De cele mai multe ori,
bolile care ne sperie şi ne preocupă cel mai mult sunt cele cu o înaltă rată a
mortalităţii. Dincolo de statisticile înspăimântătoare cu privire la pierderile
de vieţi omeneşti, patologia neurologică înseamnă, de regulă, scăderea calităţii
vieţii pentru pacient prin dizabilitatea subsecventă. Pentru aceşti pacienţi,
pentru familiile lor, dar şi pentru societate, intervenţiile de
neuroreabilitare sunt resurse terapeutice de maximă utilitate.
„Neuroreabilitarea este cel puţin la fel de importantă ca tratamentele
inovatoare de fază acută în diverse patologii“, explică prof. dr. Dafin Mureşanu,
preşedintele Societăţii de Neurologie din România (SNR) şi al Societăţii pentru
Studiul Neuroprotecţiei şi Neuroplasticităţii (SSNN), care a organizat recent,
la Cluj, al cincilea curs european de neuroreabilitare, în cadrul reuniunii mai
ample „RoNeuro Brain Days“.
Timp de patru zile, UMF „Iuliu Haţieganu“
Cluj-Napoca a găzduit discuţii interesante despre recuperarea pacientului
neurologic, controverse în neurologie şi prezentări ale noutăţilor din farmacologia
bolilor neurodegenerative. Cursul a fost organizat sub egida Federaţiei
mondiale de neuroreabilitare (WFNR) şi a Federaţiei europene a societăţilor de
neuroreabilitare (EFNRS). „S-au făcut paşi foarte importanţi în tratamentul
patologiilor acute, anul trecut a marcat o schimbare fundamentală pentru
sistemul românesc în ceea ce priveşte accidentele vasculare cerebrale, pentru
că avem programul naţional al ministerului şi s-a extins astfel reţeaua de
centre în care se face tromboliză în mod organizat (Bucureşti, Iaşi, Târgu Mureş,
Timişoara şi, cel mai recent, Cluj). Trebuie să avem grijă să închidem cercul
terapiilor prin organizarea corectă a tot ceea ce înseamnă reabilitarea
precoce“, a subliniat prof. dr. Dafin Mureşanu.
Preşedintele SSNN a adăugat că este nevoie de
crearea unei competenţe de neuroreabilitare, pentru toţi membrii echipei
interdisciplinare implicate în recuperarea pacientului neurologic (neurologi,
neurochirurgi, specialişti în reabilitare medicală), iar în prezent comunitatea
academică aşteaptă aprobarea acestei competenţe, documentele fiind depuse la
Ministerul Sănătăţii încă de la sfârşitul anului trecut.
Ce
învăţăm din recuperarea spontană
Cel mai vechi neurolog a fost Shakespeare,
spune – mai în glumă, mai în serios – prof. dr. Michael Chopp (SUA), folosind
pasajul din „Regele Lear“: „The younger rises when the old fall“ (trad.:
cei mai tineri se ridică atunci când cei mai bătrâni cad) pentru a explica
fenomenul neurorestaurării. După o leziune cerebrală, organismul face o
încercare disperată de a se remodela.
„De decenii suntem obsedaţi de neuroprotecţie,
de reducerea leziunii ischemice, iar rezultatul este un cimitir de medicamente,
care nu au dus nicăieri“. În opinia profesorului Chopp, cercetătorii din neuroştiinţe
nu au înţeles biologia din spatele recuperării neuromotorii spontane, parţiale
sau totale, a unora dintre pacienţi. După un accident vascular cerebral, cele
trei procese de neurorestaurare – angiogeneza, neurogeneza şi remodelarea
terminaţiilor neuronale – formează „o simfonie a recuperării“. Deşi ele sunt
constant prezente la nivelul creierului, în mod paradoxal, accidentul vascular
cerebral le stimulează şi amplifică.
O leziune cerebrală duce de fiecare dată la
producerea de noi vase capilare. Angiogeneza indusă de AVC este foarte
importantă, deoarece capilarele acţionează ca fabrici ce declanşează alte
procese la nivelul creierului. Astfel, AVC induce şi neurogeneză – în
particular sunt produse noi celule ale creierului în zona subventriculară, iar
aceste celule, în loc să se deplaseze în jos, se îndreaptă către vascularizaţia
leziunii şi „dansează tangou“ cu vascularizaţia. Practic, neuroblastele produse
în zona subventriculară nu înlocuiesc celulele moarte, ci sunt catalizatori ai
viitoarei remodelări. Apoi, neuroblastele îi „spun“ vascularizaţiei să
sporească angiogeneza, stimulând reconectarea la nivelul sistemului nervos
central. Recuperarea neurologică este semnificativ corelată cu reorganizarea
neuronală cerebrală.
În acelaşi timp, AVC transformă şi expresia
genelor din măduva osoasă; există dovezi ştiinţifice că şi celulele de la acest
nivel răspund la o leziune: creşte expresia VEGF, Ang1, SDF1, bFGF, bFOF.
O cale de a amplifica recuperarea ce se
petrece în mod spontan la nivelul creierului este dată de terapiile celulare,
care intensifică procesele endogene. Înţelegerea biologiei din spatele
terapiilor celulare este fundamentală pentru a avansa în neuroreabilitare.
De
unde ştie celula mezenchimală ce să facă?
Imediat după AVC, densitatea axonilor
transcalosali din cortexul contralateral creşte, iar studiile de neurobiologie
au arătat că recuperarea neurologică este înalt corelată cu germinarea axonală
corticală contralaterală la 28 zile după AVC ischemic. După accidentul vascular
cerebral, se remarcă o creştere semnificativă a prezenţei morfogenelor
(proteinele de dezvoltare). Printre ele se află şi Shh, un factor de transcripţie
care
porneşte producerea multor proteine diferite, între care şi tPA (substanţa
folosită în fibrinoliză). Celulele stem mezenchimale cresc tPA şi scad PAI-1
(inhibitorul tPA) din astrocite imediat după AVC. „Însă, cum ştie celula
mezenchimală că se întâmplă ceva în creier?“, este întrebarea la care au căutat
răspuns profesorul Chopp şi colectivul său. Răspunsul este strâns legat de
moleculele de micro-ARN (miRNA), care reglează translaţia genelor.
Multă vreme, miRNA a fost considerat „deşeu
de ARN“, dar, uneori, deşeul se transformă în... aur, după cum povesteşte, cu
entuziasm, universitarul american. Moleculele de miRNA sunt controlate de mici
nanoparticule, care le protejează. Terapia celulară stimulează schimbul de
nanoparticule (exozomi), transmiţând instrucţiuni genetice către receptori. Din
înţelegerea acestor procese s-a născut ideea folosirii directe a exozomilor (în
locul celulelor stem) pentru tratamentul bolilor neurologice. Nanomedicina şi
folosirea tratamentului cu exozomi în neurorecuperare reprezintă, conform lui
Michael Chopp, o direcţie de cercetare cel puţin la fel de interesantă ca
terapiile cu celule stem. Expertul în neurobiologie lucrează la studii privind
folosirea exozomilor din celule stem ca agenţi terapeutici pentru neuropatia
periferică, scleroza multiplă şi traumatismele craniocerebrale.
O întrebare interesantă a venit din sală de
la profesorul Amos Korczyn: „Ce se întâmplă dacă administrezi aceste terapii
moleculare sau celulare unui animal fără leziune cerebrală? Trebuie să fie ceva
care limitează activitatea acestui sistem“. Michael Chopp a răspuns că,
într-adevăr, stimulul iniţial pentru o terapie celulară este dat de leziune:
celulele sunt atrase de prezenţa moleculelor de adeziune. Fără leziune, niciuna
dintre aceste celule nu ar ţinti microvascularizaţia şi nu ar iniţia cascada de
procese descrisă mai sus.
În cadrul reuniunii de la Cluj a fost
organizată ceremonia de acordare a titlului de doctor honoris causa al
UMF „Iuliu Haţieganu“ profesorului Michael Chopp, pentru contribuţia
semnificativă adusă înţelegerii neurobiologiei.
Parkinsonismul
vascular şi boala Binswanger: aceeaşi boală?
Parkinsonismul vascular (PV) şi boala
Binswanger sunt expresii diferite ale aceleiaşi boli, încearcă să ne convingă
profesorul Amos Korczyn (Israel). PV este diferit de boala Parkinson idiopatică
pentru că nu implică faţa şi membrele superioare (sau le implică minimal), nu
răspunde la levodopa şi este predominant simetric la debut. Mulţi pacienţi cu
PV dezvoltă declin cognitiv şi/sau incontinenţă urinară.
Potrivit profesorului Korczyn, în ultimii 25
de ani nu s-au făcut progrese semnificative în definirea şi înţelegerea
parkinsonismului jumătăţii inferioare a corpului, iar conceptul
parkinsonismului vascular sau aterosclerotic rămâne controversat. În general,
pacienţii cu PV manifestă un sindrom akinetic rigid cu paşi mărunţi şi fără
tremor. Cei mai mulţi au semne neurologice care îi diferenţiază de cei cu boala
Parkinson idiopatică. Studiile imagistice sunt eterogene şi scot în evidenţă
lacune la nivelul ganglionului bazal sau multiple infarcte. Microangiopatia
hipertensivă şi diabetică şi boala materiei albe difuze se prezintă în mod
tipic cu materie albă confluentă, difuză sau neuniformă. În rare cazuri sunt
responsabile alte cauze ale microangiopatiei. Diagnosticul acestei afecţiuni
este greu de pus cu certitudine, în absenţa markerilor. Cauzele parkinsonismului
vascular nu sunt diferite de ale altor boli neurologice de cauză vasculară:
ateroscleroză (cel mai frecvent), hemoragie, vasculită sau infecţii.
Demenţa asociată cu leucoaraioza definesc
boala Binswanger. Pe lângă deteriorarea cognitivă, pacienţii cu Binswanger au
adesea şi tulburări ale mersului, precum şi incontinenţă urinară.
Encefalopatia aterosclerotică subcorticală
care generează leucoaraioză poate cauza demenţă vasculară de tip Binswanger sau
PV, dar, dacă urmăreşti suficient de mult pacienţii cu aceste două afecţiuni,
în cele din urmă vor avea aceleaşi trăsături clinice şi, în plus, împart aceiaşi
factori de risc şi manifestări neuroimagistice. Este motivul pentru care
profesorul de la Tel Aviv enunţă ipoteza că aceste două afecţiuni ar fi una şi
aceeaşi boală, din punct de vedere fiziopatologic.
Ce
(nu) e nou în tratamentul bolii Parkinson
De decenii, tratamentul bolii Parkinson (BP)
se bazează pe terapia de substituţie a dopaminei, care îmbunătăţeşte funcţia
motorie în fazele iniţiale ale bolii. Ea nu rezolvă însă decât o parte din
problemă – rămân nesoluţionate complicaţiile pe termen lung ale terapiei
dopaminergice, cele generate de evoluţia bolii şi simptomele non-motorii ale
maladiei. Peter Jenner (Londra) (foto) a făcut o interesantă trecere în
revistă a
noilor abordări farmacologice în boala Parkinson, încercând să
identifice şi obstacolele din calea dezvoltării unor alternative terapeutice cu
adevărat noi şi mai eficiente decât clasica L-dopa.
Potrivit lui Jenner, levodopa s-a
transformat, cu timpul, dintr-un tratament revoluţionar, într-o „fundătură“.
Este standardul de aur în tratamentul BP, este foarte eficientă, prelungeşte
durata vieţii, este ieftină, dar, în acelaşi timp, nu controlează simptomele
non-motorii şi are efecte nedorite. „De ce nu avem ceva nou în tratamentul
bolii Parkinson?“, întreabă Jenner, înainte de a furniza explicaţia. „În primul
rând, pentru că niciun alt medicament nu a învins levodopa în termeni de
eficienţă. Apoi, pentru că nu înţelegem încă în totalitate baza unor simptome
motorii şi a unor complicaţii medicamentoase. Modelele experimentale nu s-au
schimbat încă şi sunt bazate pe dopamină, ca întreagă zonă de cercetare
dedicată bolii Parkinson.“ Şi, poate cel mai grav, simptomele non-motorii nu au
fost niciodată tratate ca prioritare, în pofida importanţei lor clinice.
Singurul agonist dopaminergic care iese în
evidenţă în raport cu celelalte este apomorfina, la fel de eficientă ca
levodopa. Apomorfina scade perioada de off, ameliorează dischinezia, dar are un
timp redus de înjumătăţire în plasmă şi este necesară dezvoltarea unei forme
non-invazive de a o administra, acesta fiind principalul inconvenient al
medicamentului (se administrează prin injecţie sau infuzie subcutanată). În
prezent, a continuat Jenner, sunt în dezvoltare mai multe forme de livrare a
apomorfinei: inhalator, dispozitiv pentru administrare intranazală, plasture
pentru administrarea continuă transdermică. Conform studiilor recente,
apomorfina inhalabilă, de exemplu, începe să acţioneze după cinci minute de la
administrare, iar efectul terapeutic durează aproape o oră. Reduce perioada de
off din timpul unei zile, cu 2,3 ore.
Pentru a face apomorfina mai „bună“, Jenner a
propus patru strategii. În primul rând, trebuie să înţelegem cu adevărat de ce
e superioară celorlalţi agonişti. Apoi, trebuie depăşit obstacolul vieţii
scurte în plasmă a medicamentului, fie printr-o administrare susţinută/continuă,
fie cu ajutorul unor derivaţi stabili metabolic. În plus, s-ar putea lucra la
biodisponibilitatea orală a medicamentului şi la dezvoltarea unui agonist D1
care să fie dat împreună cu agoniştii D2.
O direcţie interesantă de cercetare
neurofarmacologică este dată de trecerea de sistemele dopaminergice şi
explorarea ţintelor terapeutice non-dopaminergice (glutamat, acetilcolină, acid
gamma-aminobutiric, serotonină, noradrenalină, histamină, adenozină,
canabinoizi, opioide). În această direcţie s-a investit mult, cu prea puţin
succes: lipseşte aplicabilitatea clinică a studiilor. O excepţie este dată de
introducerea istradefilinei (antagonist al adenozinei A2A) pentru
controlul fenomenului de wearing off. Medicamentul a trecut printr-o
serie de studii clinice în care a demonstrat un efect superior utilizării
medicaţiei dopaminergice.
Ce
putem „fura“ de la alte patologii
Căutarea unor tratamente neuroprotectoare sau
care să modifice evoluţia bolii pare uneori o luptă cu morile de vânt în neuroştiinţe.
Cercetătorii continuă această căutare, în ciuda eşecurilor anterioare. Se încearcă
fie atacarea depozitelor de alfa-sinucleină, fie dezvoltarea de medicamente
care să modifice alte componente ale ciclului morţii celulare, afectate de
defectele genetice detectate în formele ereditare ale bolii Parkinson (parkin,
LRRK2, GBA). O analiză sistematică din 2014 a trecut în revistă 38 de studii
clinice pentru medicamente experimentale ce se doreau neuroprotectoare:
niciunul nu se dovedise eficient, fie că era vorba de agonişti ai glutamatului,
de factori trofici sau de antioxidanţi.
Dezvoltarea de medicamente neuroprotectoare
este o strategie foarte riscantă, mai ales că durează cel puţin 15 ani de la
moleculă la pastilă, studiile clinice sunt complexe şi foarte scumpe. O cale
mai puţin explorată, dar care s-ar putea, în teorie, dovedi foarte avantajoasă
este, după cum a explicat profesorul britanic, repoziţionarea vechilor
medicamente (antidiabetice sau antihipertensive). Avantajele ar fi numeroase: o
durată mai mică de testare şi implementare, riscuri mai mici, costuri mai
scăzute, efecte secundare cunoscute. Un antidiabetic, exenatida (Exendin),
intră deja în studiile clinice de fază doi pentru boala Parkinson şi, din
cercetările de până acum, se pare că efectele lui asupra funcţiilor cognitive şi
motorii sunt încă evidente la 12 luni de la încetarea tratamentului.
Vestea bună pe care am primit-o de la Peter
Jenner este că am putea avea medicamente care să modifice evoluţia bolii în
următorii doi-trei ani.
Coaching
pentru pacientul neurologic
Profesorul Volker
Hömberg (Düsseldorf) (foto) a vorbit despre schimbarea de paradigmă în
reabilitarea motorie, rolul terapiei fizice în neuroreabilitare şi raţiune şi
nonsens în folosirea roboţilor în recuperarea motorie. În ultimul deceniu,
profesorul german a fost, ca şi alţi
specialişti din domeniu, martor al unei
schimbări de paradigmă destul de dramatice: de la tratamentul hands‑on
al pacientului cu afecţiune neuromotorie, la împuternicirea acestuia prin
activităţi de coaching, o abordare hands-off. Printre regulile
elementare valabile în noul model se numără: repetiţia (repetarea mişcării
ajută la modelarea traiectoriei de mişcare dorite), cunoaşterea rezultatelor
(feedbackul), modelarea (ajustarea dificultăţii sarcinii la capacităţile
pacientului – sarcina nu trebuie să fie prea grea, pentru că pacientului i se
va părea imposibil să o realizeze, nici prea uşoară, pentru că nu va fi
suficient de motivantă), performanţa activă (nu poţi învăţa să mergi decât...
mergând), validitatea ecologică (sarcinile propuse pacientului trebuie să fie
derivate din viaţa reală, să aibă un corespondent în existenţa cotidiană).
În neuroreabilitarea post-AVC, un rol
important îl joacă şi învăţarea motorie prin imaginaţie: traiectoriile pot fi
ameliorate prin simplul fapt că subiectul încearcă să îşi imagineze o anumită
mişcare, chiar fără să o efectueze. În acest sens, şi terapia cu oglinzi ajută
atunci când creierul e „păcălit“ cu ajutorul membrului funcţional că şi
celălalt membru performează o anumită mişcare.
Genetica
SLA
Prof. dr. Albert Ludolph a înfiinţat şi
coordonează la Ulm (Germania) un centru multidisciplinar dedicat tratării,
cercetării clinice şi experimentale în scleroza laterală amiotrofică (SLA).
Potrivit datelor epidemiologice colectate în centrul pe care îl conduce, în jur
de 5% din pacienţii cu SLA au un istoric familial al bolii; din aceştia, 24%
poartă mutaţia C90rf72, 13% mutaţia SOD, urmate de mutaţiile TBK1, FUS şi
TDP-43 (fiecare în jur de 5%). Cele mai multe nu codifică transformări doar în
genomul pacienţilor cu SLA, ci şi în cel al pacienţilor cu demenţă frontotemporală. Prin urmare, explică Albert Ludolph, relaţia fenotip-genotip
în cazul SLA este prost înţeleasă.
SLA este o boală neuromotorie, degenerativă şi
multisistemică; 5% din pacienţii cu SLA au demenţă frontotemporală, manifestată
prin deficite la nivelul fluenţei vorbirii şi designului, dar aceste deficite
nu progresează la fel de rapid ca acelea motorii.
Profesorul Ludolph a mai vorbit şi despre un
studiu publicat anul acesta în Nature Neuroscience de colectivul din
care face parte, studiu care a arătat că haploinsuficienţa TBK1 cauzează SLA
ereditară şi demenţă frontotemporală. Proteina respectivă face parte din
autofagozom (ajută la îndepărtarea deşeurilor proteice din creier).
Până când rezultatele cercetării neuropatologice
şi descoperirea noii gene (TBK1) vor putea fi exploatate terapeutic probabil că
va mai trece destulă vreme. Studierea cazurilor mai uşoare de SLA ar putea însă
duce, în viitor, la identificarea unei ţinte terapeutice, crede profesorul
Ludolph. „Terapia de substituţie celulară nu oferă nicio speranţă pentru pacienţii
cu SLA în prezent, e doar o afacere, pentru că nu ştim cum ar putea celulele
stem să modeleze complexitatea bolii.“
Simptome
fără explicaţii
Descartes spunea că mintea este o entitate
independentă de corp. Spinoza vedea mintea ca făcând parte din corp. Între
aceste două filosofii şi feluri de a înţelege relaţia corp–minte se conturează şi
diferite abordări pentru simptomele fără explicaţie medicală în neurologie,
subiect propus spre discuţie de profesorul Korczyn.
Simptomele fără explicaţie medicală în
neurologie reprezintă un grup eterogen de tulburări pentru care nu poate fi
identificată o bază biologică, prin urmare sunt considerate a avea origine
psihologică. De regulă, sunt diagnosticate prin excluderea explicaţiilor
organice şi eliminarea ipotezei în care pacientul se preface. Pot fi atât
pozitive (pseudocrizele epileptice), cât şi negative (senzaţia de slăbiciune).
Pot fi însoţite de apatie sau de anxietate extremă. Presupunerea că toate
simptomele „funcţionale“ ar fi psihogene, deci nu pot răspunde decât la terapie
psihiatrică, nu a fost validată ştiinţific. Cele mai comune simptome fără
explicaţie sunt ameţeala, durerea de cap, sindromul oboselii cronice, tulburări
ale somnului, globus hystericus, pseudocrizele.
Să spunem că un simptom de acest tip este
funcţional înseamnă, de fapt, să dăm o definiţie negativă bolii: să admitem
lipsa explicaţiei organice. Există o diferenţă între etiologie şi mecanism,
subliniază Korczyn. Etiologic, putem explica simptomele printr-un factor
psihologic: conflicte reprimate, stres, depresie etc. Dar mecanismul ne rămâne
necunoscut şi el este esenţial tratamentului. „Dacă eu nu îl pot explica
astăzi, nu înseamnă că nu îl va explica altcineva mâine.“