Beneficiile
hipoxiei
Se întâmplă adesea ca gesturi cu totul
banale să aibă urmări foarte importante, dar şi acest lucru să fie descoperit
târziu, după ce practicile respective s-au împământenit şi au devenit loc
comun. Este şi cazul recoltării de celule stem hematopoietice (CSH) – fie din
măduva hematogenă, fie din cordonul ombilical. Procedura în sine este una obişnuită
şi se practică relativ frecvent, în cazul măduvei hematogene, în vreme ce
recoltarea de sânge din cordonul ombilical însoţeşte, în România, cele mai
multe din naşterile care au loc în maternităţile private.
Aici intervine însă surpriza furnizată de
un studiu1 publicat online joia aceasta (11 iunie) în prestigioasa
revistă Cell de un grup de la Indiana University. Plecând de la
constatarea că CSH sunt localizate în nişe hipoxice de la nivelul măduvei
osoase hematogene, cercetătorii s-au întrebat ce s-ar întâmpla dacă recoltarea şi
manipularea acestor celule s-ar face în condiţii fiziologice şi nu prin
expunerea la aerul ambiental, cum s-a întâmplat în practic toate studiile cu
CSH. Ei au putut constata astfel că, după recoltarea CSH în condiţii hipoxice,
scurta expunere a acestora la oxigenul din mediu induce scăderea numărului CSH
capabile să îşi păstreze caracteristicile de celule stem pe termen lung,
crescând totodată diferenţierea celulară, cu apariţia de celule progenitoare.
Având în vedere influenţa oxigenului asupra CSH, a devenit apoi evident faptul
că numărul celulelor stem hematopoietice din măduva hematogenă şi din cordonul
ombilical este mult subestimat, în mod obişnuit.
Explicarea mecanismului prin care oxigenul
induce stres extrafiziologic asupra CSH a fost următorul pas. Astfel, apariţia
speciilor reactive de oxigen induce creşterea tranzitorie a permeabilităţii
mitocondriale (MPT) prin deschiderea porului specific (MPTP), cu implicarea
ciclofilinei D şi a proteinei p53. În acelaşi timp, recoltarea şi manipularea
hipoxică a celulelor (în mediu cu doar 3% oxigen, faţă de 21% cât este în aerul
atmosferic) a prevenit apariţia stresului oxidativ extrafiziologic. O altă
metodă de prevenire a constat în utilizarea ciclosporinei A, inhibitoare a
MPTP. Rezultatele obţinute la şoarecii transplantaţi cu CSH recoltate şi
manipulate în mediu sărac în oxigen sau în prezenţa ciclosporinei A au arătat o
creştere importantă a eficienţei transplantării (fig. 1). Implicaţiile
sunt foarte importante pentru practica clinică, putând duce la creşterea
spectaculoasă a eficienţei transplanturilor de CSH, însă va fi nevoie întâi de
confirmarea prin studii clinice a rezultatelor experimentale comunicate
săptămâna aceasta.
O parte din experimentele realizate în
cadrul studiului condus de Hal Broxmeyer au fost efectuate de grupul lui Mircea
Ivan (foto), medic român care a devenit unul dintre cei mai importanţi
cercetători la nivel mondial în domeniul hipoxiei, după publicarea unor studii
de pionierat despre factorii de transcripţie induşi de hipoxie (HIF), în 2001,
în Science, respectiv despre implicarea micro-ARN în hipoxie, în mod
special miR-210, în 2007, în Molecular and Cellular Biology. La studiul
din Cell, contribuţia universitarului american născut la Braşov şi şcolit
la Bucureşti, Cardiff şi Harvard a constat în cercetarea implicării miR-210 şi
a expresiei genice în hipoxie.
Tehnologii
insidioase
Progresele înregistrate în domeniul
bioingineriei au dus la dezvoltarea accelerată de biodispozitive şi
biomateriale care promit să rezolve o sumedenie de dificultăţi diagnostice şi
terapeutice altfel de nesurmontat. Tendinţa ultimilor ani este miniaturizarea
continuă, la scale nanometrice, precum şi integrarea microdispozitivelor sau a
nanoparticulelor în structuri biologice deja existente.
Un studiu2 publicat miercuri (10
iunie) în Science Translational Medicine descrie un experiment care
frizează domeniul SF. Celulele tumorale ajung adesea în compartimente în care
accesul circulator este slab sau dificil, ceea ce face ca medicaţia administrată
sistemic să nu poată ajunge la celulele‑ţintă. La acestea pot ajunge, în
schimb, celule imune circulante. Un grup de la MIT a reuşit să combine
principiile de mai sus cu o tehnică nouă, aceea de „funcţionalizare“ a
limfocitelor T prin încărcarea suprafeţei acestora cu nanocapsule conţinând
chimioterapic (SN‑38, metabolitul activ al irinotecanului). Limfocitele T funcţionalizate
nu au fost distruse de încărcătura letală pe care o purtau, în schimb in
vitro au mediat eficient distrugerea celulelor de limfom. Experimentele
duse mai departe in vivo, într‑un model murin, au dus la obţinerea unor
concentraţii de SN-38 în ganglionii limfatici de 90 de ori mai mari prin funcţionalizarea
limfocitelor T decât prin administrarea sistemică a chimioterapicului.
Editorialul3 care însoţeşte
studiul citat explică pe larg nu doar principiile „limfocitului troian“, ci şi
posibile variaţii de la modelul desprins din studiul american (fig. 2),
cum ar fi activarea externă a încărcăturii din nanocapsule – prin stimuli
fototermali, de pildă. Autorul avertizează, totodată, că datele sunt pur
experimentale şi că, deşi optimismul este justificat, trebuie să aşteptăm
confirmarea potenţialului noii tehnologii la pacienţi cu cancer sau boli infecţioase,
în studii clinice.
Un alt studiu4, apărut luni (8
iunie) în Nature Nanotechnology, descrie felul în care o meşă
electronică foarte subţire, dar cu dimensiuni de câţiva centimetri, poate fi
injectată în ţesuturi printr-un ac cu diametrul de 100 de micrometri, după care
aceasta se desfăşoară după planul biologic (fig. 3). Editorialul5
care comentează acest studiu prezintă metoda ca pe o strategie inovatoare de a
plasa miniinvaziv un dispozitiv bioelectronic moale în cavităţi profunde
(precum ventriculii cerebrali) (fig. 4). Cuplarea cu alte componente
efectoare şi de transmisie de date ar putea permite inovarea în continuare în
domeniul dispozitivelor bioelectronice implantabile şi în domeniul
biomonitorizării.
Trei ca una
Una din problemele vaccinurilor administrate
într-un regim cu doze multiple este faptul că unele persoane din grupul-ţintă
nu primesc toate dozele recomandate, ceea ce, în final, face ca imunizarea să
nu fie la fel de eficientă ca atunci când programul de vaccinare este respectat
întocmai. Chiar dacă vaccinul anti-HPV intră în categoria celor cu doze
multiple (trei), nu se cunoaşte ce se întâmplă, pe termen lung, dacă sunt
administrate doar una sau două din doze. De altfel, demonstrarea efectului
protector al vaccinului faţă de cancerul de col rămâne o sarcină pe termen
lung, apreciindu-se că abia după 20 de ani de la imunizare se va dovedi
beneficiul net al acesteia, prin prevenţia cancerului de col uterin.
Lancet
Oncology a publicat miercuri o analiză6 (după patru ani) a
cazurilor extrase din Costa Rica Vaccine Trial, respectiv din studiul PATRICIA,
la care s-au administrat doar una sau două din dozele de vaccin anti-HPV
bivalent (serotipurile 16 şi 18) adjuvantat. Au fost astfel comparate trei
grupuri, de 22.327 (trei doze), 1.185 (două doze) şi, respectiv, 543 de femei
(o doză). Eficienţa vaccinului împotriva infecţiei cu serotipurile 16 şi 18 a
fost, în ordine, de 77% (trei doze), 76% (două doze) şi 85,7% (o doză).
Surprinzător, se pare că administrarea unui regim incomplet de vaccinare
anti-HPV este, după patru ani, la fel de eficientă ca o schemă de imunizare
completă.
Sânii
din eprubetă
Într-un studiu7 publicat în
revista Development (Cambridge, Marea Britanie), un grup german prezintă
un mediu de regenerare organoidă pentru cultura celulelor epiteliale mamare
umane pe o bază de geluri de colagen aderente sau flotante. În acest mediu de
cultură, celulele progenitoare luminale formează sfere, pe când celulele bazale
generază structuri similare ducturilor (fig. 5). Ducturile, la rândul
lor, formează alveole la capete, exprimă corect markeri bazali şi luminali şi
prezintă contractilitate.
Consistenţa mediului de cultură pare să
influenţeze decisiv evoluţia ţesutului, creşterea invazivă reprezentând un
răspuns normal la rigiditate. În felul acesta, speră cercetătorii, vor putea fi
studiate apariţia şi progresia cancerului de sân şi vor putea fi dezvoltate
terapii noi, după elucidarea proceselor moleculare implicate. În plus, un
avantaj al creării de miniglande mamare în laborator este dat de utilizarea
celulelor izolate direct de la paciente.
Alune
protectoare?
Într-un studiu8 publicat joi (11
iunie) în International Journal of Epidemiology, doi specialişti de la
Universitatea din Maastricht au investigat asocierea dintre consumul de nuci,
alune şi arahide şi mortalitate într-o cohortă de 120.852 de olandezi de ambele
sexe, cu vârste de 55–69 de ani, urmăriţi în perioada 1986–1996.
Consumul zilnic de nuci, alune şi arahide
s-a corelat cu rate mai mici ale mortalităţii specifice (cancer, diabet, boli
cardiovasculare, respiratorii, neurodegenerative etc.), fără să existe însă un
efect dependent de doză. În acelaşi timp însă, consumul de unt de arahide nu
s-a corelat cu o mortalitate mai redusă.
Studiile de corelaţie, deşi interesante, nu
furnizează decât posibile indicaţii ale unor efecte pozitive, care însă trebuie
confirmate prin studii clinice prospective.