Două
concepte fundamentale guvernează terapia actuală a dislipidemiilor.
Primul derivă din studiile patriarhale (MRFIT, 3.616.612 de
pacienți), care au demonstrat o relație cvasiliniară între
colesterolul seric și riscul cardiovascular fără
prag al efectului,
iar al doilea din metaanaliza CTT (Cholesterol
Treatment Trialists colaboration,
2005), care demonstrează că orice scădere cu 1 mmol (38,46 mg) a
LDL-colesterolului (LDLc) aduce o scădere a riscului cardiovascular
cu 22%. „Câștigătoarele“ acestor constatări au fost
statinele, deoarece, comparate cu orice medicație contemporană,
determinau cea mai substanțială scădere de LDLc.
Statinele
– descoperite de Endo în 1976 și, poate intuitiv, cu 1.000 de ani
mai devreme, de chinezi, care consumau orez roșu, fermentat și
bogat în statine – cresc LDL-receptorii hepatici (descoperiți în
1974 de Michael Brown și Joseph Goldstein, laureați Nobel în
1985), responsabili de epurarea LDLc plasmatic. Studiile cu statine
de toate generațiile au confirmat ipotezele originale, atât în
prevenția primară, cât și în cea secundară. Sintagma care a
rezultat este „the
lower, the better”
– cu cât mai jos, cu atât mai bine, ridicând o întrebare fără
răspuns încă, dacă există o limită inferioară a LDLc și care
este aceasta. LDLc devine astfel unul din markerii și factorii
esențiali ai riscului cardiovascular, dar interpretările sunt
departe de a fi simple. De exemplu, dacă pentru majoritatea
indivizilor determinarea indirectă a LDL prin ecuația Friedewald
este suficientă, la anumite populații (diabetici, obezitate
importantă) este preferabilă determinarea directă (1). De
asemenea, estimarea riscului se poate face cu mai multă acuratețe
prin măsurarea dimensiunilor particulelor de LDLc sau determinarea
concomitentă a valorii sau dimensiunilor altor lipoproteine sau
apolipoproteine. În mod special determinarea concomitentă a LDL și
ApoB crește valoarea discriminativă a aprecierii riscului.
Sunt
statinele un capăt de drum terapeutic? Apariția unor noi molecule
demonstrează numai dorința de a inova sau răspunde unei cerințe
practice? Răspunsul la ultima întrebare este a doua variantă din
mai multe motive. În primul rând, cu tot beneficiul clinic obținut,
niciunul din studiile cu statine, indiferent de puterea acestora, nu
a demonstrat reducerea optimală a riscului. Ceea ce rămâne după
scăderea riscului prin terapia statinică, așa cum reiese din
studii, poartă numele de risc
rezidual,
iar acesta are o importantă componentă modificabilă. Dar, din
păcate, în viața reală, terapia statinică nu atinge idealul din
studii, astfel că o componentă ascunsă a riscului rezidual este
reprezentată de diferența dintre țintele indicate de ghiduri și
performanța practică. Spre exemplu, într-un recent studiu belgian(Dysis),
34% din pacienții tratați cu statine de diferite puteri nu au atins
ținta recomandată de ghiduri și peste 42% din pacienții cu risc
bazal crescut nu au atins această limită. Alte studii demonstrează
că, la pacienți cu risc vascular crescut, terapia statinică (chiar
combinată cu alți agenți hipolipemianți) reușește să aducă
valoarea LDLc la ținta indicată de ghid la mai puțin de jumătate
din pacienți (2).
Un
alt impuls pentru dezvoltarea unor noi molecule este
hipercolesterolemia (genetică) familială (HF). Apreciată inițial
la o prevalență de 1/500, s-a demonstrat că, dacă este căutată
activ, prevalența este de 1/200. Acești pacienți au un risc
cardiovascular semnificativ crescut și o speranță de viață
limitată, puțin influențată de terapia statinică. Singura șansă
pentru ameliorarea semnificativă a sumbrei perspective este o
terapie extrem de eficientă și precoce în a scădea LDLc la valori
„normale”. În fine, pacienții intoleranți la statine în viața
reală sunt mai mulți decât cei estimați de studii: între 5 și
15% din pacienți ajung în situația de a întrerupe terapia
statinică.
Mai
multe molecule au fost dezvoltate în ultimul deceniu pentru a
răspunde necesităților amintite. Ezetimib
este un inhibitor al absorbției intestinale de colesterol. După mai
multe studii eșuate sau neconvingătoare, mai recentul IMPROVE-IT a
demonstrat o reducere suplimentară a riscului cardiovascular atunci
când ezetimib este combinat cu simvastatină față de simvastatina
singură. Totuși, reducerea de risc obținută este modestă.Mipomersenreprezintă
o atractivă inovație biologică, un oligonucleotid antisens care
determină degradarea ARN mesager necesar pentru sinteza ApoB. O altă
moleculă este lomitapid,
inhibitor al microsomial
trygliceride transfer protein (MTP);
medicamentul scade LDL interferând cu metabolismul hepatic al VLDL.
Din păcate, ambele molecule au limitări semnificative, determinate
de reacții adverse și cost, fiind indicate aproape exclusiv în HF.
Probabil
cea mai importantă descoperire în acest domeniu este cea a
inhibitorilor de proprotein-convertază-subtilisin like/kexin 9
(PCSK9). Proteina PCSK9, sintetizată dominant în ficat, are rol în
reglarea receptorilor LDL hepatici. În mod normal, aceștia, după
ce „încarcă” LDLc, sunt internalizați în citoplasma
hepatocitului, unde eliberează LDLc pentru a fi metabolizat, după
care receptorul este reciclat la suprafața hepatocitului. Dacă
receptorul este legat de PCSK9, el este degradat în lizozom, iar
receptorul LDL nu mai este reciclat. Ca în cazul oricărei proteine,
și sinteza PCSK9 poate fi supusă unor mutații genice. În cazul
unor mutații de tip „câștig de funcție”, sinteza crescută de
PCSK9 determină scăderea receptorilor de LDL și, în consecință,
scăderea epurării de LDLc și risc aterogenic semnificativ crescut.
Asemenea mutații – rare – sunt substratul unor dislipidemii
familiale severe. Mai frecvente, mutațiile de tip „pierdere de
funcție” se caracterizează prin creșterea densității de
receptori LDL și valori foarte scăzute de LDL (16–20 mg/dl).
Pacienții cu astfel de mutații au un risc cardiovascular scăzut și
nu prezintă alte anomalii clinice. Patologia genetică a constituit
un imbold pentru sinteza artificială de anticorpi umanizați, care
să interacționeze cu PCSK9, realizându-se astfel o inovatoare
terapie biologică în terapia cardiovasculară. În acest moment,
există trei molecule (evolocumab, alirocumab și bococizumab) care
au fost testate în studii clinice de fază 3a la pacienți cu risc
crescut tratați cu doze eficiente de statine, la pacienți
intoleranți la statine sau în hipercolesterolemiile familiale.
Toate au demonstrat o importantă scădere a LDLc, iar o metaanaliză
recentă (4) a demonstrat scăderea mortalității cardiovasculare și
de toate cauzele la pacienții tratați cu inhibitori PCSK9, cu
prețul unei discrete creșteri de deficit cognitiv; raportul cauzal
între inhibitorii PCSK9 și acest deficit nu a fost demonstrat și
pare, mai probabil, rezultatul interferării cu alți factori.
În
următorii doi ani, vom cunoaște și rezultatul a trei studii cu
obiectiv principal solid cardiovascular (Fourier, Odyssey outcome și
Spire); în urma acestora, vom putea evalua beneficiul clinic al
aceste noi și importante terapii. Între timp, noi molecule și
concepte apar la orizont. Între ele, aproape de „țărm” este
inhibiția durabilă a sintezei de PCSK9 prin blocarea ARN mesager
implicat în sinteza acestuia. Cum spunea cândva Churchill: „Acesta
nu este sfârșitul, nici măcar începutul sfârșitului, ci doar
sfârșitul începutului”.
