Noțiunea de studiu pragmatic a apărut odată
cu observația că studiile clinice nu răspund realității întrucât sunt
optimizate pentru a deveni ușor de controlat. Frecvent, se desfășoară în centre
terțiare cu personal înalt specializat și selectează extrem de riguros
participanții, ceea ce duce la supraestimarea beneficiilor și minimizarea efectelor
adverse. Studiul ideal include o populație reprezentativă pentru conduita
terapeutică investigată și un grup de control pentru care s-a aplicat cel puțin
nivelul standard de tratament actual.
Schwartz1 împarte studiile în
două categorii: explicative, care confirmă o ipoteză clinică sau
fiziopatologică în condiții ideale, și pragmatice, care demonstrează
utilitatea adoptării unei conduite terapeutice în practica curentă. Deși multe
studii explicative arată beneficiul unor tratamente în diferite boli cronice,
puține pot fi aplicate în clinică, din cauza mai multor inconveniente printre
care imposibilitatea generalizării condițiilor ideale în lumea reală. Un studiu
pragmatic își propune să estimeze eficacitatea unui tratament cu mai multă
relevanță clinică. PRECIS2 este un instrument apărut în 2009, care
utilizează zece domenii din care identifică criterii utile pentru a defini un
studiu pragmatic. Printre domeniile chestionate se numără modalitatea de
selecție a participanților și a investigatorilor, conduita impusă și
modalitatea de implementare a acesteia, urmărirea pacienților, parametrii de
evaluare a rezultatelor și analiza lor.
Selecția participanților
Participanții dintr-un studiu pragmatic
trebuie să fie cât mai apropiați de pacienții cărora li s-ar adresa tratamentul
dacă acesta ar deveni noul standard, dar recrutarea lor poate fi dificilă dacă
se iau în considerare rata redusă de răspuns la invitațiile de participare
voluntară sau pierderea din vedere a unor participanți din cauza complexității
și multitudinii de investigații. Prin minimizarea criteriilor de includere sau
de excludere și prin simplificarea urmării efectelor tratamentului, se încearcă
o lărgire a ratei de participare. Facilitare a selecției se poate face
utilizând o bază de date deja existentă, precum în studiul TASTE3,
ce a inclus peste 7.000 de participanți din Suedia. Selecția s-a realizat
printr-o randomizare bazată pe registrul deja existent la nivel național din
cadrul programului de angioplastie și angiografie și a avut un nivel de
eligibilitate de 60%, arătând că tromb-aspirația nu reduce riscul de
mortalitate la 30 de zile. Deși acest exemplu a fost reamintit pentru eficiența
de recrutare a pacienților bazată pe un registru existent, merită menționate și
alte aspecte. Este printre puținele studii în care se oferă detalii legate de
populația exclusă și anume despre cei 40% din pacienți care au avut o
mortalitate de 10,6% comparativ cu 2,9% în grupul selectat. Informațiile despre
populația exclusă sunt importante pentru că evoluția lor poate influența
interpretarea despre utilitatea unui tratament. Deși mortalitatea pe termen
scurt nu este influențată de tromb-aspirare, este posibil ca supraviețuirea de
lungă durată să fie influențată, așa cum au arătat-o alte studii4.
Într-un studiu pragmatic, ar trebui redus
numărul de pacienți sănătoși, care pot să aibă mai puține comorbidități
comparativ cu populația căreia i se adresează tratamentul.
Consimțământul informat este o barieră
pentru includerea tuturor pacienților eligibili. În unele studii clinice,
consimțământul nu este cerut pentru populația cu tratament standard, ci numai
pentru grupul la care se aplică noua conduită.
Selecția populației pe baza unor studii
preliminare este esențială – de exemplu, studiul SIGNIFY5 nu a arătat
niciun beneficiu al ivabradinei la pacienții cu boală coronariană stabilă, dar
a redus riscul de deces cardiovascular și spitalizarea la cei cu insuficiență
cardiacă.
Evaluarea aderenței la tratament și analiza datelor
Evidențierea efectului unui tratament este
dependentă de aderența la protocolul de studiu. În TOPCAT6, un
studiu multicentric ce a inclus șase țări, s-a investigat efectul
spironolactonei la cei cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție păstrată.
Indicele compozit ce a inclus spitalizarea pentru insuficiență cardiacă,
decesul de cauză cardiovasculară sau stopul cardiac a arătat un efect
nesemnificativ al spironolactonei, dar numărul de raportări din Rusia și
Georgia a fost redus, ceea ce sugerează că este posibil ca înregistrările să nu
fie corect realizate. O analiză post-hoc ce a inclus celelalte patru țări a
arătat totuși un beneficiu al spironolactonei.
Modalitatea de analiză a datelor este
importantă. Standardul actual este analiza conform principiului cu „intenția de
a trata”, care include toți pacienții randomizați, inclusiv cei care au
abandonat studiul sau care nu au îndeplinit toate etapele de investigație și
tratament, dar nu trebuie exclusă utilitatea analizei „per protocol” (care are
în vedere numai participanții care au parcurs toate etapele) sau a analizei
„per tratament” (care analizează tratamentul primit și nu cel inițial
atribuit). Analiza „per tratament” sau „per protocol” include erori de
selecție, pentru că exclude participanții non-complianți sau suprapunerile de
tratament, care pot influența rezultatul final. De exemplu, în studiul STICH7,
analiza „per-protocol” și cea „per-tratament” au arătat un beneficiu al
bypassului aortocoronarian față de tratamentul medical la pacienții cu
disfuncție de ventricul stâng, dar analiza cu „intenția de a trata” nu a
demonstrat niciun avantaj asupra mortalității de orice cauză la patru ani. Cu
toate acestea, alți indici precum decesul de cauză cardiovasculară sau
spitalizarea pentru insuficiență cardiacă au fost superiori în grupul analizat
cu „intenția de a trata”, ceea ce demonstrează că, în anumite circumstanțe, o
analiză „per protocol” sau „per tratament” poate fi sigură.
Obiectivele compozite
Alegerea corectă a obiectivelor (end-point)
compozite8 este un alt criteriu important pentru un studiu
pragmatic. Un review9 din 2008 arată că 37% din 1.231 de studii
clinice au utilizat obiective compozite. Acești parametri compuși măsoară
evenimente incluse într-un spectru fiziopatologic care încearcă să sumarizeze
efectele unui tratament. Utilizarea lor reduce costurile unui studiu, ușurează
evaluarea, îmbunătățește eficiența și reduce numărul de participanți incluși.
În studiile din domeniul cardiovascular, se includ frecvent în obiective
decesul, AVC, respitalizarea sau reinfarctizarea periprocedurală. Deși
evenimentele cardiace majore sunt obiectivele compozite cele mai des întâlnite
în cercetarea cardiovasculară, nu există un consens asupra lor. Construirea
unui astfel de parametru compozit pleacă de la premisa că fiecare componentă
este interschimbabilă. Pentru ca această premisă să fie validă, trebuie ca
fiecare componentă să îndeplinească simultan următoarele trei criterii: să aibă
o importanță clinică comparabilă, să fie întâlnită cu aceeași frecvență și să
fie la fel de specifică pentru conduita terapeutică.
În studiul PAMI10, care
investighează superioritatea angioplastiei cu balon sau a stentării primare la
pacienții cu STEMI, s-a utilizat un obiectiv compozit care includea decesul,
reinfarctizarea, AVC sau reocluzia arterei. Acesta a arătat o rată mai redusă a
evenimentelor la un an în grupul stentat, dar, la o analiză mai atentă, se
poate observa că diferențele sunt generate proponderent de reducerea
reocluziei, cel mai prevalent parametru, dar cu importanța cea mai redusă și cu
impact mic sau absent pe reinfarctizare sau AVC.
De asemenea, ambiguitatea crește în
momentul în care se combină obiective de eficiență cu cele de siguranță, în
cazul în care se analizează non-inferioritatea unui medicament; dacă se recurge
la un astfel de obiectiv compozit, medicamente ineficiente dar sigure pot să
pară eficiente sau chiar mai eficiente față de medicamente cu adevărat eficace.
Clasic, demonstrarea non-inferiorității unui medicament ar trebui să se
limiteze la indici de eficacitate și nu de siguranță. Un astfel de exemplu se
regăsește în studiile REPLACE-211 și ACUITY12, în care
diferența între evenimentele hemoragice majore o depășește pe cea a infarctului
de miocard, asigurând astfel non-inferioritatea bivalirudinei.