Newsflash
Reportaje

Întâmplare și tenacitate

de Alexandra NISTOROIU - sept. 5 2016
Întâmplare și tenacitate
    În bătrâna casă a Institutului Național de Sănătate Publică, unul singur dintre cele trei lifturi funcționează. Pe holurile aglomerate cu dulapuri vechi din fier și pereți albi goi, aș putea fi în orice clădire mobilată în stil comunist, care și-a apărat monotonia de amenințarea tranziției. Într-un birou de la etajul trei, pe care e afișat cu mândrie posterul unui proiect european menit să pună pe picioare registre naționale, Dana Mateș (foto) lucrează puțin cocoșată la biroul ei, în vreme ce un ventilator așezat chiar lângă geamul larg deschis se chinuiește să miște aerul pentru a face temperatura din încăpere suportabilă. Miracolul aerului condiționat n-a ajuns în institut.
    În PubMed, cercetătoarea apare ca autoare la 114 articole științifice, cel mai vechi din 1992. Majoritatea sunt rodul unor colaborări internaționale, care au început cu studiul factorilor de mediu susceptibili de a da cancer profesional, iar mai apoi s-au îndreptat spre oncogenetică.
    În biroul încins de o zi necruțătoare de august, Dana Mateș își face treaba anonim, discret, adunând date, completând formulare necesare pentru aplicațiile la granturi, pregătind raportări. Dincolo de cortină, nu e deloc strălucitoare munca ei. Și nu implică șoareci de laborator, experimente riscante și ipoteze fantastic de originale. Ci matematică, biostatistică și dedicare.

 

Întâmplarea a făcut ca...

 

    Lucrează la Institutul de Sănătate Publică (ISP) din 1994, când încă era în ultimul an de rezidențiat în medicina muncii. Își dorise să facă neurologie, dar nu a prins post. Făcea parte din a treia generație de absolvenți de după 1989, când fuseseră blocate concursurile de rezidențiat. A ales medicina muncii fiindcă i se părea că se apropie cel mai mult de neurologie: „erau multe probleme de medicina muncii cu simptomatologie neurologică, expuneri la diferite substanțe toxice“. Dăduse examen și pentru un post de asistent universitar în neurologie, dar picase cu o sutime.
    A nimerit la ISP în perioada în care în țară se turna cimentul pentru fundația unei noi etape pentru cercetare. Începeau să se deschidă – mai timid în primii ani, mai larg apoi – ferestrele către Vest. A fost repartizată să lucreze alături de un medic aflat în pragul pensiei, care a introdus-o în domeniul cancerului profesional. Subiectul o provoca, fiindcă „era singurul sau unul dintre puținele cancere în care etiologia era aproape în întregime cunoscută, poate singurul tip de cancer care poate fi prevenit în totalitate“.
    Însă oportunitatea de a face cercetare a venit spre ea, fără ca ea să caute această întâlnire. Visase să fie clinician. Cercetarea a fost o opțiune din categoria „pofta vine mâncând“. Apetitul i l-a deschis invitația de a participa la un proiect multicentric, coordonat de la Lyon. Profesorul Manole Cucu, directorul de-atunci al institutului, abia ce îl înregistrase pe o listă a institutelor de sănătate publică la Universitatea Bielefeld (Germania), iar străinii își doreau să lucreze cu oameni tineri și curioși din țările fostului bloc comunist, care reprezentau o mare necunoscută din punct de vedere epidemiologic.

 

Trebuia să dovedim“

 

    Chiar dacă în țară părea fertil terenul pentru a cultiva o generație de cercetători, când s-a apucat de cercetare, Dana Mateș a observat că activitatea era privită cu un oarecare dispreț de restul breslei medicale: „Parcă nu făceai parte din profesia medicală dacă spuneai că faci cercetare“. Cu toate acestea, în majoritatea instituțiilor non-clinice exista o cultură a proiectelor de cercetare, de pildă, în institutele Academiei Române. Tinerii nu se apropiau de cercetare, iar asta se vede și astăzi în numărul mic de colegi experimentați pe care poate conta. Majoritatea medicilor mergeau spre domenii clinice. Nici nu apăruseră încă programele naționale de finanțare, granturile, doar vechiul VIASAN al Academiei de Științe Medicale și câteva programe mici ale Academiei Române.
    În primii ani, cel mai greu i-a fost să obțină acces la literatura de specialitate. Nu aveau internet la institut, iar majoritatea abonamentelor erau la reviste din fostele țări comuniste. Ca să obțină articole din jurnalele prestigioase din vest, mergea la biblioteca Institutului de Biologie și Patologie Celulară „Nicolae Simionescu“ și petrecea ore în șir căutând fișele articolelor și adresele autorilor, după care le trimitea scrisori în care le cerea articolul. „Și cea mai mare fericire era când aduceau corespondența în institut și vedeai că un mare profesor ți-a răspuns și ți-a trimis un articol pe care abia așteptai să îl citești“.
    Așa au săpat până la informația științifică de „dincolo“ până prin 2000. Chiar dacă treptat creștea accesul la internet, marile baze de date din domeniul științific încă erau ferecate cu abonamente scumpe pentru buzunarul cercetătorilor români. Cercetarea anilor ’90 era ca aproape orice alt domeniu (re)clădit în anii aceia: jumătate transpirație, jumătate inspirație de moment. Dacă voiai să te vezi publicat într-un jurnal internațional, mai întâi trebuia să găsești resursele să vezi ce publică alții în jurnalele respective. Norocul Danei Mateș și al colegilor săi, printre care biol. Vali Constantinescu, alături de care lucrează de peste douăzeci de ani, a fost strâns legat de inițiativa profesorului italian de epidemiologie și oncologie medicală Paolo Boffeta, care și-a pus în gând să formeze un consor­țiu multinațional de cercetare a cancerului profesional în Europa de Est.
    Prima cercetare la care au contribuit s-a axat pe apariția cancerului pulmonar la femeile nefumătoare. Rezultatele au fost publicate în 1995, în European Respiratory Journal, dar au fost ulterior exploatate în mai multe analize. În țară doar s-au prelevat probe și au fost completate chestionarele pentru pacienții de la care se recoltaseră. Ulterior, probele au fost trimise la Lyon. În această fază, cercetătoarele de la ISP n-au participat și la prelucrările ulterioare ale datelor. Astăzi, în majoritatea proiectelor la care contribuie, sunt implicate și în partea de prelucrări statistice, interpretare, analiză, publicarea de lucrări științifice pe baza rezultatelor. Atunci însă, au privit colaborarea cu profesorul de la Lyon ca pe o probă. „Trebuia să dovedim că știm să lucrăm într-un proiect de cercetare multicentric, că respectăm termenele, că respectăm metodologia de studiu, că știm să comunicăm eficient cu ceilalți membri ai echipei.“ Dificil n-a fost să lucreze cu colegii din străinătate, ci în relația cu clinicienii de la Institutul „Marius Nasta“, cărora au trebuit să le explice de ce fac ceea ce fac, de ce e nevoie de sprijinul lor. Până la urmă, spitalul condus atunci de prof. dr. Ioan Paul Stoicescu s-a dovedit primitor.
    Lucrau pro bono, iar Dana Mateș era însărcinată când mergea la „Marius Nasta“ să stea de vorbă cu bolnave care făcuseră cancer pulmonar fără să fi fumat vreo țigară în viața lor. Căuta să se acomodeze cu tehnica nouă de laborator cuprinsă în protocolul primit de la Lyon. Habar nu avea pe atunci că avea să fie începutul unei frumoase prietenii care va naște zeci de articole științifice și o uriașă bază de date care încă generează idei de cercetare. După ce au trecut proba, ea și colega ei au devenit parte dintr-o rețea informală de cercetare care grupa mai multe institute de sănătate publică, respectiv medicină ocupațională similare din blocul est-european, conectate de Agenția internațională pentru cercetarea cancerului (IARC). S-a născut o formulă în care au lucrat ani la rândul, până când și-a văzut fiul absolvind școala generală și începând liceul.

 

Un consorțiu, trei proiecte, șase ani de colectat date

 

    Inițiatorul consorțiului, Paolo Boffeta, este omul căruia românca spune că îi datorează pasiunea pentru cercetare. România s-a alăturat ultima proiectului din care deja făceau parte institutele naționale de sănătate publică din Budapesta, Bratislava, Praga, Institutul de Medicină ocupațională de la Łódź (Polonia) și Institutul Blohin din Moscova, dedicat studiilor pentru cancer. Toate moșteniseră modelul sovietic de organizare și traversau perioade similare de tranziție, deci posibilitatea de a crea punți între ele era plauzibilă. „Erau oameni care veneau din aceeași zonă, aveau aceeași înțelegere a sănătății publice, a epidemiologiei, a cancerului, aveau un background similar și interese comune.“ Nu în cele din urmă, accesul la date și felul în care acestea erau organizate erau asemănătoare. „Cam aceleași date le puteai găsi și la institutul din Ungaria, și la cel din România.“
    Consorțiul creat de Boffeta și coordonat de IARC a aplicat și a câștigat, prin programul de cercetare INCO-Copernicus al Comisiei Europene, primul grant pentru o cercetare epidemiologică multicentrică asupra factorilor ambientali și profesionali în cancerul bronhopulmonar (1998–2002). Grupul din România s-a lărgit cu această ocazie, incluzând încă o specialistă în medicina muncii, dr. Carmen Artemie, și o chimistă, Rodica Stănescu. Au colaborat iarăși cu Institutul de Pneumoftiziologie „Marius Nasta“ pentru a ajunge la pacienți. Ideea studiului era să compare cazurile cu martorii, folosind instrumente standardizate de culegere a informației, chestionare traduse în limbile locale, prin care cereau pacienților și celor din grupul de control numeroase detalii privind istoricul lor profesional. Nu era ușor să evalueze expuneri profesionale care avuseseră loc cu zece, douăzeci de ani înainte, „era practic imposibil să cauți dovezi cantitative ale expunerii – buletine de analize, probe biologice“. Soluția a venit de la Montreal, acolo unde profesorul Jack Siemiatycki dezvoltase o metodologie inovatoare la acel moment pentru evaluarea semicantitativă a expunerii profesionale din trecut. Pentru a lucra cu această metodă, au fost pregătiți câte doi evaluatori din fiecare centru, astfel încât să nu existe diferențe în modul de lucru, care să pericliteze rezultatele, mai ales că metoda era una sensibilă. Practic, nu mai foloseau cifre concrete, brute, ci întrebări menite să aprecieze măsura în care subiectul ar fi fost expus la una din mai mult de zece noxe profesionale: „Ați lucrat vreodată cu azbest?“, „Ați sudat?“, „Era praf în mediul de lucru?“ etc. Experții coroborau ce informații primeau de la subiecți cu ceea ce știau deja despre noxele care era plauzibil să fie găsite într-un loc de muncă sau altul și, în final, în funcție și de durata menționată de subiecți, stabileau un scor al expunerii.
    În 1999, au aplicat în aceeași formulă la programul de finanțare FP5. Voiau să extindă cercetarea, aplicând o metodologie similară pentru cancerul de cap și de gât. Au obținut grantul și, de această dată, au lucrat cu profesorii Alexandru Bucur, Silviu Constantinoiu și Dorin Sarafoleanu, mai târziu și cu Codruț Sarafoleanu.
    Următoarea finanțare au obținut-o pentru a studia aspecte similare în cancerul renal și a venit din Statele Unite, de la Institutul național de cancer. Prima întâlnire a grupului de cercetare a avut loc la Washing­ton, în 2001. Dana Mateș și-amintește anul fiindcă era imediat după atacul terorist asupra turnurilor gemene, americanii deja înăspriseră condițiile de intrare în țară. În studiul asupra cancerului renal l-au cooptat pe profesorul Viorel Jinga (Spitalul Clinic „Prof. dr. Theodor Burghele“ București), cu care Dana Mateș a tot lucrat ulterior pe parcursul anilor, în proiecte de genomică a cancerului. Cel mai recent articol pe care îl semnează amândoi e publicat în ianuarie 2016, în British Journal of Cancer, și descrie rolul expunerii la acid aristolocic în carcinomul renal celular la un grup de 14 pacienți români, pentru care s-a făcut secvențierea întregului genom.
    În 2002, a început o nouă etapă pentru rețeaua creată de Boffeta. După șase ani de colectat date pentru cele patru tipuri de cancer, era momentul ca acestea să fie digerate. Au început să fie publicate primele analize, pe măsură ce oamenii implicați în studii se grupau sau se regrupau în jurul câte unei ipoteze. Dacă unii au vrut să investigheze posibilitatea că legumele crucifere au un efect protector în cancerul pulmonar (analiză apărută înLancet, în 2005), rușii au vrut să se uite mai departe la implicarea consumului de alcool în mortalitate, crescând până la urmă lotul de pacienți la peste 48.500 de cazuri, respectiv 150.000 de cazuri (rezultate publicate în Lancet, în 2009 și 2014).

 

Departamente de granturi

 

    „Sunt foarte multe articole care au apărut ca urmare a anilor de lucru în această echipă și care continuă să apară“, povestește entuziasmată Dana Mateș. Simultan cu încheierea celor trei mari proiecte epidemiologice multicentrice, deja se producea o schimbare de paradigmă în cercetarea oncologică. Consorțiile deveneau tot mai mari, numeric și geografic. În lumina reflectoarelor intrau acum factorii de risc genetici, care îi surclasau pe cei de mediu. „Trecerea la epidemiologia moleculară însemna că nu mai sunt suficienți două-trei mii de pacienți, cum aveam noi. Ca să te uiți la o variantă genetică susceptibilă de a determina un anumit tip de cancer, trebuia să mergi la zece, cincisprezece mii de subiecți.“ Grupul lor a fost integrat în consorții științifice uriașe, precum INHANCE (pentru cancerul de cap și gât), ILCCO (International Lung Cancer Consortium) și CAGEKID (Cancer Genomics of the Kidney), în care probele biologice și informațiile adunate de ei în anii ’90 sunt puse împreună cu probe recoltate de la pacienți din întreaga lume. Au apărut astfel loturi imense de studiu pe care se puteau urmări determinanții genetici pentru diferitele tipuri de cancer.
    Între timp, cercetătorii din România deveniseră foarte vizibili în publicațiile internaționale, grație studiilor în care fuseseră implicați de IARC. Dana Mateș, de pildă, apare coautor la articole publicate în Lancet, Nature, Nature Genetics și multe alte reviste respectate. În 2008, i-au atras atenția profesorului Andrei Manolescu, stabilit de la începutul anilor 2000 la Universitatea din Reykjavik, care i-a contactat și le-a propus un proiect de cercetare privind determinanții genetici ai cancerului de prostată. Colabora cu compania deCODE Genetics, care voia să replice pe alte populații din Europa niște descoperiri genetice făcute pe populația islandeză. „Islandezii, fiind o populație foarte izolată, practic pot să își știe strămoșii până la primul viking care a pus piciorul pe Islanda“, explică amuzată Dana Mateș.
    Studiul s-a desfășurat în următorii patru ani, pe subiecți din Islanda, România, Olanda și Anglia. Din România, de pildă, au recrutat o mie de pacienți, la care s-au adăugat o mie de persoane în grupul de control. Le-a venit ceva mai greu decât colegilor din Marea Britanie, care aveau program de screening al cancerului de prostată și își urmăreau oricum sistematic pacienții. Era prima colaborare cu grupuri de cercetători reprezentând exclusiv spațiul occidental. Dana Mateș a fost surprinsă să vadă că diferențele dintre ei și ceilalți nu erau atât de mari în ceea ce privește felul în care abordează cercetarea (principii, metode) la nivel individual. Erau însă diferențe colosale la nivel instituțional. Unele țineau de tradiția cercetării în țări ca Anglia sau Olanda, altele pur și simplu de o mult mai bună organizare a resurselor. „Aveau departamente de granturi, care se ocupau de toate formalitățile administrative, financiare și luau din povara pe care o avem noi aici, lucrurile mergeau mai lin. Noi, la institut, nu aveam și nu avem un departament de granturi.“
    Ceilalți mai aveau și alte avantaje: echipele lor erau formate din oameni cu diferite backgrounduri, supraspecializați la intersecția medicinii cu alte domenii. De exemplu, biologi care făceau biostatistică, matematicieni care lucrau în analiza de date medicale, sociologi care optaseră pentru epidemiologia bolilor cronice determinate de factori de mediu. „Sistemul lor de pregătire le oferă mult mai multe posibilități, pot să aleagă cercetarea de foarte devreme, sunt domenii interdisciplinare pe care le învață de mici și le este mai ușor să se orienteze decât nouă, care suntem direcționați spre o specialitate clinică.“

 

Screening genetic personalizat

 

    Proiectul de oncogenetică s-a soldat cu două mari succese: publicarea rezultatelor în Nature Genetics, respectiv în Science Translational Medicine. Primul articol raporta o asociere a unui polimorfism uninucleotidic cu cancerul de prostată, dar și cu gliomul și cu adenomul colorectal. Celălalt însă, chiar mai important, punea sub semnul întrebării valoarea antigenului PSA în screeningul cancerului de prostată, arătând că unii bărbați sunt predispuși genetic să aibă o valoare crescută a PSA fără a suferi de cancer de prostată. Practic, articolul din Science Translational Medicine propunea o variantă de îmbunătățire și personalizare a screeningului prin valoarea PSA, prin încorporarea unor markeri genetici.
    Fiindcă își doreau să continue colaborarea științifică în oncogenetică, românii și islandezii au aplicat în 2014 la competiția de proiecte pentru finanțare prin mecanismul Spațiului Economic European. Propuneau extinderea cercetării la încă trei tipuri de cancer: pulmonar, mamar și colorectal (cele mai frecvente ca incidență în România). „Încercăm să vedem dacă apar semnale pentru variante genetice care să fie specifice populației noastre.“ De această dată, proiectul este coordonat de UMF „Carol Davila“, prin profesorul Viorel Jinga, iar parteneri sunt, pe lângă universitatea islandeză și INSP, compania decode Genetics.

 

Trei sferturi din ADN

 

    După ce au apăsat pedala accelerației ca să scrie pe ultima sută de metri aplicația, în vacanță de iarnă din 2013, Dana Mateș și Thorun Rafnar (șefa diviziei de cancer de la compania amintită) au primit o veste bună și una proastă. Câștigaseră un grant de 1.200.000 de euro, deci cu 25% mai puțin decât estimaseră în buget. Scădea și perioada de desfășurare a proiectului, de la 36 la 33 de luni. „A fost un moment cumplit. Finanțatorul a spus: reduceți valoarea proiectului, dar mențineți toate activitățile ca și cum ați avea bugetul pe care l-ați planificat. Aveai trei zile să te gândești dacă accepți sau nu“, spune cercetătoarea. „Acum, ce să facem? Strângem din dinți și încercăm să facem și în termen, și cu bani mai puțini. Vorba unui coleg de la Reykjavik: ce ar fi să spunem și noi că ADN-ul uman e cu 25% mai mic și să îl studiem doar pe trei sferturi?“ Deși a fost frustrant pentru echipă, simțeau că trebuie să meargă mai departe. Dana Mateș avea încredere că vor face „ceva ce nu se mai făcuse“. Știe că datele care s-au strâns deja prin ROMCAN (Genetic Epidemiology of Cancer in Romania) și se vor strânge în continuare. Până în martie vor constitui o bază de date uriașă de genetică umană și, alături de biobanca pentru cercetarea oncologică astfel formată, material de studiu pentru mult timp de-acum înainte. În România, adună datele fenotipice, le standardizează și codifică, după care genotiparea se face în laboratoarele din Islanda. Iar, în final, la INSP, se asamblează întreaga bază de date, astfel încât fiecărui pacient i se alocă datele fenotipice și cele genotipice. Etapa finală e reprezentată de analiza statistică, care va dura, la rândul ei, câteva luni. „Probabil că primele rezultate puternice vor fi publicate cel mai devreme la sfârșitul anului 2017“, spune Dana Mateș.

 

Trebuie să se întâmple ceva bun și aici“

 

    Nu regretă niciun moment că s-a dedicat cercetării, dar, cu voce joasă, îmi împărtășește câteva din frustrările ei legate de starea cercetării în România. Cel mai mult o doare că nu sunt mai mulți tineri care „să se îndrăgostească de partea asta“. Cel puțin nu în institut. Și apoi, așa cum a colaborat cu mulți cercetători din diferite regiuni ale Europei, crede că ar fi nevoie de o structură care să îi conecteze mai bine pe cei care fac cercetare în România. „O platformă în care să văd și eu ce face colegul meu din Timișoara, colegul meu din Cluj, ce dorințe de colaborare există. Or, așa ceva n-am găsit. Mai degrabă știu la ce lucrează Universitatea din Birmingham.“
    Acum multă vreme, s-a gândit să plece din țară. Boffeta îi oferise un research fellowship la IARC, în Lyon, în 1996. Își putea face acolo doctoratul. Dar era optimistă cu privire la ce urma să se întâmple în România, credea în elanul pe care îl prinsese la vremea aceea cercetarea în domeniul medical, grație deschiderii spre Vest. „Am zis: nu se poate, trebuie să se întâmple ceva bun și aici.“ Douăzeci de ani mai târziu, își dă seama că s-a înșelat, că nici pentru clinicieni, nici pentru cercetători evoluția n-a fost cea pe care și-o imagina ea. Dar nu regretă că a rămas. Chiar dacă sistemul a stagnat, „mi-a făcut plăcere ce am făcut și de unde am făcut-o“.
    Să găsești un cercetător român cu 114 articole indexate în PubMed, din care mai multe publicate chiar în reviste din grupul Nature, totalizând peste 6.300 de citări, este destul de rar. Dana Mateș a avut, întâi de toate, noroc. „Norocul“ să rateze examenul la neurologie, norocul să fie repartizată în subordinea unui medic specializat în cancerul profesional, norocul să fie în institut atunci când a venit chemarea de la Lyon pentru cercetători tineri. Și, mai ales, a avut de partea ei tenacitatea. De tenacitate a avut nevoie ca să se adapteze la modul de gândire și abordare al colaboratorilor străini, ca să piardă nopți scriind aplicații pentru granturi, ca să refacă bugete, ca să ceară articol după articol autorilor și apoi să aștepte venirea corespondenței, dar și ca să depășească dezamăgirea inițială că n-avea să fie un clinician care să facă direct diferența pentru pacienții săi.
    În biroul încins, cu aer sufocant din cauza caniculei de august, ventilatorul nu mai face față. E 12:30 și Dana Mateș se pregătește să plece. Căldura a scurtat ziua de lucru la INSP. Acasă, pe răcoare, va continua însă să lucreze. Scrie la o nouă aplicație și trebuie să finalizeze propunerea de buget. De această dată, de training în cercetare. Tot alături de islandezi, vrea să pună bazele unei rețele de pregătire a tinerilor cercetători români în domeniul biostatisticii aplicate în oncogenomică. A început deja să formeze 15 tineri din țară, în proiectul aflat acum în derulare. Ca în ultimii douăzeci de ani însă, munca ei rămâne o poveste despre continuitate.
 

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe