Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  ACTUALITATE  »  Reportaje

Medicina din două premii Nobel

Viața Medicală
Dr. Aurel F. MARIN vineri, 16 octombrie 2015
     Au fost cazuri, în istoria de 115 ani a premiilor Nobel, când descoperirile alese de Comitetul Nobel de la Institutul Karolinska nu s-au concretizat, în timp, ba chiar unele au fost pur și simplu contrazise, abandonate sau dovedite dăunătoare sănătății. Nu este cazul descoperirilor premiate anul acesta, pentru care comitetul suedez pare să-și fi luat toate măsurile de precauție. Dar chiar și așa, alegerea este una surprinzătoare.
     Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină a fost câștigat anul acesta de William C. Campbell și Satoshi Ōmura, pentru descoperirile lor privind o terapie inovatoare împotriva infestațiilor cu viermi cilindrici, și de Youyou Tu, pentru descoperirea ei privind o terapie inovatoare împotriva malariei. Surprizele sunt mai multe. Întâi, că premiul nu a fost acordat nici anul acesta pentru o descoperire „hi-tech“, cum sunt cele din domeniile biologiei moleculare, geneticii avansate sau neuroștiințelor supertehnologizate, toate îndreptățite să spere la câștigarea unor premii Nobel.
William C. Campbell Youyou TuSatoshi Ōmura
 
 
 
 
 
Apoi, ultimul premiu pentru cercetări în parazitologie se acordase în 1907, deci acum 108 ani! Părea că interesul Comitetului Nobel nu s-ar mai putea îndrepta în această zonă. Mai mult, a trecut mai bine de jumătate de secol de la ultimul premiu acordat pentru o terapie antiinfecțioasă (în 1952, pentru streptomicina eficientă împotriva tuberculozei), după ce, anterior, mai fuseseră premiate descoperirile DDT (1948), penicilinei (1945) și prontosilului (1939). Tot surprinzător este și că anul acesta a fost premiată o cercetare care a reușit să traducă și să introducă în medicina clasică o recomandare terapeutică din medicina tradițională chineză. Dar, poate cel mai surprinzător detaliu este că de aceste posibilități terapeutice mai noi sau mai puțin noi beneficiază în special populația din lumea mai puțin dezvoltată – Africa, America Latină, Asia (fig. 1), or alegerile Comitetului Nobel nu au avut prea des în vedere astfel de descoperiri.
Fig. 1 – Descoperirile răsplătite anul acesta cu Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină sunt esențiale în combaterea parazitozelor cu efectele cele mai devastatoare: oncocercoza, filarioza și malaria. Distribuția acestora este prezentată cu albastru pe harta de mai sus

 

Ivermectina

 

     Microbiologul japonez Satoshi Ōmura a început, în 1972, o colaborare cu Laboratoarele Merck Sharp & Dohme, interesate de cercetarea unor noi substanțe antimicrobiene. Japonezul și-a concentrat atenția asupra bacteriilor din genul Streptomyces, cunoscute deja ca producătoare de antibiotice (streptomicină, cloramfenicol, tetraciclină etc.). Printre tulpinile izolate și apoi cultivate de Ōmura din probe de sol s-a numărat, în 1978, și Streptomyces avermitilis, redenumită în 2002 avermectinius, o tulpină producătoare de avermectină.
     Mai departe, cercetările începute de japonez au fost continuate de William C. Campbell, irlandez naturalizat în SUA. Acesta a testat pe animale substanțele rezultate prin liofilizarea culturilor bacteriene obținute de Ōmura. Într-un prim experiment reușit, administrarea liofilizatului la șoareci cu paraziți intestinali (nematode) a avut ca efect vindecarea animalului, însă acesta a fost foarte aproape de deces din cauza toxicității preparatului administrat. Studiile conduse de Campbell au arătat, în anii 1979–1980, activitatea antiparazitară a preparatului bacterian împotriva unei largi varietăți de viermi cilindrici. Tot el a reușit apoi să obțină un derivat semisintetic al avermectinei, ivermectina, un compus care s-a dovedit a fi nu doar mult mai potent antiparazitar, ci și activ împotriva unei game largi de nematode intestinale și chiar extraintestinale, efect valabil chiar și la paraziții rezistenți la benzimidazol, în condițiile în care noul compus era mult mai bine tolerat decât avermectina, la numeroase specii de mamifere și chiar la păsări (fig. 2).
Fig. 2 – William C. Campbell a descoperit că una din culturile bacteriene izolate de Satoshi Ōmura era foarte eficientă în uciderea paraziților. Purificarea și modificarea ingredientului activ a dus la obținerea ivermectinei, extrem de eficientă împotriva mai multor paraziți de la om și de la animale, inclusiv în bolile provocate de Onchocerca volvulus sau de filarii ca Wuchereria bancrofti
 
     Rezultatele primului studiu clinic la om au fost publicate în 1982 și au dovedit eficiența ivermectinei în doză unică în oncocercoză, ulterior și în filarioză. Studiile biochimice și moleculare efectuate la începutul anilor ʼ80 au indicat ca modalitate de acțiune a medicamentului inhibiția canalelor ionice de clor controlate de glutamat și a celor activate de acidul gama-amino-butiric, la nivelul țesutului muscular și nervos al microfilariilor, ce are ca urmare paralizia musculară și moartea parazitului. Receptorii specifici de care se leagă ivermectina sunt prezenți la nematode, insecte și arahnide, dar nu și la cestode (viermii plați) și trematode (viermii lați).
     Ivermectina este inclusă pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății, având o eficacitate înaltă. Recomandarea, pentru zonele în care infestarea cu viermi cilindrici este endemică, este ca o doză unică de medicament să fie administrată o dată sau de două ori pe an, în acest fel asigurându-se accesul la tratament chiar și pentru populația din zonele cele mai îndepărtate și cu acces foarte dificil. Eforturile OMS de eradicare a oncocercozei și a elefantiazisului dat de filarioză sunt susținute de ani buni chiar de compania farmaceutică în cadrul căreia a fost descoperit și apoi produs medicamentul. Conform datelor OMS, după un sfert de secol de la intrarea în uzul uman a ivermectinei (2012), peste două sute de milioane de oameni au primit tratament timp de unul sau mai mulți ani.

 

Artemisinina

 

     Malaria continuă să fie una din principalele probleme de sănătate publică din lume, în special în țările aflate în dezvoltare, cu aproape două sute de milioane de îmbolnăviri anual și cu mai bine de jumătate de milion de decese, conform statisticilor OMS pentru anul 2013.
Fig. 3 – Youyou Tu a identificat, în vechile cărți de medicină tradițională chineză, plante folosite în scop medical pentru vindecarea malariei. Una dintre acestea, Artemisia annua, a stârnit interesul cercetătorilor chinezi. După dezvoltarea unei proceduri de purificare, ei au reușit să obțină artemisinina,un medicament foarte eficient împotriva malariei

 
     Problema rămâne acută, deși progresele în cunoașterea bolii au fost printre primele descoperiri răsplătite cu Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină: Ronald Ross, în 1902, pentru descoperirea că malaria se transmite prin țânțari, și Alphonse Laveran, în 1907, pentru descoperirea plasmodiilor în eritrocitele pacienților cu malarie. Zădărnicite de cele două mari războaie mondiale, eforturile de eradicare a malariei au fost susținute în special în țările europene, în vreme ce Asia și Africa au rămas rezervoare ale infecției. Cantacuzinistul Mihai Ciucă a contribuit la eradicarea bolii din funcția de secretar general al Comisiei internaționale de malarie de pe lângă Liga Națiunilor (1928–1938). România a reușit eradicarea malariei în urma campaniei încheiate în 1963, dar alte țări nu au avut aceleași rezultate.
     După cum avea să se afle mulți ani mai târziu, în 1967, Mao a ordonat armatei chineze începerea unui proiect de identificare a unui tratament împotriva malariei plecând de la leacurile din medicina tradițională chineză. Youyou Tu, chimista care a primit această sarcină, a compus o listă cu nu mai puțin de cinci mii de posibile tratamente, folosind ca sursă de inspirație un îndrumar mai vechi de 23 de secole. Astfel, a reușit să identifice artemisinina din frunzele de peliniță (Artemisia annua). Rezultatele obținute au fost publicate în China încă din 1979, dar au fost primite cu scepticism de comunitatea medicală internațională. Ulterior, echipa chineză a găsit în vechile tratate și o rețetă de preparare a leacului bazat pe peliniță, în fapt o metodă de purificare a artemisininei – substanța activă împotriva plasmodiilor. Secretul consta în obținerea unui decoct de plante nu prin fierbere, ci cu apă rece (fig. 3). Rezultatele au fost publicate începând cu 1985.
     Ulterior, studiile clinice au demonstrat eficiența artemisininei în fazele inițiale ale infecției cu Plasomodium, atunci când parazitul ajunge în eritrocite. Combinat cu intervenții asupra vectorului de transmitere a bolii (țânțarul anofel) – plase de țânțari tratate cu insecticid –, tratamentul cu artemisinină a dus la o reducere importantă a mortalității malariei (cu 47% între 2000 și 2013, conform datelor OMS pentru întreaga lume) și a incidenței bolii (cu 26%, de la 173 la 128 de milioane de cazuri).
     Recunoașterea descoperirii chimistei chineze prin acordarea Premiului Nobel pentru fiziologie sau medicină are însă și o altă valență. Patrimoniul umanității include numeroase metode tradiționale de terapie, însă datele științifice lipsesc, în cele mai multe cazuri. Exemplul artemisininei arată deschiderea medicinii clasice – așa cum o învățăm în facultate și cum ar trebui să o practicăm în activitatea cotidiană – față de orice terapie care se dovedește utilă. De altfel, o practică încetează să mai fie complementară sau alternativă atunci când poate produce dovezi ale eficienței și siguranței sale. Din acel moment, este integrată în corpul medicinii clasice. Din acest punct de vedere, nu se poate vorbi de vreo „adversitate“ între medicina clasică și alte practici: ele nu vor fi niciodată medicină în absența dovezilor, iar când studiile clinice le vor dovedi eficacitatea și siguranța, atunci nu vor mai fi alternative/complementare, ci medicamente sau tratamente în toată regula.

 

Cum se recunoaște o descoperire științifică majoră?

 

     Cele două importante descoperiri alese de Adunarea Nobel de la Institutul Karolinska au contribuit și contribuie în continuare la salvarea unui număr important de vieți (probabil de ordinul milioanelor) acolo unde populația este în cea mai mare măsură vulnerabilă și amenințată. Pare, într-un fel, că se împlinește „profeția“ făcută de John Ioannidis, de la Universitatea Stanford, luna trecută, în JAMA, când scria că o descoperire științifică majoră se recunoaște (și) prin numărul de vieți salvate și prin impactul asupra calității și lungimii vieții. Cu siguranță că medicația antiparazitară se încadrează bine în definiția dată de unul dintre cei mai citați oameni de știință în viață.
     Iar decizia Comitetului Nobel este, în acest caz, susținută de peste un sfert de secol de punere în practică a descoperirilor premiate. O recunoaștere binevenită, deși cu întârziere. Mai ales că toți cei trei premianți sunt deja octogenari.

 

Zona de siguranță

 

     Lucrurile au reintrat pe făgașul oarecum anticipat odată cu anunțarea, miercurea aceasta, a câștigătorilor Premiului Nobel pentru chimie. Comitetul Nobel din Academia suedeză de științe a ales să-i premieze pe Tomas Lindahl, Paul Modrich și Aziz Sancar pentru „studiile privind mecanismele de reparare ADN“. „Presiunea“ venită din partea geneticienilor era mare, după ce trecuseră șase, respectiv nouă ani de la ultimul Premiu Nobel pentru medicină, respectiv pentru chimie, acordat acestui domeniu, probabil cel mai dinamic și cu dezvoltările cele mai spectaculoase în ultimele două decenii. Singura problemă, în cazul descoperirilor genetice, este că rezultatele clinice propriu-zise întârzie să se materializeze. Și asta din mai multe motive: costurile foarte mari ale analizelor genetice aprofundate fac aproape imposibile orice intervenții de prevenție secundară, iar analizele al căror cost a scăzut ridică numeroase probleme etice – de pildă, la ce bun să știi că suferi de o boală degenerativă dacă aceasta nu are tratament? Sau că ai un risc mai mic sau mai mare de a face o anumită complicație, fără a avea însă certitudinea că o vei face?
Tomas Lindahl Aziz SancarPaul Modrich
 
 
 
 
 
Academia suedeză de științe a rămas, în alegerea de anul acesta, în zona ei de siguranță, din două puncte de vedere. Întâi, pentru că Tomas Lindahl este membru al acestei academii, ceea ce nu ar trebui să ridice semne de întrebare asupra corectitudinii alegerii sau a vreunei eventuale favorizări, însă e mai ușor să apreciezi lucrurile pe care le cunoști cel mai bine. Apoi, mecanismele de reparare ADN sunt foarte importante pentru înțelegerea teoretică a felului în care se produc diverse afecțiuni genetice, chiar dacă lipsesc deocamdată mijloacele de intervenție directă și controlată asupra acestor mecanisme. Cunoașterea nu ridică însă semne de întrebare etice – în vreme ce Premiul Nobel pentru medicină din 2007, de pildă, s-a înconjurat de contestări din partea grupurilor pro-religioase, dat fiind că era vorba de cercetări implicând celule stem embrionare. Nu este cazul anul acesta.

 

Repararea ADN

 

     Cercetările suedezului Lindahl au început în anii ʼ70, când a demonstrat că moleculele de ADN au stabilitate limitată, chiar în absența unor factori fizici externi. În condiții fiziologice, ADN suferă o serie de reacții chimice, care modifică bazele componente și cresc astfel riscul de mutații. Lindahl a arătat nivelurile înalte de dezaminare spontană a citozinei în condiții fiziologice, care duc la formarea de uracil. Această bază se împerechează cu adenina, ceea ce ar trebui să facă din proces unul puternic mutagen. Cum însă frecvența formării de uracil nu este superopozabil frecvenței cu care apar mutațiile ADN, suedezul a ajuns la concluzia că trebuie să existe o cale enzimatică prin care respectivele leziuni să fie reparate. Astfel a reușit să identifice, într-o primă etapă, ADN-uracil glicozilaza (fig. 4). Mai mult, el a arătat că această enzimă este specifică ADN și nu acționează asupra ARN, precum și că structura principală a ADN rămâne intactă – ceea ce a implicat și alte categorii de enzime.
Fig. 4 – Repararea ADN prin excizia unei baze
 
     Aziz Sancar, medic turc transformat în biochimist după ce a ajuns în SUA, la mijlocul anilor ʼ70, a studiat intensiv felul în care se reface ADN după leziunile induse de radiația ultravioletă. După identificarea unei gene responsabile de refacerea ADN în prezența luminii, medicul turc și-a continuat cercetările asupra mecanismului de reparare ADN în întuneric. El a reușit astfel să descopere enzimele care, după identificarea unei leziuni produse de radiația ultravioletă, reușesc să realizeze incizii de o parte și de alta a leziunii, excizând un fragment de 12–13 nucleotide, care cuprinde și zona lezională (fig. 5). Rezultatele au fost publicate în 1983.
Fig. 5 – Repararea ADN prin excizia unui șir de nucleotide
 
     În fine, Paul Modrich are meritul de a fi contribuit la înțelegerea procesului de reparare a ADN prin identificarea unui sistem de reparare prin comparație (fig. 6). Până la 99,9% din erorile ce apar la copierea genomului sunt imediat reparate prin acest sistem.
Fig. 6 – Repararea ADN prin comparație cu originalul („mismatch repair“)
 
     Membrii Academiei suedeze de științe recunosc faptul că laureații Premiului Nobel pentru chimie au contribuit – deocamdată – doar la o mai bună înțelegere a felului în care funcționăm, dar își exprimă speranța că aceste descoperiri ar putea să conducă la dezvoltarea unor tratamente salvatoare de vieți. Nu suntem încă acolo, iar comparația cu medicamentele antiparazitare, de pildă, nu e tocmai favorabilă. Există însă posibilitatea ca un al treilea premiu să aibă legătură cu medicina: Premiul Nobel pentru pace. Probabil că, pentru Comitetul Nobel ales de Parlamentul Norvegiei, dificultatea va consta în singularizarea unei organizații pentru meritul de a ține sub control și stop, în cele din urmă, epidemia cu virusul Ebola din vestul Africii. Iar Médecins Sans Frontières pare să aibă prima șansă în decizia ce va fi anunțată vineri, după închiderea acestei ediții.

 

 

 

N. A.: la realizarea acestei sinteze, au fost utilizate în principal materialele redactate de Adunarea Nobel de la Institutul Karolinska, respectiv de secția de chimie a Academiei regale suedeze de științe, alături de alte surse.

 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC