A şasea ediţie
a seminariilor Departamentului de neuroştiinţe din cadrul Facultăţii de Medicină
a UMF „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, organizată împreună cu Societatea pentru
Studiul Neuroprotecţiei şi Neuroplasticităţii (SSNN), Şcoala Internaţională de
Neurologie, Donau Universität Krems şi Academia de Ştiinţe Medicale din
România, a debutat recent cu sesiunea privind progresele în neuroepidemiologie.
Lectorii – dr. Johannes Vester, expert consultant pentru biometrie şi
cercetare clinică la Institutul pentru analiza datelor şi planificarea
studiilor din München, prof. dr.
Maurizio Leone, şeful clinicii de neurologie din Ospedale Maggiore della
Carita, Novara (Italia), preşedintele grupului ştiinţific de neurotoxicologie şi
membru al grupului de realizare a ghidurilor din Federaţia Europeană a Societăţilor
de Neurologie (EFNS), şi dr. Maura
Pugliatti, profesor asociat la Universitatea din Sassari (Italia),
coordonatorul grupului ştiinţific de neuroepidemiologie şi sănătate publică al
EFNS – au prezentat succint noţiuni fundamentale de epidemiologie, cu aplicarea
lor în neurologie. Cei 60 de cursanţi au fost tineri cu potenţial de evoluţie
în cercetarea din neurologie: medici rezidenţi, specialişti, primari, dar şi
cadre universitare. În modulele viitoare, noţiunile vor fi detaliate şi se va
discuta pe larg despre noua modalitate de a genera ghiduri terapeutice, in
sistemul GRADE, după cum ne-a declarat prof.
dr. Dafin Mureşanu, directorul Departamentului de neuroştiinţe din cadrul
UMF „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, preşedintele Societăţii de Neurologie din
România şi al SSNN.
Studiile populaţionale
În sesiunea privind studiile populaţionale
în neurologie, profesorul Maurizio Leone a trecut în revistă noţiunile de bază
din epidemiologie, a punctat rolul acesteia în neurologie, designul studiilor
în epidemiologia analitică, probleme întâlnite în protocoalele studiilor
(populaţia admisă în studiu, definiţia bolii, măsurarea rezultatelor, durata
observării, mărimea eşantionului), sursele de date. Prof. asoc. dr. Maura
Pugliatti a discutat despre scopurile acestui tip de studii, noţiunile de
prevalenţă, incidenţă, registrele medicale, probleme metodologice,
standardizare. Printre scopuri se numără: măsurarea prevalenţei, a incidenţei şi
a mortalităţii pentru diverse boli, identificarea cazurilor pentru studiile
caz-control, a expunerii pentru studiile de cohortă, studierea agregării
familiale, screeningul candidaţilor la prevenţie/tratament precoce.
Standardizarea permite compararea atunci când structura populaţiei diferă şi
este cheia în evaluarea influenţei potenţiale a factorilor de mediu şi
culturali asupra frecvenţei bolii într-o regiune.
A fost discutată modalitatea de realizare şi
dezvoltare a protocolului pentru un studiu epidemiologic descriptiv:
clarificarea întrebării cercetării şi definirea obiectivelor („De ce?“);
planificarea; verificarea modului în care pot fi îndeplinite obiectivele,
prevenirea eşecului colectării informaţiilor cruciale; elaborarea ghidurilor şi
instrumentelor pentru echipa de cercetare; obţinerea aprobării comisiei de etică;
obţinerea de fonduri.
Noile tendinţe în
cercetarea clinică din neuroştiinţe
Abordarea este multidimensională, în locul
testării rezultatelor individuale, după cum au putut afla cursanţii de la dr.
Johannes Vester. E nevoie să învăţăm din lecţiile trecutului: în 2010, într-un
articol din Neurotherapeutics, dr.
Andrew Maas concluziona că, în ultimii 30 de ani, niciun studiu clinic cu
design tradiţional, efectuat cu agenţi neuroprotectori în traumatismele
cranio-cerebrale, nu a demonstrat semnificaţie statistică. Aproape toate
studiile eşuate au utilizat abordarea măsurării unui singur rezultat convenţional.
Efectele unui TCC au un impact atât de puternic asupra diverselor domenii funcţionale
ale creierului, încât este nevoie de parametri complecşi de evaluare. Aşadar,
evaluarea unui singur parametru nu poate cuprinde natura multidimensională a
tulburărilor. Scalele unice de evaluare funcţională nu pot identifica
deficitele importante. Sunt necesare măsuri multiple pentru a aborda întinderea
deficitelor potenţiale şi recuperarea după TCC, dar şi pentru a cuprinde
efectele importante la nivel funcţional.
De asemenea, deficitele din boala Parkinson
sunt multidimensionale, făcând dificilă alegerea unui singur obiectiv primar
când evaluăm tratamentele de stopare sau încetinire a declinului pe termen lung
în această afecţiune. La fel stau lucrurile şi în cazul accidentelor vasculare
cerebrale. Un exemplu de abordare multidimensională – ce deschide o direcţie
complet nouă pentru gândirea clinică şi statistică – este trialul CAPTAIN (Cerebrolysin Asian Pacific Trial in Acute
Brain Injury and Neurorecovery).
Întrebările cercetării
În această sesiune, a fost abordată
problematica studiilor clinice (M. Leone). Au fost explicate principiile
randomizării, obiectivele, principiile determinării mărimii eşantionului,
compararea măsurătorilor între două grupuri, precizia lor, conceptele de
validitate internă şi externă. Au urmat informaţiile privind studiile de cohortă,
studiile caz-control (Maura Pugliatti). Iată întrebările cercetării: Cine sunt
pacienţii sau care este problema de analizat? Care este intervenţia sau
expunerea? Care este grupul de comparare? Care este obiectivul? În funcţie de
domeniul întrebărilor, se alege şi tipul optim de studiu: etiologie (de cohortă,
caz-control); terapie (studiu clinic randomizat); prognostic (de cohortă);
efect nociv (cohortă, caz-control); diagnostic (transversal, caz-control); economic
(analiză cost-eficienţă). Au fost punctate: designul studiilor analitice,
avantajele şi dezavantajele studiilor de cohortă, ale studiilor transversale
(de prevalenţă), ale celor caz-control, modalitatea de selecţie a cazurilor şi
a subiecţilor-control etc. Alte subiecte discutate: neurologia bazată pe
dovezi, ghidurile clinice (M. Leone).
Sesiunile teoretice au fost urmate de sesiuni
practice, care au cuprins studiile populaţionale în neurologie, exerciţii
privind standardizarea, dezvoltarea protocolului pentru un studiu epidemiologic
descriptiv, studiile experimentale şi observaţionale, citirea critică a
articolelor despre studii descriptive, studii clinice şi studii caz-control.
De ce este necesar un
astfel de curs?
Deoarece, în opinia profesorului Dafin Mureşanu,
în general, în ţara noastră, în comunităţile medicale şi academice, avem nevoie
de cunoştinţe avansate în domeniu, pentru a dezvolta cercetarea ştiinţifică sub
toate aspectele. „Neurologii, prin structura programei de 
învăţământ, nu au şansa
de a parcurge în mod organizat un asemenea program. Doar cei ce urmează
cursurile unei şcoli doctorale pot să o facă.“
Acesta a fost primul modul dintr-o serie de
cursuri, tocmai pentru că este un subiect amplu, dificil şi perceput ca fiind
nou de către specialişti. În ceea ce priveşte cercetarea, profesorul Mureşanu
este de părere că s-au făcut progrese mari, dar este un spaţiu care poate fi
mult dezvoltat, pentru a ajunge la o performanţă rezonabilă. În ultimii cinci
ani, din România, nimeni nu a reuşit să câştige un proiect de cercetare din
fonduri europene pe neurologie, „pentru că informaţiile nu au fost diseminate
de cercetătorii din ştiinţele fundamentale, clinicienii au ştiut foarte puţin
despre ele. Dar există alternative care funcţionează, iar acest lucru depinde
de maturitatea şi de gradul de inserare în cercetarea internaţională a fiecărui
grup din ţară. Un punct forte este că avem o reţea bună pentru cercetarea
clinică – centrele Bucureşti şi Cluj sunt de menţionat“. Din păcate, resursele
materiale sunt încă limitate şi nu se ştie când se va îmbunătăţi situaţia.
Cercetătorul
aflat în căutarea unui numitor
Interviu
cu prof. dr. Maurizio Leone şi prof. asoc. dr. Maura Pugliatti
(Italia)
– Care este importanţa epidemiologiei, în
general, pentru neurologie în mod special?
Prof. asoc. dr. Maura Pugliatti: Epidemiologia permite numărarea şi distribuţia
anumitor evenimente de sănătate, precum concentrarea factorilor de risc şi a
celor protectori, dar cel mai adesea a bolii însăşi, într-o populaţie specifică
sau generală, în spaţiu şi timp; de asemenea, ne permite să identificăm
subgrupuri de populaţie la risc. Este larg aplicată în domeniul cercetării
factorilor de risc modificabili (de exemplu în boli cardiovasculare, diabet
zaharat); în neurologie e mult mai dificil, deoarece nu ştim prea multe despre
cauzele unor afecţiuni multifactoriale precum boala Parkinson, scleroza multiplă,
boala Alzheimer etc. Este din ce în ce mai important să cunoaştem aspecte de
neuroepidemiologie, aceasta le oferă cercetătorilor o privire nouă asupra
distribuţiei bolilor, comparativ cu cercetarea genetică, care se concentrează
pe aspecte specifice ale afecţiunii. Aşadar, studiile epidemiologice au şansa
de a oferi o nouă vedere asupra distribuţiei în populaţii mari.
Designul
studiului
– Cât de important este designul unui studiu?
Care sunt paşii de urmat?
M.P.: Designul corect al studiului este
foarte important, întrebarea şi ipoteza de cercetare trebuie să fie bine
definite. Diferenţa dintre un studiu slab şi unul puternic este dată de ipoteza
„din spate“. Totdeauna trebuie să începem cu observarea populaţiei cercetate.
Studiile descriptive permit generarea de ipoteze bazate pe distribuţia pe
vârste, sex, spaţiu, timp, expunere, factori de risc. În studiile corelative,
comparăm hărţile expunerii cu cele ale bolii. Deoarece trebuie să testăm o
anumită ipoteză, avem nevoie de grupuri de comparare: acestea sunt designurile
studiilor analitice, observaţionale, precum studiile de cohortă, caz-control,
experimentale. Standardul actual este reprezentat de studiile clinice
randomizate, în care studiem medicamente sau intervenţii prezumtiv pozitive în
populaţia de pacienţi; avem două grupuri randomizate, din care unul este expus,
şi vedem rezultatele. În designul studiului observaţional, beneficiem de ceea
ce există natural în populaţie, privind consumul de tutun (fumători/nefumători),
dieta (bogată/săracă în grăsimi) etc.; putem să identificăm aceste grupuri din
aceeaşi populaţie – expuşi şi neexpuşi la un factor de risc sau protector –, să
evaluăm rezultatele în termenii de incidenţă a bolii şi, iată, avem un studiu
de cohortă. Măsurăm asocierea expunerii cu rezultatul. Când acest lucru nu este
posibil, din diverse motive, mai ales din cauza latenţei mari, de mulţi ani,
dintre expunere şi rezultat, sau când boala e rară, utilizăm designul studiilor
caz-control. Identificăm cazuri, după o anumită definiţie, le comparăm cu
subiecţi-control, din aceeaşi populaţie, apoi ne uităm la expunere înainte de
rezultat, adică înainte de dezvoltarea bolii. Desigur, depinde de afecţiune,
factori de risc, asociaţii, resurse, timp disponibil, posibilitatea de a crea o
reţea largă, de a utiliza datele deja colectate (de exemplu, studii de cohortă
pentru boli rare), de ipoteza cercetării.
– Ce distorsiuni ale datelor pot apărea?
Prof. dr. Marizio Leone: Putem avea
distorsiuni în orice punct al studiului, începând cu partea preliminară,
colectarea datelor, trecând apoi la analiza acestora; distorsiunile pot modifica
asocierea dintre expunere şi rezultat. Cea mai importantă, în studiile
descriptive, este cea de selecţie. Este important să definim corect asocierea
dintre expunere şi rezultat – de exemplu, în studiile de cohortă – sau între
anumite medicamente şi rezultatul terapeutic – în trialurile clinice. Apoi,
trebuie să examinăm asocierea într-o populaţie reprezentativă pentru populaţia
generală. Este un tip de distorsiune numită Bergson: persoanele care merg la
spital pentru o afecţiune sunt selectate altfel decât cele care nu ajung la
spital; acestea din urmă sunt mai tinere, au boli mai puţin severe, poate sunt
mai bogate etc. Important este să descriem ce se întâmplă în populaţia generală,
de aceea e nevoie, repet, să studiem un eşantion care să fie cu adevărat
reprezentativ. Spunea cineva: „Epidemiologul este cercetătorul în căutarea unui
numitor“.
|
 Prof.
dr. Maurizio Leone
este şeful clinicii de neurologie de la Ospedale Maggiore della Carita, Novara
(Italia), preşedintele grupului ştiinţific de neurotoxicologie şi membru al
grupului de realizare a ghidurilor din Federaţia Europeană a Societăţilor de
Neurologie (EFNS). A efectuat cercetări privind epilepsia (factori de risc şi
prognostic), scleroza multiplă (factori de prognostic genetici şi de mediu),
boli legate de alcool (factori de risc, manifestări clinice, ghiduri),
neurologie bazată pe dovezi (ghiduri); este autor a peste 130 de articole
publicate.
|
– Ce
rol joacă standardizarea?
M.L.:
Standardizarea este o altă problemă; dacă ai, de exemplu, distribuţia pe vârste
a populaţiei din vestul Europei sub formă de cub, iar în ţările în curs de
dezvoltare sub formă de piramidă, este clar că acestea sunt complet diferite.
Când ştii rata incidenţei sau prevalenţei unei boli într-o populaţie, nu o poţi
compara cu rata incidenţei din altă populaţie dacă nu ai distribuţie identică a
vârstei. Altfel, trebuie să ai un sistem care să-ţi permită să compari aceste
două populaţii diferite şi aici intervine standardizarea.
Prospectiv vs. retrospectiv
– Care
sunt diferenţele dintre studiile prospective şi cele retrospective?
M.P.:
– Vorbim de studiu retrospectiv când avem date deja colectate; studiul
prospectiv este bazat pe date ce trebuie colectate. Este o diferenţă şi în ceea
ce priveşte rezultatele. Putem avea o populaţie mare cu date deja colectate în
multe ţări, pentru multe subpopulaţii, potenţial utilizabile, ce pot fi
centralizate pentru un studiu populaţional în doar câteva zile, ceea ce este
foarte ieftin.
|
 Dr.
Maura Pugliatti
este profesor asociat la Universitatea din Sassari (Italia), iar din 2008
conduce grupul ştiinţific de neuroepidemiologie şi sănătate publică al EFNS.
Cele mai importante domenii în care a realizat cercetări (peste 80 de articole
publicate) sunt scleroza multiplă, epilepsia, scleroza laterală amiotrofică,
miastenia gravis.
|
Problema din aceste studii este că datele sunt colectate
diferit, de oameni diferiţi, cu diverse niveluri de precizie şi acurateţe, aşa
că, deşi pretindem că punem laolaltă o populaţie unică, este vorba, de fapt, de
o sumă de subpopulaţii, rezultând astfel o calitate diferită a datelor
introduse în analiza noastră. În cazul unui studiu prospectiv, poţi decide să
colectezi date conform aceleiaşi proceduri, cu aceeaşi definiţie, standardizând
metoda colectării datelor, nu doar minimizând distorsiunea de măsurare, ci
orice fel de distorsiune; în acelaşi timp, este o procedură lentă, deoarece în
cazul anumitor ipoteze de cercetare poţi avea nevoie de multe luni, chiar mulţi
ani pentru colectarea datelor. Dacă evenimentul de cercetat are o incidenţă scăzută,
trebuie să avem o populaţie mare, ceea ce înseamnă mai multe resurse comparativ
cu studiile retrospective. Rezultatele pot fi foarte diferite şi de aceea,
câteodată, pentru aceeaşi ipoteză de cercetare, trebuie să adaugi la colectarea
de date retrospective una de date prospective. Un exemplu interesant de
colectare de date retrospective este studiul istoric de cohortă, în care datele
au fost deja colectate, într-un mod prospectiv, până la debutul studiului. Noi
doar le utilizăm acum, în ceea ce poate fi considerat studiu prospectiv
istoric, în care avem o ipoteză şi o urmăm.
Registre naţionale
– Dar
pentru a avea aceste date, e necesar să existe registre naţionale pentru
diverse afecţiuni.
M.P.:
– În ţările scandinave sunt astfel de registre, la nivel naţional. În Norvegia,
de exemplu, există consemnate, pentru cohorte de mame şi copii, încă din 1966,
date biologice, de mediu, clinice, despre graviditate, naştere, aşa că putem
face multe studii de cohortă. Avem ambiţia de a crea registre, dar realizăm că
ele nu pot fi construite în vederea unei cercetări înalt academice, ci mai
degrabă în scop aplicativ, la nivelul sistemelor de sănătate – locale,
regionale sau naţionale.
M.L.:
– Situaţia este diferită de la o regiune la alta şi de la o boală la alta. În
Italia, sunt registre pentru scleroza laterală amiotrofică şi scleroza multiplă;
pe de altă parte, sunt băncile de date ale spitalelor – nu pot fi numite
registre, căci nu se referă la toată populaţia, ci doar la persoanele internate
– pentru diverse afecţiuni. Un model bun pentru neurologie este ceea ce s-a
întâmplat pentru cancer acum 30 de ani în Italia: autorităţile sanitare din
cinci regiuni au creat registre pentru multe tipuri de neoplasm, aşa că acum
avem disponibile date de atunci. Sperăm ca în viitor să avem aceeaşi situaţie şi
în neurologie.
– Care
sunt principalele provocări pentru un studiu în domeniul neurologiei?
M. P.:
– Bolile neurologice nu au biomarkeri patognomonici, nu se poate face referire
la un singur marker diagnostic, aşadar pacienţii sunt dificil de urmărit; de
cele mai multe ori, avem de-a face cu sindroame, nu cu boli. În cazul sclerozei
laterale amiotrofice, de exemplu, unii bolnavi au doar SLA, alţii au SLA plus
demenţă fronto-temporală; în boala Parkinson la fel, există diferite forme,
unii pot avea Parkinson şi demenţă. Aceste boli sunt multifactoriale, ştim că şi
factorii de mediu sunt implicaţi, dar joacă un rol mic, deci nu putem să-i
considerăm chiar factori modificatori.
Studiile clinice
– Care
este scopul studiilor clinice?
M. L.:
– În studiile clinice, putem analiza efectele unor terapii medicamentoase sau
ale altor tipuri de intervenţii terapeutice, precum şi ale unor strategii
diferite de abordare (de exemplu, tratamentul precoce vs. tardiv). Avantajul
este că putem controla alţi factori care pot modifica istoricul bolii. Pentru a
avea două grupuri pe cât posibil similare, cea mai bună cale este randomizarea.
Un alt aspect important este legat de metodologia de studiu de tip simplu-orb,
dublu-orb sau triplu-orb. Poate fi „orb“ doar pacientul, sau şi medicul care
administrează medicaţia, eventual şi evaluatorul (studiu simplu-, dublu-,
respectiv triplu-orb). Astfel se pot controla mai bine elementele subiective
ale evaluării. Scopul studiilor de acest tip este evaluarea unei terapii noi
ori a unei strategii terapeutice sau de prevenţie (de exemplu, renunţarea la
fumat).
– Ce
dificultăţi apar în studiile multicentrice?
M.L.:
Cea mai importantă este variabilitatea, când ai un studiu monocentric, e probabil
să ai mai puţină variabilitate. Implicaţiile sunt multe: ai de evaluat
variabilitatea internă, instrumentele utilizate sunt variate sau acelaşi
instrument poate fi utilizat total diferit în fiecare centru; toate astea dau
rezultate cu mare variabilitate. Ce avem de făcut? O muncă preliminară, cu
rolul de a reduce cât de mult posibil variabilitatea în rezultatele finale.
– Există,
desigur, şi avantaje ale acestor studii.
M.L.:
Cel mai important avantaj este numărul persoanelor incluse în studiu, există
posibilitatea colectării de date chiar pentru boli rare.
– Ce
importanţă au factorii de mediu în bolile neurologice?
M.P.: Se fac multe studii, pentru diferite afecţiuni.
Vi-l prezint pe scurt pe cel mai recent la care am participat. În studiul
caz-control EnvIMS, privind expunerea la soare şi riscul de scleroză multiplă
în Norvegia şi Italia, publicat recent*, am colectat date din populaţii
diferite (Sardinia şi Norvegia), element important pentru studiile genetice, de
mediu. Am putut face o diferenţiere privind expunerea scăzută la soare (date
bazate pe chestionare) şi riscul de SM. Factorul de risc este similar, dar
poate acţiona la vârste diferite, în copilăria mică (0–5 ani) la italieni şi în
adolescenţă (16–18 ani) la norvegieni.
* Bjornevik K, Riise T, Casetta I,
Drulovic J, Granieri E, Holmøy T, Kampman MT, Landtblom AM, Lauer K, Lossius A,
Magalhaes S,Myhr KM, Pekmezovic T, Wesnes K, Wolfson C, Pugliatti M. Sun
exposure and multiple sclerosis risk in Norway and Italy: the EnvIMS study.
Mult Scler. 2014 Jan 10
Foto: Caius Borza
