Acasă » EDUCAȚIE

Simfonia recuperării şi cimitirul medicamentelor

Alexandra NISTOROIU vineri, 3 iulie 2015

De cele mai multe ori, bolile care ne sperie şi ne preocupă cel mai mult sunt cele cu o înaltă rată a mortalităţii. Dincolo de statisticile înspăimântătoare cu privire la pierderile de vieţi omeneşti, patologia neurologică înseamnă, de regulă, scăderea calităţii vieţii pentru pacient prin dizabilitatea subsecventă. Pentru aceşti pacienţi, pentru familiile lor, dar şi pentru societate, intervenţiile de neuroreabilitare sunt resurse terapeutice de maximă utilitate. „Neuroreabilitarea este cel puţin la fel de importantă ca tratamentele inovatoare de fază acută în diverse patologii“, explică prof. dr. Dafin Mureşanu, preşedintele Societăţii de Neurologie din România (SNR) şi al Societăţii pentru Studiul Neuroprotecţiei şi Neuroplasticităţii (SSNN), care a organizat recent, la Cluj, al cincilea curs european de neuroreabilitare, în cadrul reuniunii mai ample „RoNeuro Brain Days“.

Timp de patru zile, UMF „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca a găzduit discuţii interesante despre recuperarea pacientului neurologic, controverse în neurologie şi prezentări ale noutăţilor din farmacologia bolilor neurodegenerative. Cursul a fost organizat sub egida Federaţiei mondiale de neuroreabilitare (WFNR) şi a Federaţiei europene a societăţilor de neuroreabilitare (EFNRS). „S-au făcut paşi foarte importanţi în tratamentul patologiilor acute, anul trecut a marcat o schimbare fundamentală pentru sistemul românesc în ceea ce priveşte accidentele vasculare cerebrale, pentru că avem programul naţional al ministerului şi s-a extins astfel reţeaua de centre în care se face tromboliză în mod organizat (Bucureşti, Iaşi, Târgu Mureş, Timişoara şi, cel mai recent, Cluj). Trebuie să avem grijă să închidem cercul terapiilor prin organizarea corectă a tot ceea ce înseamnă reabilitarea precoce“, a subliniat prof. dr. Dafin Mureşanu.

Preşedintele SSNN a adăugat că este nevoie de crearea unei competenţe de neuroreabilitare, pentru toţi membrii echipei interdisciplinare implicate în recuperarea pacientului neurologic (neurologi, neurochirurgi, specialişti în reabilitare medicală), iar în prezent comunitatea academică aşteaptă aprobarea acestei competenţe, documentele fiind depuse la Ministerul Sănătăţii încă de la sfârşitul anului trecut.

Ce învăţăm din recuperarea spontană

Cel mai vechi neurolog a fost Shakespeare, spune – mai în glumă, mai în serios – prof. dr. Michael Chopp (SUA), folosind pasajul din „Regele Lear“: „The younger rises when the old fall“ (trad.: cei mai tineri se ridică atunci când cei mai bătrâni cad) pentru a explica fenomenul neurorestaurării. După o leziune cerebrală, organismul face o încercare disperată de a se remodela.

„De decenii suntem obsedaţi de neuroprotecţie, de reducerea leziunii ischemice, iar rezultatul este un cimitir de medicamente, care nu au dus nicăieri“. În opinia profesorului Chopp, cercetătorii din neuroştiinţe nu au înţeles biologia din spatele recuperării neuromotorii spontane, parţiale sau totale, a unora dintre pacienţi. După un accident vascular cerebral, cele trei procese de neurorestaurare – angiogeneza, neurogeneza şi remodelarea terminaţiilor neuronale – formează „o simfonie a recuperării“. Deşi ele sunt constant prezente la nivelul creierului, în mod paradoxal, accidentul vascular cerebral le stimulează şi amplifică.

O leziune cerebrală duce de fiecare dată la producerea de noi vase capilare. Angiogeneza indusă de AVC este foarte importantă, deoarece capilarele acţionează ca fabrici ce declanşează alte procese la nivelul creierului. Astfel, AVC induce şi neurogeneză – în particular sunt produse noi celule ale creierului în zona subventriculară, iar aceste celule, în loc să se deplaseze în jos, se îndreaptă către vascularizaţia leziunii şi „dansează tangou“ cu vascularizaţia. Practic, neuroblastele produse în zona subventriculară nu înlocuiesc celulele moarte, ci sunt catalizatori ai viitoarei remodelări. Apoi, neuroblastele îi „spun“ vascularizaţiei să sporească angiogeneza, stimulând reconectarea la nivelul sistemului nervos central. Recuperarea neurologică este semnificativ corelată cu reorganizarea neuronală cerebrală.

În acelaşi timp, AVC transformă şi expresia genelor din măduva osoasă; există dovezi ştiinţifice că şi celulele de la acest nivel răspund la o leziune: creşte expresia VEGF, Ang1, SDF1, bFGF, bFOF.

O cale de a amplifica recuperarea ce se petrece în mod spontan la nivelul creierului este dată de terapiile celulare, care intensifică procesele endogene. Înţelegerea biologiei din spatele terapiilor celulare este fundamentală pentru a avansa în neuroreabilitare.

De unde ştie celula mezenchimală ce să facă?

Imediat după AVC, densitatea axonilor transcalosali din cortexul contralateral creşte, iar studiile de neurobiologie au arătat că recuperarea neurologică este înalt corelată cu germinarea axonală corticală contralaterală la 28 zile după AVC ischemic. După accidentul vascular cerebral, se remarcă o creştere semnificativă a prezenţei morfogenelor (proteinele de dezvoltare). Printre ele se află şi Shh, un factor de transcripţie care Prof. dr. Amos Korczyn

porneşte producerea multor proteine diferite, între care şi tPA (substanţa folosită în fibrinoliză). Celulele stem mezenchimale cresc tPA şi scad PAI-1 (inhibitorul tPA) din astrocite imediat după AVC. „Însă, cum ştie celula mezenchimală că se întâmplă ceva în creier?“, este întrebarea la care au căutat răspuns profesorul Chopp şi colectivul său. Răspunsul este strâns legat de moleculele de micro-ARN (miRNA), care reglează translaţia genelor.

Multă vreme, miRNA a fost considerat „deşeu de ARN“, dar, uneori, deşeul se transformă în... aur, după cum povesteşte, cu entuziasm, universitarul american. Moleculele de miRNA sunt controlate de mici nanoparticule, care le protejează. Terapia celulară stimulează schimbul de nanoparticule (exozomi), transmiţând instrucţiuni genetice către receptori. Din înţelegerea acestor procese s-a născut ideea folosirii directe a exozomilor (în locul celulelor stem) pentru tratamentul bolilor neurologice. Nanomedicina şi folosirea tratamentului cu exozomi în neurorecuperare reprezintă, conform lui Michael Chopp, o direcţie de cercetare cel puţin la fel de interesantă ca terapiile cu celule stem. Expertul în neurobiologie lucrează la studii privind folosirea exozomilor din celule stem ca agenţi terapeutici pentru neuropatia periferică, scleroza multiplă şi traumatismele craniocerebrale.

O întrebare interesantă a venit din sală de la profesorul Amos Korczyn: „Ce se întâmplă dacă administrezi aceste terapii moleculare sau celulare unui animal fără leziune cerebrală? Trebuie să fie ceva care limitează activitatea acestui sistem“. Michael Chopp a răspuns că, într-adevăr, stimulul iniţial pentru o terapie celulară este dat de leziune: celulele sunt atrase de prezenţa moleculelor de adeziune. Fără leziune, niciuna dintre aceste celule nu ar ţinti microvascularizaţia şi nu ar iniţia cascada de procese descrisă mai sus.

În cadrul reuniunii de la Cluj a fost organizată ceremonia de acordare a titlului de doctor honoris causa al UMF „Iuliu Haţieganu“ profesorului Michael Chopp, pentru contribuţia semnificativă adusă înţelegerii neurobiologiei.

Parkinsonismul vascular şi boala Binswanger: aceeaşi boală?

Parkinsonismul vascular (PV) şi boala Binswanger sunt expresii diferite ale aceleiaşi boli, încearcă să ne convingă profesorul Amos Korczyn (Israel). PV este diferit de boala Parkinson idiopatică pentru că nu implică faţa şi membrele superioare (sau le implică minimal), nu răspunde la levodopa şi este predominant simetric la debut. Mulţi pacienţi cu PV dezvoltă declin cognitiv şi/sau incontinenţă urinară.

Potrivit profesorului Korczyn, în ultimii 25 de ani nu s-au făcut progrese semnificative în definirea şi înţelegerea parkinsonismului jumătăţii inferioare a corpului, iar conceptul parkinsonismului vascular sau aterosclerotic rămâne controversat. În general, pacienţii cu PV manifestă un sindrom akinetic rigid cu paşi mărunţi şi fără tremor. Cei mai mulţi au semne neurologice care îi diferenţiază de cei cu boala Parkinson idiopatică. Studiile imagistice sunt eterogene şi scot în evidenţă lacune la nivelul ganglionului bazal sau multiple infarcte. Microangiopatia hipertensivă şi diabetică şi boala materiei albe difuze se prezintă în mod tipic cu materie albă confluentă, difuză sau neuniformă. În rare cazuri sunt responsabile alte cauze ale microangiopatiei. Diagnosticul acestei afecţiuni este greu de pus cu certitudine, în absenţa markerilor. Cauzele parkinsonismului vascular nu sunt diferite de ale altor boli neurologice de cauză vasculară: ateroscleroză (cel mai frecvent), hemoragie, vasculită sau infecţii.

Demenţa asociată cu leucoaraioza definesc boala Binswanger. Pe lângă deteriorarea cognitivă, pacienţii cu Binswanger au adesea şi tulburări ale mersului, precum şi incontinenţă urinară.

Encefalopatia aterosclerotică subcorticală care generează leucoaraioză poate cauza demenţă vasculară de tip Binswanger sau PV, dar, dacă urmăreşti suficient de mult pacienţii cu aceste două afecţiuni, în cele din urmă vor avea aceleaşi trăsături clinice şi, în plus, împart aceiaşi factori de risc şi manifestări neuroimagistice. Este motivul pentru care profesorul de la Tel Aviv enunţă ipoteza că aceste două afecţiuni ar fi una şi aceeaşi boală, din punct de vedere fiziopatologic.

Ce (nu) e nou în tratamentul bolii Parkinson

De decenii, tratamentul bolii Parkinson (BP) se bazează pe terapia de substituţie a dopaminei, care îmbunătăţeşte funcţia motorie în fazele iniţiale ale bolii. Ea nu rezolvă însă decât o parte din problemă – rămân nesoluţionate complicaţiile pe termen lung ale terapiei dopaminergice, cele generate de evoluţia bolii şi simptomele non-motorii ale maladiei. Peter Jenner (Londra) (foto) a făcut o interesantă trecere în revistă a Prof. dr. Peter Jenner

noilor abordări farmacologice în boala Parkinson, încercând să identifice şi obstacolele din calea dezvoltării unor alternative terapeutice cu adevărat noi şi mai eficiente decât clasica L-dopa.

Potrivit lui Jenner, levodopa s-a transformat, cu timpul, dintr-un tratament revoluţionar, într-o „fundătură“. Este standardul de aur în tratamentul BP, este foarte eficientă, prelungeşte durata vieţii, este ieftină, dar, în acelaşi timp, nu controlează simptomele non-motorii şi are efecte nedorite. „De ce nu avem ceva nou în tratamentul bolii Parkinson?“, întreabă Jenner, înainte de a furniza explicaţia. „În primul rând, pentru că niciun alt medicament nu a învins levodopa în termeni de eficienţă. Apoi, pentru că nu înţelegem încă în totalitate baza unor simptome motorii şi a unor complicaţii medicamentoase. Modelele experimentale nu s-au schimbat încă şi sunt bazate pe dopamină, ca întreagă zonă de cercetare dedicată bolii Parkinson.“ Şi, poate cel mai grav, simptomele non-motorii nu au fost niciodată tratate ca prioritare, în pofida importanţei lor clinice.

Singurul agonist dopaminergic care iese în evidenţă în raport cu celelalte este apomorfina, la fel de eficientă ca levodopa. Apomorfina scade perioada de off, ameliorează dischinezia, dar are un timp redus de înjumătăţire în plasmă şi este necesară dezvoltarea unei forme non-invazive de a o administra, acesta fiind principalul inconvenient al medicamentului (se administrează prin injecţie sau infuzie subcutanată). În prezent, a continuat Jenner, sunt în dezvoltare mai multe forme de livrare a apomorfinei: inhalator, dispozitiv pentru administrare intranazală, plasture pentru administrarea continuă transdermică. Conform studiilor recente, apomorfina inhalabilă, de exemplu, începe să acţioneze după cinci minute de la administrare, iar efectul terapeutic durează aproape o oră. Reduce perioada de off din timpul unei zile, cu 2,3 ore.

Pentru a face apomorfina mai „bună“, Jenner a propus patru strategii. În primul rând, trebuie să înţelegem cu adevărat de ce e superioară celorlalţi agonişti. Apoi, trebuie depăşit obstacolul vieţii scurte în plasmă a medicamentului, fie printr-o administrare susţinută/continuă, fie cu ajutorul unor derivaţi stabili metabolic. În plus, s-ar putea lucra la biodisponibilitatea orală a medicamentului şi la dezvoltarea unui agonist D1 care să fie dat împreună cu agoniştii D2.

O direcţie interesantă de cercetare neurofarmacologică este dată de trecerea de sistemele dopaminergice şi explorarea ţintelor terapeutice non-dopaminergice (glutamat, acetilcolină, acid gamma-aminobutiric, serotonină, noradrenalină, histamină, adenozină, canabinoizi, opioide). În această direcţie s-a investit mult, cu prea puţin succes: lipseşte aplicabilitatea clinică a studiilor. O excepţie este dată de introducerea istradefilinei (antagonist al adenozinei A_2A) pentru controlul fenomenului de wearing off. Medicamentul a trecut printr-o serie de studii clinice în care a demonstrat un efect superior utilizării medicaţiei dopaminergice.

Ce putem „fura“ de la alte patologii

Căutarea unor tratamente neuroprotectoare sau care să modifice evoluţia bolii pare uneori o luptă cu morile de vânt în neuroştiinţe. Cercetătorii continuă această căutare, în ciuda eşecurilor anterioare. Se încearcă fie atacarea depozitelor de alfa-sinucleină, fie dezvoltarea de medicamente care să modifice alte componente ale ciclului morţii celulare, afectate de defectele genetice detectate în formele ereditare ale bolii Parkinson (parkin, LRRK2, GBA). O analiză sistematică din 2014 a trecut în revistă 38 de studii clinice pentru medicamente experimentale ce se doreau neuroprotectoare: niciunul nu se dovedise eficient, fie că era vorba de agonişti ai glutamatului, de factori trofici sau de antioxidanţi.

Dezvoltarea de medicamente neuroprotectoare este o strategie foarte riscantă, mai ales că durează cel puţin 15 ani de la moleculă la pastilă, studiile clinice sunt complexe şi foarte scumpe. O cale mai puţin explorată, dar care s-ar putea, în teorie, dovedi foarte avantajoasă este, după cum a explicat profesorul britanic, repoziţionarea vechilor medicamente (antidiabetice sau antihipertensive). Avantajele ar fi numeroase: o durată mai mică de testare şi implementare, riscuri mai mici, costuri mai scăzute, efecte secundare cunoscute. Un antidiabetic, exenatida (Exendin), intră deja în studiile clinice de fază doi pentru boala Parkinson şi, din cercetările de până acum, se pare că efectele lui asupra funcţiilor cognitive şi motorii sunt încă evidente la 12 luni de la încetarea tratamentului.

Vestea bună pe care am primit-o de la Peter Jenner este că am putea avea medicamente care să modifice evoluţia bolii în următorii doi-trei ani.

Coaching pentru pacientul neurologic

Profesorul Volker Hömberg (Düsseldorf) (foto) a vorbit despre schimbarea de paradigmă în reabilitarea motorie, rolul terapiei fizice în neuroreabilitare şi raţiune şi nonsens în folosirea roboţilor în recuperarea motorie. În ultimul deceniu, profesorul german a fost, ca şi alţi Prof. dr. Volker Hömberg

specialişti din domeniu, martor al unei schimbări de paradigmă destul de dramatice: de la tratamentul hands‑on al pacientului cu afecţiune neuromotorie, la împuternicirea acestuia prin activităţi de coaching, o abordare hands-off. Printre regulile elementare valabile în noul model se numără: repetiţia (repetarea mişcării ajută la modelarea traiectoriei de mişcare dorite), cunoaşterea rezultatelor (feedbackul), modelarea (ajustarea dificultăţii sarcinii la capacităţile pacientului – sarcina nu trebuie să fie prea grea, pentru că pacientului i se va părea imposibil să o realizeze, nici prea uşoară, pentru că nu va fi suficient de motivantă), performanţa activă (nu poţi învăţa să mergi decât... mergând), validitatea ecologică (sarcinile propuse pacientului trebuie să fie derivate din viaţa reală, să aibă un corespondent în existenţa cotidiană).

În neuroreabilitarea post-AVC, un rol important îl joacă şi învăţarea motorie prin imaginaţie: traiectoriile pot fi ameliorate prin simplul fapt că subiectul încearcă să îşi imagineze o anumită mişcare, chiar fără să o efectueze. În acest sens, şi terapia cu oglinzi ajută atunci când creierul e „păcălit“ cu ajutorul membrului funcţional că şi celălalt membru performează o anumită mişcare.

Genetica SLA

Prof. dr. Albert Ludolph a înfiinţat şi coordonează la Ulm (Germania) un centru multidisciplinar dedicat tratării, cercetării clinice şi experimentale în scleroza laterală amiotrofică (SLA). Potrivit datelor epidemiologice colectate în centrul pe care îl conduce, în jur de 5% din pacienţii cu SLA au un istoric familial al bolii; din aceştia, 24% poartă mutaţia C90rf72, 13% mutaţia SOD, urmate de mutaţiile TBK1, FUS şi Prof. dr. Albert Ludolph

TDP-43 (fiecare în jur de 5%). Cele mai multe nu codifică transformări doar în genomul pacienţilor cu SLA, ci şi în cel al pacienţilor cu demenţă frontotemporală. Prin urmare, explică Albert Ludolph, relaţia fenotip-genotip în cazul SLA este prost înţeleasă.

SLA este o boală neuromotorie, degenerativă şi multisistemică; 5% din pacienţii cu SLA au demenţă frontotemporală, manifestată prin deficite la nivelul fluenţei vorbirii şi designului, dar aceste deficite nu progresează la fel de rapid ca acelea motorii.

Profesorul Ludolph a mai vorbit şi despre un studiu publicat anul acesta în Nature Neuroscience de colectivul din care face parte, studiu care a arătat că haploinsuficienţa TBK1 cauzează SLA ereditară şi demenţă frontotemporală. Proteina respectivă face parte din autofagozom (ajută la îndepărtarea deşeurilor proteice din creier).

Până când rezultatele cercetării neuropatologice şi descoperirea noii gene (TBK1) vor putea fi exploatate terapeutic probabil că va mai trece destulă vreme. Studierea cazurilor mai uşoare de SLA ar putea însă duce, în viitor, la identificarea unei ţinte terapeutice, crede profesorul Ludolph. „Terapia de substituţie celulară nu oferă nicio speranţă pentru pacienţii cu SLA în prezent, e doar o afacere, pentru că nu ştim cum ar putea celulele stem să modeleze complexitatea bolii.“

Simptome fără explicaţii

Descartes spunea că mintea este o entitate independentă de corp. Spinoza vedea mintea ca făcând parte din corp. Între aceste două filosofii şi feluri de a înţelege relaţia corp–minte se conturează şi diferite abordări pentru simptomele fără explicaţie medicală în neurologie, subiect propus spre discuţie de profesorul Korczyn.

Simptomele fără explicaţie medicală în neurologie reprezintă un grup eterogen de tulburări pentru care nu poate fi identificată o bază biologică, prin urmare sunt considerate a avea origine psihologică. De regulă, sunt diagnosticate prin excluderea explicaţiilor organice şi eliminarea ipotezei în care pacientul se preface. Pot fi atât pozitive (pseudocrizele epileptice), cât şi negative (senzaţia de slăbiciune). Pot fi însoţite de apatie sau de anxietate extremă. Presupunerea că toate simptomele „funcţionale“ ar fi psihogene, deci nu pot răspunde decât la terapie psihiatrică, nu a fost validată ştiinţific. Cele mai comune simptome fără explicaţie sunt ameţeala, durerea de cap, sindromul oboselii cronice, tulburări ale somnului, globus hystericus, pseudocrizele.

Să spunem că un simptom de acest tip este funcţional înseamnă, de fapt, să dăm o definiţie negativă bolii: să admitem lipsa explicaţiei organice. Există o diferenţă între etiologie şi mecanism, subliniază Korczyn. Etiologic, putem explica simptomele printr-un factor psihologic: conflicte reprimate, stres, depresie etc. Dar mecanismul ne rămâne necunoscut şi el este esenţial tratamentului. „Dacă eu nu îl pot explica astăzi, nu înseamnă că nu îl va explica altcineva mâine.“

Acasă » EDUCAȚIE

Simfonia recuperării şi cimitirul medicamentelor

Articolul continuă după recomandări

Împotriva pacientului mulțumit: net promoter score

Odă pacientului mulțumit

Abonează-te la Viața Medicală