Medicina bazată pe dovezi nu mai este doar un concept frumos dar
abstract, ci principiul de bază pentru practica medicală modernă. Ghidurile și
recomandările sunt actualizate frecvent, odată cu publicarea de noi rezultate
obținute din studii clinice randomizate sau din metaanalize, și s-a ajuns, în
multe specialități, ca protocoalele terapeutice să sufere modificări importante
chiar de la un an la altul. Ceea ce era bun și promițător acum cinci ani a devenit,
între timp, fie rutină, fie istorie. Ciclul de înnoire a opțiunilor de
tratament pentru diverse patologii este din ce în ce mai scurt, iar principalii
beneficiari sunt pacienții.
Motorul progresului
Motorul progresului în medicină este cercetarea. „Vedeta“ este
cercetarea fundamentală, adeseori spectaculoasă, mai mereu promițătoare și mai
întotdeauna imposibil de transpus în practica de zi cu zi. Avem, cum hâtru
afirma un președinte al unei importante societăți științifice internaționale,
cele mai bune tratamente pentru șoareci, cobai și șobolani. Nu trebuie deci
neglijat rolul medicinii translaționale, care caută cele mai bune soluții
pentru a aplica la om rezultatele obținute în modele animale. Odată încheiată
cu succes și această etapă, începe procesul cel mai costisitor (ca timp și
resurse), drumul pe care, cel mai des, eșuează cele mai multe din ideile cândva
promițătoare. Studiile clinice încep prin administrarea noului tratament la
doar câțiva pacienți, pentru a aprecia siguranța, a observa efectele adverse și
a stabili dozele-limită. În a doua fază, tot pe loturi relativ mici, este
cercetată eficacitatea și se continuă studiul privind siguranța noii terapii.
În a treia fază, cea mai importantă, tratamentul se administrează unor loturi
largi de pacienți, iar comparația se face cu standardul terapeutic existent
(ceea ce face ca orice nou tratament să aibă de trecut o ștachetă ridicată
continuu). „Premianții“ acestei faze primesc autorizația de comercializare
pentru uz uman, dar studiile clinice continuă cu așa-numita fază a patra, în
care rezultatele pe termen lung sunt cercetate în diverse populații și situații
clinice.
Lungul drum al cercetării medicale, din laborator la patul
bolnavului, este foarte costisitor. Și, dacă pentru cercetarea fundamentală și
translațională sunt necesare o infrastructură avansată, tehnologiile cele mai
noi, oameni dedicați și foarte bine pregătiți, pentru studiile clinice
lucrurile sunt ceva mai simple. Se pot utiliza structurile medicale deja
existente, dar este nevoie de aplicarea corectă a protocoalelor și de
respectarea tuturor regulilor de etică privind cercetarea pe subiecți umani.
Studiile clinice sunt cel mai adesea sponsorizate de companiile producătoare
ale unui potențial medicament sau dispozitiv, ceea ce se traduce prin câștiguri
importante pentru centrele și cercetătorii implicați în studii.
România stă rău spre
prost
Pentru România însă, niciuna din etapele cercetării medicale nu
este tocmai la îndemână. Pentru cercetarea fundamentală ne lipsesc nu doar
echipamentele, reactivii, culturile și, până la urmă, banii, ci chiar ideile și
cercetătorii – mulți au plecat acolo unde au fost doriți, adică în centre din
străinătate. Pentru cercetarea translațională, nu dispunem de biobaze la modul
cel mai serios, accesul la animale de laborator este limitat sau complet absent
și puține instituții ar putea (măcar teoretic) să susțină o astfel de
activitate. Nici în cercetarea clinică nu stăm cu mult mai bine, deoarece –
istoric – medicii români nu contribuie la studiile clinice multicentrice
internaționale decât cu pacienți. Și asta în cazul în care reușesc să
construiască relații de încredere cu profesori în centrele importante ale
lumii, cei care, de altfel, sunt primii invitați să conducă și să coordoneze
astfel de cercetări.
Între țările europene, România stă rău spre prost: în 2012,
conform unor date publicate în Applied Clinical Trials (Novak și colab.,
2014), în țara noastră se desfășurau doar 123 de studii clinice, față de 202 în
Ungaria, 223 în Cehia, 317 în Polonia și 141 în cele trei țări baltice la un
loc. Mai mult, statisticile arată chiar o scădere față de anul 2006, când în
România erau în desfășurare 126 de studii clinice. Pentru comparație, în alte
țări din Uniunea Europeană, în 2012 erau 294 de studii clinice în Austria, 548
în Belgia, 526 în Danemarca, 179 în Finlanda, peste o mie în Franța sau în
Germania, 545 în Olanda.
Ne place sau nu, acesta este locul pe care îl ocupă România nu
doar între țările Uniunii Europene, ci chiar între statele din Europa de Est.
Dacă am avut-o cândva, pare că am pierdut cu totul vocația pentru cercetare. Și
lucrurile nu pot fi explicate doar prin fondurile insuficiente, deoarece
cercetarea clinică poate fi chiar aducătoare de fonduri. Lipsește însă o
viziune de ansamblu, o autoritate reală și o recunoaștere a specialiștilor de
către colegii lor din centre internaționale de prestigiu. Acolo unde acestea
totuși există, sunt excepții de la regulă.
Singurul „avantaj“ pe care îl ai când te afli atât de jos cum e
România în cercetare este că nu poți să mai evoluezi decât în sus. Și acolo
unde cei mai mulți văd un deșert, câțiva au văzut oportunități de dezvoltare.
Așa se face că lucrurile au început să se miște. Și nu o spun oficialii, la
care discursul e cronic disociat de realitate, nu o spunem noi, ci o reflectă
reviste internaționale de prestigiu. Pentru că, până la urmă, ne place sau nu,
exiști doar dacă publici. Și nu oriunde, ci în cele mai importante reviste ale
domeniului tău. Degeaba ne-am furat singuri căciula ani de zile stabilind tot
felul de reguli de clasificare ale unor reviste presupus științifice când ele
au fost constant refuzate la indexarea în baze de date precum Thomson-ISI sau
Pubmed.
Derivat din ARISTOTLE
În Pubmed am găsit studiul1 Clinical outcomes in
patients with atrial fibrillation according to sex during anticoagulation with
apixaban or warfarin: a secondary analysis of a randomized controlled trial,
avându-l ca prim autor și autor corespondent pe Dragoș Vinereanu,
profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila“ București. Cercetarea publicată
luna trecută în European Heart Journal, principala revistă a Societății
europene de cardiologie, cu un factor de impact de 15,203, este o analiză
derivată din studiul clinic ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and
Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), care a testat un inhibitor
direct al factorului Xa, apixabanul, în comparație cu un antagonist al
vitaminei K, warfarina, la pacienții cu fibrilație atrială. Rezultatele
inițiale ale studiului ARISTOTLE au fost publicate în septembrie 2011 în New
England Journal of Medicine, un articol citat deja de peste trei mii de ori
(conform Google Scholar), dovedind superioritatea anticoagulantului direct,
atât ca eficacitate (reducerea evenimentelor embolice), cât și ca siguranță
(reducerea sângerărilor). Au urmat apoi mai multe analize secundare ale datelor
obținute pe lotul inițial de 18.000 de pacienți, iar studiul condus de Dragoș
Vinereanu este unul dintre acestea.
„La începutul studiului, am fost numit coordonator pentru
România și membru în comitetul internațional care a condus studiul (Steering
Committee)“, aflăm de la cardiologul care conduce clinica din Spitalul
Universitar de Urgență București. „România a înrolat peste 270 de pacienți,
fiind remarcată din acest punct de vedere, precum și din punctul de vedere al
calității datelor. Ulterior, am fost implicat în publicarea rezultatelor, având
un rol activ, de coautor la șase articole publicate în reviste cu factor de
impact mare. Implicarea mea activă în elaborarea articolelor respective i-a
determinat pe coordonatorii studiului de la nivel mondial (profesorii
Cristopher Granger, de la Duke University, și Lars Wallentin, de la Uppsala
University) să-mi propună să fac parte din comitetul de publicare (Publication
Committee) și să conduc ca autor principal un articol despre diferențele
dintre sexe la pacienții cu fibrilație atrială incluși în studiul ARISTOTLE“,
explică Dragoș Vinereanu, adăugând că rezultatele au fost întâi comunicate la
congresul American Heart Association, ulterior fiind publicate în EHJ.
Grupul condus de profesorul român și-a propus să evalueze
rezultatele, eficacitatea și siguranța anticoagulării cu apixaban sau warfarină
în funcție de sexul pacienților cu fibrilație atrială sau flutter. Din lotul
studiat au făcut parte 11.785 de bărbați (64,7%) și 6.416 femei (35,3%). Nu au
existat diferențe semnificative ale riscului de accident vascular cerebral sau
de embolism sistemic între cele două sexe însă, printre pacienții cu antecedente
de AVC sau atac ischemic tranzitoriu (AIT), riscul de recurență a fost mai
redus la femei (la 70% din riscul bărbaților). De asemenea, femeile au avut un
risc mai scăzut de moarte de orice cauză (63%) și de moarte de cauză
cardiovasculară (62%). Indiferent de sex, eficacitatea și siguranța
apixabanului au fost superioare celor ale warfarinei.
Tot pe baza lotului din studiul ARISTOTLE, Dragoș Vinereanu
conduce în prezent un alt proiect, care evaluează rezultatele obținute la
pacienții cu insuficiență mitrală și fibrilație atrială.
Reabilitare cu ajutor
Cel de-al doilea articol2 despre un studiu clinic,
având ca prim autor și autor corespondent un medic român, a fost publicat în
numărul de luna aceasta al prestigioasei reviste Stroke (una din
publicațiile-fanion ale American Heart Association, alături de Circulation
și Hypertension). Cu un factor de impact de 5,761, revista americană
este una dintre cele mai influente în domeniul accidentelor vasculare
cerebrale. Studiul condus de Dafin Mureșanu, profesor de neurologie la
UMF „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, a evaluat beneficiul administrării unui
amestec standardizat de factori neurotrofici (Cerebrolysin) la pacienții cu
accident vascular cerebral ischemic, în afara fazei acute, alături de un
program standardizat de neuroreabilitare. Comparația s-a făcut cu pacienții
care au urmat reabilitarea medicală, dar au primit placebo în locul factorilor
neurotrofici. Evaluarea reabilitării s-a efectuat la 90 de zile de la
producerea AVC ischemic.
Cerebrolysin este un preparat neuropeptidic standardizat de
origine porcină, care conține peptide cu masă moleculară mică (sub 10 kDa) și
aminoacizi liberi. Acesta a dovedit proprietăți neuroprotectoare și
neurotrofice, în studii la animale. Asocierea sa cu neuroplasticitatea
(promovarea unei neuroreabilitări rapide) l-a recomandat pentru studii clinice
în care fereastra terapeutică este extinsă dincolo de faza subacută a
accidentului vascular cerebral ischemic. Așa s-a născut ideea de a evalua
efectele administrării acestui amestec neuropeptidic în perioada de reabilitare
după AVC ischemic.
CARS (Cerebrolysin and
Recovery After Stroke) este un studiu clinic de fază 2 (eficacitate și
siguranță) multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo. Au fost
incluși 208 pacienți cu AVC ischemic supratentorial, fără dizabilități în
antecedente, cu vârste cuprinse între 18 și 80 de ani, cu rezultate la testul
ARAT (action research arm test) indicând dizabilitate. Pacienții au
primit zilnic, de la 24–72 de ore post-AVC, timp de 21 de zile, fie 30 ml
Cerebrolysin, fie placebo (ser fiziologic), pe lângă programul standardizat de
reabilitare, administrat pentru 21 de zile, începând de la 48–72 de ore
post-AVC. Evaluarea s-a făcut la 90 de zile de la AVC, pe baza testului ARAT.
Modificarea scorului, la 90 de zile, a fost de 30,7 ± 19,9 puncte pentru
preparatul activ biologic și de 15,9 ± 16,8 puncte pentru placebo. Creșterea
scorului ARAT s-a înregistrat la 92,3% din pacienții tratați cu factori
neurotrofici și la 84,2 din cei din grupul placebo. În privința efectelor
adverse severe, acestea au fost înregistrate la 2,9% din pacienții din grupul
tratat cu preparatul activ și la 6,7% din cei din grupul de control, fără a
putea fi corelate cu administrarea de factori neurotrofici.
Concluzia studiului CARS este că amestecul neuropeptidic de
origine porcină a avut un efect benefic asupra funcționării și a rezultatului
global în reabilitarea precoce a pacienților cu AVC ischemic, în condiții de
siguranță. Este însă necesară realizarea unor studii clinice mai extinse,
pentru a putea confirma rezultatele încurajatoare de până acum.
Studiul condus de Dafin Mureșanu a fost realizat în România,
Ucraina și Polonia. Alături de neurologul clujean au avut contribuții
importante alți doi profesori români, Ovidiu Băjenaru (UMF „Carol
Davila“ București) și Cristian Dinu Popescu (UMF „Grigore T. Popa“
Iași). Analiza statistică – extrem de importantă pentru orice studiu clinic – a
fost realizată de o echipă din Germania (Johannes Vester și Volker Rahlfs).
Exemplele oferite de cele două studii prezentate mai sus sunt
importante din mai multe motive. Întâi, pentru că demonstrează că și medicii
români pot conduce cu succes cercetări clinice, chiar în absența unei
infrastructuri de cercetare fundamentală și translațională și chiar în pofida
dezinteresului general instituțional față de cercetare. Apoi, pentru că nu este
vorba de un singur exemplu, ci de mai multe, de succes în a desfășura și apoi
publica în reviste dintre cele mai importante rezultatele obținute. Nu în
ultimul rând, pentru că autorii români implicați în aceste studii fac parte din
conducerea organizațiilor științifice naționale de specialitate: Dafin Mureșanu
este președintele Societății de Neurologie din România, Ovidiu Băjenaru este
fost președinte și președinte de onoare al SNR, iar Dragoș Vinereanu este
viitor președinte al Societății Române de Cardiologie.
Este de așteptat ca, și prin exemplul și influența lor, modelul
de cercetare clinică să fie preluat și aplicat și în alte centre medicale din
țară, pentru a genera acea plusvaloare pe care ne-o dorim cu toții pentru
medicina românească.
|
Numărul de studii clinice desfășurate în Europa în 2006 și în 2012
| Țara |
2006 |
2012 |
| Austria |
274 |
294 |
| Belgia |
387 |
548 |
| Bulgaria |
86 |
98 |
| Cehia |
235 |
223 |
| Croația |
58 |
41 |
| Danemarca |
402 |
526 |
| Elveția |
269 |
364 |
| Estonia |
57 |
50 |
| Finlanda |
165 |
179 |
| Franța |
714 |
1.208 |
| Germania |
879 |
1.177 |
| Grecia |
121 |
163 |
| Irlanda |
85 |
87 |
| Islanda |
4 |
3 |
| Italia |
505 |
770 |
| Letonia |
51 |
45 |
| Lituania |
62 |
46 |
| Luxemburg |
4 |
7 |
| Marea Britanie |
648 |
993 |
| Norvegia |
187 |
29 |
| Olanda |
421 |
545 |
| Polonia |
330 |
317 |
| Portugalia |
100 |
108 |
| România |
126 |
123 |
| Slovacia |
100 |
73 |
| Slovenia |
23 |
26 |
| Spania |
459 |
692 |
| Suedia |
250 |
396 |
| Ungaria |
190 |
202 |
Sursa: Novak
et al, Applied Clinical Trials 2014
