În
bătrâna casă a Institutului Național de Sănătate Publică, unul
singur dintre cele trei lifturi funcționează. Pe holurile
aglomerate cu dulapuri vechi din fier și pereți albi goi, aș putea
fi în orice clădire mobilată în stil comunist, care și-a apărat
monotonia de amenințarea tranziției. Într-un birou de la etajul
trei, pe care e afișat cu mândrie posterul unui proiect european
menit să pună pe picioare registre naționale, Dana
Mateș (foto) lucrează
puțin cocoșată la biroul ei, în vreme ce un ventilator așezat
chiar lângă geamul larg deschis se chinuiește să miște aerul
pentru a face temperatura din încăpere suportabilă. Miracolul
aerului condiționat n-a ajuns în institut.
În
PubMed, cercetătoarea apare ca autoare la 114 articole științifice,
cel mai vechi din 1992. Majoritatea sunt rodul unor colaborări
internaționale, care au început cu studiul factorilor de mediu
susceptibili de a da cancer profesional, iar mai apoi s-au îndreptat
spre oncogenetică.
În
biroul încins de o zi necruțătoare de august, Dana Mateș își
face treaba anonim, discret, adunând date, completând formulare
necesare pentru aplicațiile la granturi, pregătind raportări.
Dincolo de cortină, nu e deloc strălucitoare munca ei. Și nu
implică șoareci de laborator, experimente riscante și ipoteze
fantastic de originale. Ci matematică, biostatistică și dedicare.
Întâmplarea
a făcut ca...
Lucrează
la Institutul de Sănătate Publică (ISP) din 1994, când încă era
în ultimul an de rezidențiat în medicina muncii. Își dorise să
facă neurologie, dar nu a prins post. Făcea parte din a treia
generație de absolvenți de după 1989, când fuseseră blocate
concursurile de rezidențiat. A ales medicina muncii fiindcă i se
părea că se apropie cel mai mult de neurologie: „erau multe
probleme de medicina muncii cu simptomatologie neurologică, expuneri
la diferite substanțe toxice“. Dăduse examen și pentru un post
de asistent universitar în neurologie, dar picase cu o sutime.
A
nimerit la ISP în perioada în care în țară se turna cimentul
pentru fundația unei noi etape pentru cercetare. Începeau să se
deschidă – mai timid în primii ani, mai larg apoi – ferestrele
către Vest. A fost repartizată să lucreze alături de un medic
aflat în pragul pensiei, care a introdus-o în domeniul cancerului
profesional. Subiectul o provoca, fiindcă „era singurul sau unul
dintre puținele cancere în care etiologia era aproape în întregime
cunoscută, poate singurul tip de cancer care poate fi prevenit în
totalitate“.
Însă
oportunitatea de a face cercetare a venit spre ea, fără ca ea să
caute această întâlnire. Visase să fie clinician. Cercetarea a
fost o opțiune din categoria „pofta vine mâncând“. Apetitul i
l-a deschis invitația de a participa la un proiect multicentric,
coordonat de la Lyon. Profesorul Manole Cucu, directorul de-atunci al
institutului, abia ce îl înregistrase pe o listă a institutelor de
sănătate publică la Universitatea Bielefeld (Germania), iar
străinii își doreau să lucreze cu oameni tineri și curioși din
țările fostului bloc comunist, care reprezentau o mare necunoscută
din punct de vedere epidemiologic.
„Trebuia
să dovedim“
Chiar
dacă în țară părea fertil terenul pentru a cultiva o generație
de cercetători, când s-a apucat de cercetare, Dana Mateș a
observat că activitatea era privită cu un oarecare dispreț de
restul breslei medicale: „Parcă nu făceai parte din profesia
medicală dacă spuneai că faci cercetare“. Cu toate acestea, în
majoritatea instituțiilor non-clinice exista o cultură a
proiectelor de cercetare, de pildă, în institutele Academiei
Române. Tinerii nu se apropiau de cercetare, iar asta se vede și
astăzi în numărul mic de colegi experimentați pe care poate
conta. Majoritatea medicilor mergeau spre domenii clinice. Nici nu
apăruseră încă programele naționale de finanțare, granturile,
doar vechiul VIASAN al Academiei de Științe Medicale și câteva
programe mici ale Academiei Române.
În
primii ani, cel mai greu i-a fost să obțină acces la literatura de
specialitate. Nu aveau internet la institut, iar majoritatea
abonamentelor erau la reviste din fostele țări comuniste. Ca să
obțină articole din jurnalele prestigioase din vest, mergea la
biblioteca Institutului de Biologie și Patologie Celulară „Nicolae
Simionescu“ și petrecea ore în șir căutând fișele articolelor
și adresele autorilor, după care le trimitea scrisori în care le
cerea articolul. „Și cea mai mare fericire era când aduceau
corespondența în institut și vedeai că un mare profesor ți-a
răspuns și ți-a trimis un articol pe care abia așteptai să îl
citești“.
Așa
au săpat până la informația științifică de „dincolo“ până
prin 2000. Chiar dacă treptat creștea accesul la internet, marile
baze de date din domeniul științific încă erau ferecate cu
abonamente scumpe pentru buzunarul cercetătorilor români.
Cercetarea anilor ’90 era ca aproape orice alt domeniu (re)clădit
în anii aceia: jumătate transpirație, jumătate inspirație de
moment. Dacă voiai să te vezi publicat într-un jurnal
internațional, mai întâi trebuia să găsești resursele să vezi
ce publică alții în jurnalele respective. Norocul Danei Mateș și
al colegilor săi, printre care biol. Vali Constantinescu, alături
de care lucrează de peste douăzeci de ani, a fost strâns legat de
inițiativa profesorului italian de epidemiologie și oncologie
medicală Paolo Boffeta, care și-a pus în gând să formeze un
consorțiu multinațional de cercetare a cancerului profesional
în Europa de Est.
Prima
cercetare la care au contribuit s-a axat pe apariția cancerului
pulmonar la femeile nefumătoare. Rezultatele au fost publicate în
1995, în European
Respiratory Journal,
dar au fost ulterior exploatate în mai multe analize. În țară
doar s-au prelevat probe și au fost completate chestionarele pentru
pacienții de la care se recoltaseră. Ulterior, probele au fost
trimise la Lyon. În această fază, cercetătoarele de la ISP n-au
participat și la prelucrările ulterioare ale datelor. Astăzi, în
majoritatea proiectelor la care contribuie, sunt implicate și în
partea de prelucrări statistice, interpretare, analiză, publicarea
de lucrări științifice pe baza rezultatelor. Atunci însă, au
privit colaborarea cu profesorul de la Lyon ca pe o probă. „Trebuia
să dovedim că știm să lucrăm într-un proiect de cercetare
multicentric, că respectăm termenele, că respectăm metodologia de
studiu, că știm să comunicăm eficient cu ceilalți membri ai
echipei.“ Dificil n-a fost să lucreze cu colegii din străinătate,
ci în relația cu clinicienii de la Institutul „Marius Nasta“,
cărora au trebuit să le explice de ce fac ceea ce fac, de ce e
nevoie de sprijinul lor. Până la urmă, spitalul condus atunci de
prof. dr. Ioan Paul Stoicescu s-a dovedit primitor.
Lucrau
pro bono, iar
Dana Mateș era însărcinată când mergea la „Marius Nasta“ să
stea de vorbă cu bolnave care făcuseră cancer pulmonar fără să
fi fumat vreo țigară în viața lor. Căuta să se acomodeze cu
tehnica nouă de laborator cuprinsă în protocolul primit de la
Lyon. Habar nu avea pe atunci că avea să fie începutul unei
frumoase prietenii care va naște zeci de articole științifice și
o uriașă bază de date care încă generează idei de cercetare.
După ce au trecut proba, ea și colega ei au devenit parte dintr-o
rețea informală de cercetare care grupa mai multe institute de
sănătate publică, respectiv medicină ocupațională similare din
blocul est-european, conectate de Agenția internațională pentru
cercetarea cancerului (IARC). S-a născut o formulă în care au
lucrat ani la rândul, până când și-a văzut fiul absolvind
școala generală și începând liceul.
Un
consorțiu, trei proiecte, șase ani de colectat date
Inițiatorul
consorțiului, Paolo Boffeta, este omul căruia românca spune că îi
datorează pasiunea pentru cercetare. România s-a alăturat ultima
proiectului din care deja făceau parte institutele naționale de
sănătate publică din Budapesta, Bratislava, Praga, Institutul de
Medicină ocupațională de la Łódź (Polonia) și Institutul
Blohin din Moscova, dedicat studiilor pentru cancer. Toate
moșteniseră modelul sovietic de organizare și traversau perioade
similare de tranziție, deci posibilitatea de a crea punți între
ele era plauzibilă. „Erau oameni care veneau din aceeași zonă,
aveau aceeași înțelegere a sănătății publice, a
epidemiologiei, a cancerului, aveau un background similar și
interese comune.“ Nu în cele din urmă, accesul la date și felul
în care acestea erau organizate erau asemănătoare. „Cam aceleași
date le puteai găsi și la institutul din Ungaria, și la cel din
România.“
Consorțiul
creat de Boffeta și coordonat de IARC a aplicat și a câștigat,
prin programul de cercetare INCO-Copernicus al Comisiei Europene,
primul grant pentru o cercetare epidemiologică multicentrică asupra
factorilor ambientali și profesionali în cancerul bronhopulmonar
(1998–2002). Grupul din România s-a lărgit cu această ocazie,
incluzând încă o specialistă în medicina muncii, dr. Carmen
Artemie, și o chimistă, Rodica Stănescu. Au colaborat iarăși cu
Institutul de Pneumoftiziologie „Marius Nasta“ pentru a ajunge la
pacienți. Ideea studiului era să compare cazurile cu martorii,
folosind instrumente standardizate de culegere a informației,
chestionare traduse în limbile locale, prin care cereau pacienților
și celor din grupul de control numeroase detalii privind istoricul
lor profesional. Nu era ușor să evalueze expuneri profesionale care
avuseseră loc cu zece, douăzeci de ani înainte, „era practic
imposibil să cauți dovezi cantitative ale expunerii – buletine de
analize, probe biologice“. Soluția a venit de la Montreal, acolo
unde profesorul Jack Siemiatycki dezvoltase o metodologie inovatoare
la acel moment pentru evaluarea semicantitativă a expunerii
profesionale din trecut. Pentru a lucra cu această metodă, au fost
pregătiți câte doi evaluatori din fiecare centru, astfel încât
să nu existe diferențe în modul de lucru, care să pericliteze
rezultatele, mai ales că metoda era una sensibilă. Practic, nu mai
foloseau cifre concrete, brute, ci întrebări menite să aprecieze
măsura în care subiectul ar fi fost expus la una din mai mult de
zece noxe profesionale: „Ați lucrat vreodată cu azbest?“, „Ați
sudat?“, „Era praf în mediul de lucru?“ etc. Experții
coroborau ce informații primeau de la subiecți cu ceea ce știau
deja despre noxele care era plauzibil să fie găsite într-un loc de
muncă sau altul și, în final, în funcție și de durata
menționată de subiecți, stabileau un scor al expunerii.
În
1999, au aplicat în aceeași formulă la programul de finanțare
FP5. Voiau să extindă cercetarea, aplicând o metodologie similară
pentru cancerul de cap și de gât. Au obținut grantul și, de
această dată, au lucrat cu profesorii Alexandru Bucur, Silviu
Constantinoiu și Dorin Sarafoleanu, mai târziu și cu Codruț
Sarafoleanu.
Următoarea
finanțare au obținut-o pentru a studia aspecte similare în
cancerul renal și a venit din Statele Unite, de la Institutul
național de cancer. Prima întâlnire a grupului de cercetare a avut
loc la Washington, în 2001. Dana Mateș și-amintește anul
fiindcă era imediat după atacul terorist asupra turnurilor gemene,
americanii deja înăspriseră condițiile de intrare în țară. În
studiul asupra cancerului renal l-au cooptat pe profesorul Viorel
Jinga (Spitalul Clinic „Prof. dr. Theodor Burghele“ București),
cu care Dana Mateș a tot lucrat ulterior pe parcursul anilor, în
proiecte de genomică a cancerului. Cel mai recent articol pe care îl
semnează amândoi e publicat în ianuarie 2016, în British
Journal of Cancer,
și descrie rolul expunerii la acid aristolocic în carcinomul renal
celular la un grup de 14 pacienți români, pentru care s-a făcut
secvențierea întregului genom.
În
2002, a început o nouă etapă pentru rețeaua creată de Boffeta.
După șase ani de colectat date pentru cele patru tipuri de cancer,
era momentul ca acestea să fie digerate. Au început să fie
publicate primele analize, pe măsură ce oamenii implicați în
studii se grupau sau se regrupau în jurul câte unei ipoteze. Dacă
unii au vrut să investigheze posibilitatea că legumele crucifere au
un efect protector în cancerul pulmonar (analiză apărută înLancet,
în 2005), rușii au vrut să se uite mai departe la implicarea
consumului de alcool în mortalitate, crescând până la urmă lotul
de pacienți la peste 48.500 de cazuri, respectiv 150.000 de cazuri
(rezultate publicate în Lancet,
în 2009 și 2014).
Departamente
de granturi
„Sunt
foarte multe articole care au apărut ca urmare a anilor de lucru în
această echipă și care continuă să apară“, povestește
entuziasmată Dana Mateș. Simultan cu încheierea celor trei mari
proiecte epidemiologice multicentrice, deja se producea o schimbare
de paradigmă în cercetarea oncologică. Consorțiile deveneau tot
mai mari, numeric și geografic. În lumina reflectoarelor intrau
acum factorii de risc genetici, care îi surclasau pe cei de mediu.
„Trecerea la epidemiologia moleculară însemna că nu mai sunt
suficienți două-trei mii de pacienți, cum aveam noi. Ca să te
uiți la o variantă genetică susceptibilă de a determina un anumit
tip de cancer, trebuia să mergi la zece, cincisprezece mii de
subiecți.“ Grupul lor a fost integrat în consorții științifice
uriașe, precum INHANCE (pentru cancerul de cap și gât), ILCCO
(International Lung Cancer Consortium) și CAGEKID (Cancer Genomics
of the Kidney), în care probele biologice și informațiile adunate
de ei în anii ’90 sunt puse împreună cu probe recoltate de la
pacienți din întreaga lume. Au apărut astfel loturi imense de
studiu pe care se puteau urmări determinanții genetici pentru
diferitele tipuri de cancer.
Între
timp, cercetătorii din România deveniseră foarte vizibili în
publicațiile internaționale, grație studiilor în care fuseseră
implicați de IARC. Dana Mateș, de pildă, apare coautor la articole
publicate în Lancet,
Nature, Nature Genetics și
multe alte reviste respectate. În 2008, i-au atras atenția
profesorului Andrei Manolescu, stabilit de la începutul anilor 2000
la Universitatea din Reykjavik, care i-a contactat și le-a propus un
proiect de cercetare privind determinanții genetici ai cancerului de
prostată. Colabora cu compania deCODE Genetics, care voia să
replice pe alte populații din Europa niște descoperiri genetice
făcute pe populația islandeză. „Islandezii, fiind o populație
foarte izolată, practic pot să își știe strămoșii până la
primul viking care a pus piciorul pe Islanda“, explică amuzată
Dana Mateș.
Studiul
s-a desfășurat în următorii patru ani, pe subiecți din Islanda,
România, Olanda și Anglia. Din România, de pildă, au recrutat o
mie de pacienți, la care s-au adăugat o mie de persoane în grupul
de control. Le-a venit ceva mai greu decât colegilor din Marea
Britanie, care aveau program de screening al cancerului de prostată
și își urmăreau oricum sistematic pacienții. Era prima
colaborare cu grupuri de cercetători reprezentând exclusiv spațiul
occidental. Dana Mateș a fost surprinsă să vadă că diferențele
dintre ei și ceilalți nu erau atât de mari în ceea ce privește
felul în care abordează cercetarea (principii, metode) la nivel
individual. Erau însă diferențe colosale la nivel instituțional.
Unele țineau de tradiția cercetării în țări ca Anglia sau
Olanda, altele pur și simplu de o mult mai bună organizare a
resurselor. „Aveau departamente de granturi, care se ocupau de
toate formalitățile administrative, financiare și luau din povara
pe care o avem noi aici, lucrurile mergeau mai lin. Noi, la institut,
nu aveam și nu avem un departament de granturi.“
Ceilalți
mai aveau și alte avantaje: echipele lor erau formate din oameni cu
diferite backgrounduri, supraspecializați la intersecția medicinii
cu alte domenii. De exemplu, biologi care făceau biostatistică,
matematicieni care lucrau în analiza de date medicale, sociologi
care optaseră pentru epidemiologia bolilor cronice determinate de
factori de mediu. „Sistemul lor de pregătire le oferă mult mai
multe posibilități, pot să aleagă cercetarea de foarte devreme,
sunt domenii interdisciplinare pe care le învață de mici și le
este mai ușor să se orienteze decât nouă, care suntem
direcționați spre o specialitate clinică.“
Screening
genetic personalizat
Proiectul
de oncogenetică s-a soldat cu două mari succese: publicarea
rezultatelor în Nature
Genetics, respectiv
în
Science Translational Medicine. Primul
articol raporta o asociere a unui polimorfism uninucleotidic cu
cancerul de prostată, dar și cu gliomul și cu adenomul colorectal.
Celălalt însă, chiar mai important, punea sub semnul întrebării
valoarea antigenului PSA în screeningul cancerului de prostată,
arătând că unii bărbați sunt predispuși genetic să aibă o
valoare crescută a PSA fără a suferi de cancer de prostată.
Practic, articolul din Science
Translational Medicine propunea
o variantă de îmbunătățire și personalizare a screeningului
prin valoarea PSA, prin încorporarea unor markeri genetici.
Fiindcă
își doreau să continue colaborarea științifică în
oncogenetică, românii și islandezii au aplicat în 2014 la
competiția de proiecte pentru finanțare prin mecanismul Spațiului
Economic European. Propuneau extinderea cercetării la încă trei
tipuri de cancer: pulmonar, mamar și colorectal (cele mai frecvente
ca incidență în România). „Încercăm să vedem dacă apar
semnale pentru variante genetice care să fie specifice populației
noastre.“ De această dată, proiectul este coordonat de UMF „Carol
Davila“, prin profesorul Viorel Jinga, iar parteneri sunt, pe lângă
universitatea islandeză și INSP, compania decode
Genetics.
Trei
sferturi din ADN
După
ce au apăsat pedala accelerației ca să scrie pe ultima sută de
metri aplicația, în vacanță de iarnă din 2013, Dana Mateș și
Thorun Rafnar (șefa diviziei de cancer de la compania amintită) au
primit o veste bună și una proastă. Câștigaseră un grant de
1.200.000 de euro, deci cu 25% mai puțin decât estimaseră în
buget. Scădea și perioada de desfășurare a proiectului, de la 36
la 33 de luni. „A fost un moment cumplit. Finanțatorul a spus:
reduceți valoarea proiectului, dar mențineți toate activitățile
ca și cum ați avea bugetul pe care l-ați planificat. Aveai trei
zile să te gândești dacă accepți sau nu“, spune cercetătoarea.
„Acum, ce să facem? Strângem din dinți și încercăm să facem
și în termen, și cu bani mai puțini. Vorba unui coleg de la
Reykjavik: ce ar fi să spunem și noi că ADN-ul uman e cu 25% mai
mic și să îl studiem doar pe trei sferturi?“ Deși a fost
frustrant pentru echipă, simțeau că trebuie să meargă mai
departe. Dana Mateș avea încredere că vor face „ceva ce nu se
mai făcuse“. Știe că datele care s-au strâns deja prin ROMCAN
(Genetic Epidemiology of Cancer in Romania) și se vor strânge în
continuare. Până în martie vor constitui o bază de date uriașă
de genetică umană și, alături de biobanca pentru cercetarea
oncologică astfel formată, material de studiu pentru mult timp
de-acum înainte. În România, adună datele fenotipice, le
standardizează și codifică, după care genotiparea se face în
laboratoarele din Islanda. Iar, în final, la INSP, se asamblează
întreaga bază de date, astfel încât fiecărui pacient i se alocă
datele fenotipice și cele genotipice. Etapa finală e reprezentată
de analiza statistică, care va dura, la rândul ei, câteva luni.
„Probabil că primele rezultate puternice vor fi publicate cel mai
devreme la sfârșitul anului 2017“, spune Dana Mateș.
„Trebuie
să se întâmple ceva bun și aici“
Nu
regretă niciun moment că s-a dedicat cercetării, dar, cu voce
joasă, îmi împărtășește câteva din frustrările ei legate de
starea cercetării în România. Cel mai mult o doare că nu sunt mai
mulți tineri care „să se îndrăgostească de partea asta“. Cel
puțin nu în institut. Și apoi, așa cum a colaborat cu mulți
cercetători din diferite regiuni ale Europei, crede că ar fi nevoie
de o structură care să îi conecteze mai bine pe cei care fac
cercetare în România. „O platformă în care să văd și eu ce
face colegul meu din Timișoara, colegul meu din Cluj, ce dorințe de
colaborare există. Or, așa ceva n-am găsit. Mai degrabă știu la
ce lucrează Universitatea din Birmingham.“
Acum
multă vreme, s-a gândit să plece din țară. Boffeta îi oferise
un research
fellowship
la IARC, în Lyon, în 1996. Își putea face acolo doctoratul. Dar
era optimistă cu privire la ce urma să se întâmple în România,
credea în elanul pe care îl prinsese la vremea aceea cercetarea în
domeniul medical, grație deschiderii spre Vest. „Am zis: nu se
poate, trebuie să se întâmple ceva bun și aici.“ Douăzeci de
ani mai târziu, își dă seama că s-a înșelat, că nici pentru
clinicieni, nici pentru cercetători evoluția n-a fost cea pe care
și-o imagina ea. Dar nu regretă că a rămas. Chiar dacă sistemul
a stagnat, „mi-a făcut plăcere ce am făcut și de unde am
făcut-o“.
Să
găsești un cercetător român cu 114 articole indexate în PubMed,
din care mai multe publicate chiar în reviste din grupul
Nature,
totalizând peste 6.300 de citări, este destul de rar. Dana Mateș a
avut, întâi de toate, noroc. „Norocul“ să rateze examenul la
neurologie, norocul să fie repartizată în subordinea unui medic
specializat în cancerul profesional, norocul să fie în institut
atunci când a venit chemarea de la Lyon pentru cercetători tineri.
Și, mai ales, a avut de partea ei tenacitatea. De tenacitate a avut
nevoie ca să se adapteze la modul de gândire și abordare al
colaboratorilor străini, ca să piardă nopți scriind aplicații
pentru granturi, ca să refacă bugete, ca să ceară articol după
articol autorilor și apoi să aștepte venirea corespondenței, dar
și ca să depășească dezamăgirea inițială că n-avea să fie
un clinician care să facă direct diferența pentru pacienții săi.
În
biroul încins, cu aer sufocant din cauza caniculei de august,
ventilatorul nu mai face față. E 12:30 și Dana Mateș se
pregătește să plece. Căldura a scurtat ziua de lucru la INSP.
Acasă, pe răcoare, va continua însă să lucreze. Scrie la o nouă
aplicație și trebuie să finalizeze propunerea de buget. De această
dată, de training în cercetare. Tot alături de islandezi, vrea să
pună bazele unei rețele de pregătire a tinerilor cercetători
români în domeniul biostatisticii aplicate în oncogenomică. A
început deja să formeze 15 tineri din țară, în proiectul aflat
acum în derulare. Ca în ultimii douăzeci de ani însă, munca ei
rămâne o poveste despre continuitate.