Aproximativ
12 milioane de cazuri noi de cancer sunt diagnosticate anual la nivel mondial,
prevalenţa însă fiind mult mai mare. Prin creşterea globală a populaţiei şi
prin incidenţa reală tot mai mare a patologiei oncologice (nu mai puţin de 200
de boli sunt cuprinse în denumirea generică de cancer), din cauza multiplicării
carcinogenilor în epoca modernă, a modului de viaţă, a poluanţilor şi aşa mai
departe, numărul estimat de cazuri va creşte, până în 2030, cu circa 60% faţă
de 2008, iar decesele din aceste cauze, cu aproximativ 73%.
Dacă
privim strict financiar, cancerul este responsabil de cea mai mare pierdere la
nivel global: 895 de miliarde de dolari, cu 20% mai mult decât cea produsă de
bolile cardiovasculare, cele mai frecvente. Astăzi, însă, când cercetarea
fundamentală a progresat foarte mult, chimioterapia este într-un real progres.
Istoric vorbind, primul succes al
chimioterapiei a fost prin anii ’60 ai secolului trecut, când s-a reuşit pentru
prima dată vindecarea unui caz de limfom Hodgkin aflat în stadiul IV. După
aceea, s-au ameliorat foarte mult procentele de supravieţuire, chiar dacă încă
nu s-au putut vindeca multe alte tipuri de tumori. Prin anii ’75–’80, s-a reuşit
vindecarea cancerului testicular metastatic, utilizând platina (cisplatin), dar
şi alte citostatice, în combinaţie. S-a deschis apoi foarte mult „inventarul“
tumorilor care pot fi vindecate chiar în stadii metastatice. Lista este deja
impresionantă.
După anul 2000, odată cu descifrarea codului
genetic, s-a deschis larg poarta pentru sinteza unor medicamente „inteligente“,
ţintite, care să acţioneze exact asupra unei anumite secvenţe din ADN, unei
anumite gene. Practic, identificând ţinte moleculare pentru o anumită tumoră,
pentru un anumit pacient, se poate utiliza un medicament care să identifice ţinta,
s-o blocheze şi astfel tumora respectivă să poată fi controlată, iar în
perspectivă pacientul să poată fi vindecat.
Efervescenţă ştiinţifică
În prezent, terapia ţintită este cea mai
efervescentă ramură a oncologiei medicale; an de an, apare un număr
impresionant de molecule. Specialiştii le-au clasificat în două mari categorii.
Prima, cea mai importantă, este reprezentată de anticorpii monoclonali. Vorbim aici de un proces complex, o sinteză
complicată care trebuie făcută în laboratoare mari. Necesită multă cercetare şi
o tehnologie deosebită. Sunt terapii absolut specifice, ţintite, care se
recunosc foarte uşor, pentru că toate substanţele din această categorie au
sufixul -mab: trastuzumab, rituximab
etc. A doua mare categorie este cea a moleculelor mai mici, inteligente, care,
la rândul lor, găsesc anumite ţinte precise pe genom, pe care le blochează, dar
la un alt nivel faţă de anticorpii monoclonali. Blochează anumite enzime, cel
mai adesea tirozinkinazele. De obicei, realizează blocarea unor ţinte multiple şi
mai puţin pur, aşa cum o fac anticorpii monoclonali. Aceste molecule sunt
recunoscute după sufixul -ib.
Pornind de la cele expuse mai sus, conf. dr. Tudor Ciuleanu, medic primar
oncologie medicală şi cercetător în cadrul Institutului Oncologic „Prof. dr.
Ion Chiricuţă“ Cluj-Napoca, ne-a oferit un interviu.
Conf. dr. Tudor Ciuleanu a fost şi este
implicat, în cadrul Institutului, nu doar în tratamentul cazurilor care se
prezintă cu diferite tipuri de tumori solide, ci şi în cercetarea legată de
chimioterapie, de terapia moleculară ţintită. „În principiu, marea majoritate
sunt studii internaţionale – unele conduse de industria farmaceutică în scopul înregistrării de noi
medicamente, altele reprezintă cercetare academică, participând la colaborări
internaţionale“, spune medicul clujean.
Cercetări
româneşti în chimioterapie
– Aţi
fost şi sunteţi implicat în cercetarea legată de diferitele tipuri de tumori,
dar cele mai multe studii le-aţi avut în cancerul bronhopulmonar.
– Aşa este. Mă bucur că Institutul a putut
contribui semnificativ la realizarea unor studii clinice, care au dus la
înregistrarea de molecule noi şi pot da exemple: erlotinib, utilizat în
cancerul non-microcelular ca terapie de salvare sau ca terapie de întreţinere, şi
pemetrexed, în cancerul bronhopulmonar non-scuamos, ca terapie de întreţinere.
Acest concept al chimioterapiei de întreţinere a fost cumva o prioritate la
momentul respectiv, nefiind acceptat de comunitatea internaţională până la
publicarea studiilor, dar, în prezent, este menţionat în toate ghidurile de
tratament şi acceptat ca o realitate. Pe de altă parte însă, am participat şi
la studii care au dus la înregistrarea topotecanului sub formă de tablete în
cancerul pulmonar cu celule mici, asta în sfera cancerului pulmonar. Însă
participarea noastră nu se limitează doar la atât, ci avem studii active în
cancerele colorectale sau renale, în practic toate tipurile de tumori solide,
chiar şi în limfoamele maligne.
(R)evoluţii
– Cum
aţi caracteriza evoluţia tratamentelor sistemice în oncologie: chimioterapie,
hormonoterapie, terapia moleculară ţintită, imunoterapie?…
– În ceea ce priveşte chimioterapia clasică,
utilizarea agenţilor citotoxici, care, în primul rând, au ca ţintă ADN-ul cu
modificări generale la nivelul pacienţilor trataţi, s-a ajuns oarecum la o
plafonare a descoperirii de noi medicamente la începutul anilor 2000. Foarte puţine
citostatice „clasice“ au mai fost introduse în armamentariumul terapeutic
ulterior. Un exemplu, cred cel mai recent în domeniul cancerului pulmonar, este
pemetrexed, iar în cancerul de prostată ar fi cabazitaxel. Aceste două
medicamente sunt înregistrate după anul 2000, ultimul chiar de dată recentă, şi
au ameliorat prognosticul pacienţilor în situaţii specifice în aceste localizări.
Pe de altă parte însă, progresul absolut dramatic s-a notat în ceea ce priveşte
terapia moleculară ţintită (sau terapia biologică) – un domeniu care s-a
deschis după anul 2000 şi în care se scriu an de an noi capitole. Există,
actualmente, un număr important de molecule în testare sau care au fost testate
şi validate, fiind chiar accesibile pentru tratamentul de zi cu zi al pacientului,
atât în tumorile solide, cât şi în hemopatiile maligne. Cred că ele ilustrează
bine conceptul de terapie personalizată, în sensul că este posibil ca, prin
analize de profil molecular, de analiză genetică, să fie determinate situaţii
particulare ale profilului genetic al pacienţilor şi, în acest fel, ei să
beneficieze de tratamente croite pe măsura fiecăruia în parte. Aceste terapii ţintite
sau moleculare, pe de o parte au una sau chiar mai multe ţinte moleculare bine
definite, iar pe de altă parte ne ajută să putem ţinti în unele situaţii şi
pacientul căruia acel tratament i se potriveşte sau nu, prin determinarea unor
mutaţii activatoare, inactivatoare şi aşa mai departe.
Terapii
moderne în cancerul bronhopulmonar…
– Încercaţi,
vă rog, să vă referiţi, concret, la câteva tipuri de tumori, inventariind
totodată cele mai noi achiziţii aflate deja la dispoziţia pacienţilor, dar şi
câteva idei de cercetare. Spre exemplu, în cancerele pulmonare.
– În cancerele bronhopulmonare, care sunt
cele mai frecvente forme de cancer şi cu mortalitatea cea mai mare, s-a produs
deja o individualizare, o personalizare a tratamentului. Progresele din
ultimii ani sunt în categoria carcinoamelor non-scuamoase bronhopulmonare, unde
pe de o parte s-a arătat activitatea pemetrexedului, un citostatic clasic,
activ numai în acest subtip histologic, iar pe de altă parte, avem disponibile
terapii moleculare deja intrate în armamentarium, bevacizumabul, o terapie
antiangiogeneză tumorală ce se asociază chimioterapiei clasice, ameliorând
prognosticul pacienţilor cu boală avansată. Apoi, s-a definit o subcategorie
de pacienţi – cam 10% la populaţia caucaziană şi cam 30% la populaţia asiatică
– purtători ai unor mutaţii activatoare ai genei EGFR (receptorul factorului
de creştere epidermic), ce beneficiază de administrarea de inhibitori ai
tirozinkinazelor EGF. De exemplu, erlotinib sau gefitinib. Aceste tratamente
se apropie de dezideratul „glonţului magic“ al lui Paul Ehrlich. Fiind terapii ţintite,
putem găsi subtipul de pacienţi care beneficiază de acest tip de tratament; o
singură tabletă pe zi face mai mult – în termeni de supravieţuire fără
progresia bolii – decât chimioterapia clasică cu dublete ale platinei. Se poate
deci vorbi de o revoluţie în terapia cancerului pulmonar non-microcelular şi
non-scuamos.
– Şi,
în cancerele scuamoase?
– Aici, din păcate, în ultimii ani nu avem
niciun progres notabil, însă există, şi asta de doi ani, caracterizarea unor ţinte
moleculare specifice pentru carcinoamele scuamoase, prin teste genetice
multiple, care deschid perspectiva unei proliferări a medicamentelor ţintite şi
în domeniul cancerelor scuamoase bronhopulmonare. Ne aşteptăm la o revoluţie şi
în acest domeniu, în anii care urmează.
– Ce
alte terapii s-au mai dezvoltat în cancerele pulmonare?
– Au mai fost
evaluate şi terapii de tip imunologic, de tip vaccin antitumoral, făcute în
stadii limitate de boală locoregională avansată, fără metastaze la distanţă,
care să facă posibilă menţinerea răspunsului obţinut prin chimioradioterapie
pentru timp îndelungat. Aici, rezultatele finale nu sunt încă disponibile, dar
estimez că anul acesta le vom avea. Şi centre româneşti au participat la acest
tip de cercetare, aşa cum au participat şi cu moleculele ţintite şi cu
citostaticele, în cancerul pulmonar, la care m-am referit mai devreme.
Rezultatele sunt aşteptate cu mare interes.
…şi în alte patologii
– Ce ne puteţi spune despre tumorile
colorectale, de asemenea frecvente?
– În
cazul acestui tip de tumori, în ultimii zece ani, supravieţuirea mediană la
cazurile metastatice a crescut de aproximativ şase ori, utilizând terapiile
moderne. Aici, este important ca pacienţii să beneficieze de toate tipurile de
tratament active existente: chimioterapie de la prima până la a treia generaţie
şi, în asociere, terapie moleculară, fie cu bevacizumab fie cu anticorpi
monoclonali anti-EGFR, precum cetuximab sau panitumumab, la cazuri selectate.
Aceste ultime două exemple se potrivesc doar la pacienţii cu o genă KRAS de tip
sălbatic, adică fără mutaţii. Putem exclude, din start, pacienţii la care
terapia cu cetuximab sau panitumumab nu ar fi activă, prin determinarea
statusului acestei gene. Şi aici avem, în ultimul an, înregistrate cel puţin
două molecule: aflibercept şi regorafenib, medicamente absolut novatoare, care
îmbogăţesc şi mai mult armamentariumul pentru cancerele colorectale.
– Ce
se aude despre tratamentul cancerului renal metastatic, insensibil la
chimioterapia clasică?
– Nefiind
deloc sensibil la chimioterapia clasică, în cazul acestui cancer se folosea
doar un tratament simptomatic. Acum, paradoxal, suntem în situaţia de a avea
zece molecule noi de ultimă generaţie, înregistrate în cancerele colorectale şi
care, în principiu, se adresează procesului de neoangiogeneză tumorală şi
exploatează faptul că angiogeneza joacă un rol absolut particular în cancerul
renal, prin modificările nivelului genei Von Hippel–Lindau. Este, de asemenea, un domeniu foarte fierbinte, al dezvoltării
cancerului de prostată. Dacă, înainte, ca arme în cancerul prostatic metastatic
aveam doar hormonoterapia, în momentul în care pacienţii deveneau
hormonorefractari – şi, ineluctabil, toţi ajungeau aici – nu mai aveam alte
arme de oferit. În ultimul deceniu însă, a fost înregistrat docetaxel, o
chimioterapie clasică pentru pacienţii deveniţi hormonorefractari, iar mai
recent şi aici avem o pletoră de agenţi înregistraţi, cel puţin patru, un
citostatic clasic de ultimă generaţie, cabazitaxel, precum şi terapii hormonale
ca abiraterona, sau terapii moleculare ţintite, care şi-au făcut loc în
armamentariumul tumorilor prostatice. Şi studiile nu se opresc aici: în
continuare, se fac cercetări foarte intense în aceste tipuri de tumori. Am
prezentat doar câteva exemple.