uracil nu este superopozabil frecvenței
cu care apar mutațiile ADN, suedezul a ajuns la concluzia că trebuie să existe
o cale enzimatică prin care respectivele leziuni să fie reparate. Astfel a
reușit să identifice, într-o primă etapă, ADN-uracil glicozilaza (fig. 4).
Mai mult, el a arătat că această enzimă este specifică ADN și nu acționează
asupra ARN, precum și că structura principală a ADN rămâne intactă – ceea ce a
implicat și alte categorii de enzime.
Fig. 4 – Repararea ADN prin excizia unei baze
Aziz Sancar, medic turc transformat în biochimist după ce a
ajuns în SUA, la mijlocul anilor ʼ70, a studiat intensiv felul în care se
reface ADN după leziunile induse de radiația ultravioletă. După identificarea
unei gene responsabile de refacerea ADN în prezența luminii, medicul turc și-a
continuat cercetările asupra mecanismului de reparare ADN în întuneric. El a
reușit astfel să descopere enzimele care, după identificarea unei leziuni
produse de radiația ultravioletă, reușesc să realizeze incizii de o parte și de
alta a leziunii, excizând un fragment de 12–13 nucleotide, care cuprinde și
zona lezională (fig. 5). Rezultatele au fost publicate în 1983.
Fig. 5 – Repararea ADN prin excizia unui șir de nucleotide
În fine, Paul Modrich are meritul de a fi contribuit la
înțelegerea procesului de reparare a ADN prin identificarea unui sistem de
reparare prin comparație (fig. 6). Până la 99,9% din erorile ce apar la
copierea genomului sunt imediat reparate prin acest sistem.
Fig. 6 – Repararea ADN prin comparație cu originalul („mismatch repair“)
Membrii Academiei suedeze de științe recunosc faptul că
laureații Premiului Nobel pentru chimie au contribuit – deocamdată – doar la o
mai bună înțelegere a felului în care funcționăm, dar își exprimă speranța că
aceste descoperiri ar putea să conducă la dezvoltarea unor tratamente
salvatoare de vieți. Nu suntem încă acolo, iar comparația cu medicamentele
antiparazitare, de pildă, nu e tocmai favorabilă. Există însă posibilitatea ca
un al treilea premiu să aibă legătură cu medicina: Premiul Nobel pentru pace.
Probabil că, pentru Comitetul Nobel ales de Parlamentul Norvegiei, dificultatea
va consta în singularizarea unei organizații pentru meritul de a ține sub
control și stop, în cele din urmă, epidemia cu virusul Ebola din vestul
Africii. Iar Médecins Sans Frontières pare să aibă prima șansă în decizia
ce va fi anunțată vineri, după închiderea acestei ediții.
N. A.: la realizarea
acestei sinteze, au fost utilizate în principal materialele redactate de
Adunarea Nobel de la Institutul Karolinska, respectiv de secția de chimie a Academiei
regale suedeze de științe, alături de alte surse.
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
