Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  ACTUALITATE  »  OPINII

Perspective moderne în terapia dislipidemiilor

    Două concepte fundamentale guvernează terapia actuală a dislipidemiilor. Primul derivă din studiile patriarhale (MRFIT, 3.616.612 de pacienți), care au demonstrat o relație cvasiliniară între colesterolul seric și riscul cardiovascular fără prag al efectului, iar al doilea din metaanaliza CTT (Cholesterol Treatment Trialists colaboration, 2005), care demonstrează că orice scădere cu 1 mmol (38,46 mg) a LDL-colesterolului (LDLc) aduce o scădere a riscului cardiovascular cu 22%. „Câștigătoarele“ acestor constatări au fost statinele, deoarece, comparate cu orice medicație contemporană, determinau cea mai substanțială scădere de LDLc.
    Statinele – descoperite de Endo în 1976 și, poate intuitiv, cu 1.000 de ani mai devreme, de chinezi, care consumau orez roșu, fermentat și bogat în statine – cresc LDL-receptorii hepatici (descoperiți în 1974 de Michael Brown și Joseph Goldstein, laureați Nobel în 1985), responsabili de epurarea LDLc plasmatic. Studiile cu statine de toate generațiile au confirmat ipotezele originale, atât în prevenția primară, cât și în cea secundară. Sintagma care a rezultat este „the lower, the better” – cu cât mai jos, cu atât mai bine, ridicând o întrebare fără răspuns încă, dacă există o limită inferioară a LDLc și care este aceasta. LDLc devine astfel unul din markerii și factorii esențiali ai riscului cardiovascular, dar interpretările sunt departe de a fi simple. De exemplu, dacă pentru majoritatea indivizilor determinarea indirectă a LDL prin ecuația Friedewald este suficientă, la anumite populații (diabetici, obezitate importantă) este preferabilă determinarea directă (1). De asemenea, estimarea riscului se poate face cu mai multă acuratețe prin măsurarea dimensiunilor particulelor de LDLc sau determinarea concomitentă a valorii sau dimensiunilor altor lipoproteine sau apolipoproteine. În mod special determinarea concomitentă a LDL și ApoB crește valoarea discriminativă a aprecierii riscului.
    Sunt statinele un capăt de drum terapeutic? Apariția unor noi molecule demonstrează numai dorința de a inova sau răspunde unei cerințe practice? Răspunsul la ultima întrebare este a doua variantă din mai multe motive. În primul rând, cu tot beneficiul clinic obținut, niciunul din studiile cu statine, indiferent de puterea acestora, nu a demonstrat reducerea optimală a riscului. Ceea ce rămâne după scăderea riscului prin terapia statinică, așa cum reiese din studii, poartă numele de risc rezidual, iar acesta are o importantă componentă modificabilă. Dar, din păcate, în viața reală, terapia statinică nu atinge idealul din studii, astfel că o componentă ascunsă a riscului rezidual este reprezentată de diferența dintre țintele indicate de ghiduri și performanța practică. Spre exemplu, într-un recent studiu belgian(Dysis), 34% din pacienții tratați cu statine de diferite puteri nu au atins ținta recomandată de ghiduri și peste 42% din pacienții cu risc bazal crescut nu au atins această limită. Alte studii demonstrează că, la pacienți cu risc vascular crescut, terapia statinică (chiar combinată cu alți agenți hipolipemianți) reușește să aducă valoarea LDLc la ținta indicată de ghid la mai puțin de jumătate din pacienți (2).
    Un alt impuls pentru dezvoltarea unor noi molecule este hipercolesterolemia (genetică) familială (HF). Apreciată inițial la o prevalență de 1/500, s-a demonstrat că, dacă este căutată activ, prevalența este de 1/200. Acești pacienți au un risc cardiovascular semnificativ crescut și o speranță de viață limitată, puțin influențată de terapia statinică. Singura șansă pentru ameliorarea semnificativă a sumbrei perspective este o terapie extrem de eficientă și precoce în a scădea LDLc la valori „normale”. În fine, pacienții intoleranți la statine în viața reală sunt mai mulți decât cei estimați de studii: între 5 și 15% din pacienți ajung în situația de a întrerupe terapia statinică.
    Mai multe molecule au fost dezvoltate în ultimul deceniu pentru a răspunde necesităților amintite. Ezetimib este un inhibitor al absorbției intestinale de colesterol. După mai multe studii eșuate sau neconvingătoare, mai recentul IMPROVE-IT a demonstrat o reducere suplimentară a riscului cardiovascular atunci când ezetimib este combinat cu simvastatină față de simvastatina singură. Totuși, reducerea de risc obținută este modestă.Mipomersenreprezintă o atractivă inovație biologică, un oligonucleotid antisens care determină degradarea ARN mesager necesar pentru sinteza ApoB. O altă moleculă este lomitapid, inhibitor al microsomial trygliceride transfer protein (MTP); medicamentul scade LDL interferând cu metabolismul hepatic al VLDL. Din păcate, ambele molecule au limitări semnificative, determinate de reacții adverse și cost, fiind indicate aproape exclusiv în HF.
    Probabil cea mai importantă descoperire în acest domeniu este cea a inhibitorilor de proprotein-convertază-subtilisin like/kexin 9 (PCSK9). Proteina PCSK9, sintetizată dominant în ficat, are rol în reglarea receptorilor LDL hepatici. În mod normal, aceștia, după ce „încarcă” LDLc, sunt internalizați în citoplasma hepatocitului, unde eliberează LDLc pentru a fi metabolizat, după care receptorul este reciclat la suprafața hepatocitului. Dacă receptorul este legat de PCSK9, el este degradat în lizozom, iar receptorul LDL nu mai este reciclat. Ca în cazul oricărei proteine, și sinteza PCSK9 poate fi supusă unor mutații genice. În cazul unor mutații de tip „câștig de funcție”, sinteza crescută de PCSK9 determină scăderea receptorilor de LDL și, în consecință, scăderea epurării de LDLc și risc aterogenic semnificativ crescut. Asemenea mutații – rare – sunt substratul unor dislipidemii familiale severe. Mai frecvente, mutațiile de tip „pierdere de funcție” se caracterizează prin creșterea densității de receptori LDL și valori foarte scăzute de LDL (16–20 mg/dl). Pacienții cu astfel de mutații au un risc cardiovascular scăzut și nu prezintă alte anomalii clinice. Patologia genetică a constituit un imbold pentru sinteza artificială de anticorpi umanizați, care să interacționeze cu PCSK9, realizându-se astfel o inovatoare terapie biologică în terapia cardiovasculară. În acest moment, există trei molecule (evolocumab, alirocumab și bococizumab) care au fost testate în studii clinice de fază 3a la pacienți cu risc crescut tratați cu doze eficiente de statine, la pacienți intoleranți la statine sau în hipercolesterolemiile familiale. Toate au demonstrat o importantă scădere a LDLc, iar o metaanaliză recentă (4) a demonstrat scăderea mortalității cardiovasculare și de toate cauzele la pacienții tratați cu inhibitori PCSK9, cu prețul unei discrete creșteri de deficit cognitiv; raportul cauzal între inhibitorii PCSK9 și acest deficit nu a fost demonstrat și pare, mai probabil, rezultatul interferării cu alți factori.
    În următorii doi ani, vom cunoaște și rezultatul a trei studii cu obiectiv principal solid cardiovascular (Fourier, Odyssey outcome și Spire); în urma acestora, vom putea evalua beneficiul clinic al aceste noi și importante terapii. Între timp, noi molecule și concepte apar la orizont. Între ele, aproape de „țărm” este inhibiția durabilă a sintezei de PCSK9 prin blocarea ARN mesager implicat în sinteza acestuia. Cum spunea cândva Churchill: „Acesta nu este sfârșitul, nici măcar începutul sfârșitului, ci doar sfârșitul începutului”.
 
Bibliografie
1. Ridker PM. LDL cholesterol: controversies and future therapeutic directions. Lancet. 2014 Aug 16;384(9943):607-17

2. Karalis DG et al. Use of lipid-lowering medications and the likelihood of achieving optimal LDL-cholesterol goals in coronary artery disease patients. Cholesterol. 2012;2012:861924

3. Nordestgaard BG et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a

4. Lipinski MJ et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J. 2016 Feb 7;37(6):536-45

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.