Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE

Ecuații neurologice cu mai multe necunoscute

Viața Medicală
Alexandra NISTOROIU luni, 29 august 2016
    Pentru al unsprezecelea an la rând, Societatea pentru Studiul Neuroprotecției și Neuroplasticității (SSNN) a strâns la Eforie Nord tineri neurologi interesați să își dezvolte abilitățile în diagnosticul precoce și tratamentul bolilor neurodegenerative și neurovasculare, traumatismelor craniocerebrale, stărilor comatoase, afecțiunilor neurologice rare, precum și în neuroreabilitare. La Școala internațională de neurologie au luat parte anul acesta două sute de medici din 18 țări. Programul educațional s-a desfășurat sub egida Federației mondiale de neuroreabilitare, Societății de Neurologie din România (SNR), Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca și Universității din Tel Aviv. Coordonatori au fost, la fel ca la edițiile precedente, prof. dr. Natan Bornstein (Tel Aviv) și prof. dr. Dafin Mureșanu (Cluj-Napoca), președintele SSNN și al SNR. „Prioritatea noastră pentru Școala din acest an este extinderea programelor educaționale și transpunerea cercetării științifice în practica clinică“, a declarat profesorul clujean.
Prof. dr. Dafin Mureșanu
 
    Tematic, am găsit un program meticulos elaborat, care a acoperit atât domeniul experimental, cât și cel clinic, începând de la noțiunile de bază și terminând cu cele mai noi concepte de neuroreabilitare.

 

Boala Fabry, o ecuație încă nerezolvată

 

    Profesorul Antonio Federico (Siena) a vorbit despre boala Fabry, o afecțiune neurologică rară, generată de o mutație a genei GLA, în cromozomul X, ce determină un deficit al activității enzimei alfa-galactozidază, care generează o acumulare a globotriaosilceramidei în endoteliul vascular și în celulele musculare netede din diferite organe, inclusiv rinichi și cord. În cele din urmă, boala Fabry duce la afectarea multiplă a organelor, în special cu insuficiență renală sau cardiacă, alături de angiokeratoame. Sistemul nervos central și cel periferic pot fi, de asemenea afectate, prin accidente vasculare cerebrale, neuropatie de fibre subțiri și tulburări de dizautonomie la o mare parte din pacienți.
Prof. dr. Antonio Federico
 
    Forma clasică a bolii, întâlnită la bărbați fără activitate detectabilă a enzimei, se caracterizează prin angiokeratoame, acroparestezii, hipohidroză, opacitate corneană în copilărie sau adolescență și boală vasculară progresivă la nivelul inimii, rinichilor și sistemului nervos central. Prin contrast, pacienții cu forme ușoare și activitate enzimatică reziduală sunt, de regulă, asimptomatici până mult mai târziu, la vârsta adultă. Manifestările clinice se limitează frecvent la nivelul inimii și rinichilor. La femeile care suferă de boala Fabry, a fost documentată o incidență mai înaltă a AVC.
    Managementul convențional include ameliorarea durerii cu analgezice, nefroprotecția și agenții antiaritmici, în vreme ce dializa sau transplantul renal sunt opțiuni utile la pacienții cu boală renală în stadiul final. Odată cu vârsta, afectarea progresivă a organelor vitale poate să ducă la insuficiență multisistemică. Boala Fabry nu poate fi vindecată, dar simptomele ar putea fi parțial controlate printr-o nouă terapie, de substituție enzimatică. Aceasta se bazează pe administrarea intravenoasă a enzimei deficitare, care este preluată de celule și țesuturi pe calea receptorului de manoză-6-fosfat și transportată apoi către lizozomi.

 

Autofagie în boala Pompe

 

    Tot profesorul italian a prezentat și formele clinice ale bolii Pompe, o maladie genetică autozomal-recesivă, concentrându-se în special asupra tipurilor cu debut târziu, metodelor de diagnostic și abordării terapeutice, care cuprinde dieta, fizioterapia și terapia de substituție a proteinei. Foarte recent, o echipă de experți (Tarnopolsky și colab.) a publicat în Canadian Journal of Neurological Sciences ghidul privind diagnosticul și managementul bolii Pompe.
    Boala Pompe este o afecțiune neuromusculară rară, caracterizată prin deficitul enzimei alfa-glucozidază acidă, care duce la depunerea glicogenului în diverse organe și țesuturi, în special în mușchi, determinând miopatie, cardiomiopatie, disfuncție respiratorie, dizabilitate fizică și moarte prematură. O formă severă, cu debut în primele luni de viață, este caracterizată de progresia rapidă și speranță de viață foarte scurtă. Forma cu debut tardiv se poate manifesta în timpul copilăriei, adolescenței și chiar la vârsta adultă, iar progresia bolii este mult mai lentă. Aceste forme se manifestă în general prin miopatie pro­gresivă, în special la nivelul mușchilor proximali ai centurii pelviene, respectiv scapulare, insuficiență cardiacă și grade variate de afectare a mușchilor respiratori, putând duce la necesitatea suportului ventilator.
    Deși s-au făcut multe progrese în înțelegerea mecanismelor bolii, fiziopatologia afectării musculare rămâne parțial un mister, deficitul enzimatic neputând explica în totalitate evoluția și răspunsul slab la terapie în anumite cazuri. Astfel, cascada patologică include alterarea proceselor de autofagie la nivel lizozomal, o cale majoră de degradare intracelulară.
    Autofagia este o cale de degradare lizozomală păstrată de-a lungul evoluției, care are ca obiectiv degradarea și reciclarea proteinelor esențiale și a organitelor celulare, menținând astfel un echilibru intracelular între procesele de biosinteză și cele catabolice. Reprezintă un mecanism de supraviețuire critic în condițiile deprivării de nutrienți. O altă trăsătură anormală evidențiată în mușchiul afectat este producția accelerată de depozite mari de lipofuscină (fără legătură cu îmbătrânirea), un marker al afectării oxidative celulare și un semn al disfuncției mitocondriale. Aceste două fenomene par să aibă un efect mai mare asupra arhitecturii musculare decât afectarea lizozomală din afara regiunilor extinse de autofagie. În plus, alterarea autofagiei influențează transportul enzimei și interferează cu livrarea ei către lizozomi.

 

Dischineziile tardive

 

    Didactică și cuprinzătoare a fost prezentarea realizată de profesorul Ovidiu Băjenaru, președinte onorific ad vitam al SNR, pe tema dischineziilor. Acestea sunt o categorie de tulburări ale comportamentului motor caracterizate de mișcări involuntare complexe, incluzând mișcări asemănătoare ticurilor, coreei sau alte mișcări anormale primare, precum și reducerea mișcărilor voluntare. Dischinezia nu este o boală în sine, ci un simptom care apare în diferite afecțiuni medicale, diferențiate etiologic. Cel mai frecvent este indusă de tratamente medicamentoase cu neuroleptice, levodopa, amfetamine sau metoclopramid. Mai rar, dischineziile apar în formele genetice combinate de distonie-dischinezie.
Prof. dr. Ovidiu Băjenaru
 
    Sindroamele tardive dischinetice reprezintă un grup de patologii greu de diagnosticat și tratat. Acestea pot fi împărțite în mai multe subtipuri clinice: dischinezie tardivă (cea mai frecventă formă), distonia tardivă, acatisia tardivă, ticurile tardive (tourettism), mioclonus tardiv, tremorul tardiv și sindromul de sevraj. Pacienții pot suferi simultan unul sau mai multe feluri de sindroame tardive. Pe lângă tulburările comportamentului motor (inclusiv vocalizările involuntare), pacienții cu dischinezie tardivă pot experimenta o varietate de simptome senzoriale, precum dorința imperativă de a se mișca (în acatisie), parestezii sau durere.
    Termenul „sindroame tardive“ este considerat de numeroși experți ca fiind mai potrivit atunci când ne referim la tulburările tardive. Acestea sunt adesea o sursă de disconfort sever, anxietate și dizabilitate pentru pacienți și se pot permanentiza în ciuda întreruperii medicației responsabile pentru declanșarea lor. O mai bună înțelegere a fiziopatologiei și a fenomenologiei clinice a acestor tulburări complexe ale comportamentului motor reprezintă, de asemenea, fundamentul pentru alegerea opțiunilor terapeutice simptomatice actuale, a mai spus profesorul Băjenaru.

 

Dincolo de „wearing off“

 

    Terapia de substituție a dopaminei în boala Parkinson este foarte eficientă în combaterea simptomelor motorii în fazele precoce ale bolii, dar, odată cu progresia bolii și cu creșterea dozelor medicamentoase, fluctuațiile motorii („wearing off“, delay-on, fenomenul on-off) și complicațiile motorii (dischinezia) devin din ce în ce mai frecvente și afectează majoritatea pacienților. Pentru a depăși aceste impedimente pot fi adoptate două strategii, amintește Peter Jenner, profesor de farmacologie la King’s College (Londra): evitarea apariției sau tratarea fenomenului de „wearing off“. Ambele necesită o înțelegere a felului în care apar fluctuațiile și complicațiile motorii și a felului în care rezultatul clinic este influențat de modul în care este administrat tratamentul medicamentos.
Prof. dr. Peter Jenner
 
    „Wearing off“ este un fenomen de farmacodinamică mediat central, care nu implică nicio schimbare în farmacocinetica periferică a levodopei; pare să fie cauzat în principal de scăderea concentrației presinaptice a dopaminei în terminațiile dopaminergice striatale rămase, dar există, de asemenea, și o alterare a răspunsului motor la medicament legată de alterarea răspunsului de lungă durată în urma stimulării medicamentoase pulsatile. Administrarea medicației într-o formă continuă scade riscul apariției dischineziilor, fie că acest concept se aplică levodopei (prin utilizarea pompelor de L-dopa + carbidopa), fie că se aplică agoniștilor dopaminergici (apomorfina).

 

Viitorul nu sună deloc rău

 

    În prezent, tehnicile de administrare continuă a medicamentelor antiparkinsoniene se bazează pe tehnologii mai degrabă invazive, dar se află în dezvoltare o nouă generație de strategii de administrare a terapiei pentru atingerea unor niveluri constante ale medicației. Vorbim de noi rute de administrare: sublinguală, nazală, transdermică, dar și de folosirea terapiei genice și a tehnologiei celulare care stimulează producerea de dopamină în ganglionii bazali, la pacienții cu boala Parkinson, a povestit profesorul Jenner.
    În viitor, metodele de diagnostic molecular ar trebui să schimbe felul în care definim boala Parkinson. Folosirea biomarkerilor bazați pe ADN, ARNm sau pe proteine va permite calcularea riscului fiecărui individ de a dezvolta boala Parkinson, inclusiv fenotipul molecular al bolii Parkinson deja declanșate (în diferite etape), a explicat profesorul Amos Korczyn (Tel Aviv). Analiza genomică a bolilor cu fenotipuri clinice omogene va permite identificarea entităților moleculare distincte, care necesită strategii terapeutice corespunzătoare pentru atingerea rezultatelor optime. În plus, terapiile moleculare specifice care să încetinească degenerarea neuronilor dopaminergici sau non-dopaminergici le vor înlocui pe cele simptomatice, de care neurologii dispun în prezent, oferind o modificare pe termen lung a evoluției bolii. Și, nu în cele din urmă, datele farmaco-genomice care pot prezice răspunsul personalizat la terapie și limitările acesteia pe baza unui profil genomic vor deveni un instrument auxiliar esențial în multe afecțiuni, a mai explicat profesorul Korczyn.

 

Stimularea transcraniană directă

 

    Prof. dr. Andrea Antal (Göttingen) a vorbit despre aplicațiile clinice și provocările cotidiene ale stimulării transcraniene directe. Neuroplasticitatea patologică se află la originea mai multor afecțiuni ale sistemului nervos central. Grupul de la Göttingen a dezvoltat stimularea transcraniană directă (tDCS) ca instrument non-invaziv de a induce neuroplasticitatea la nivelul cortexului cerebral uman. Scopul tDCS este de a induce excitabilitatea neuronală prelungită prin modificarea potențialului membranei neuronale.
    Metoda este promițătoare pentru patologiile asociate cu schimbări ale excitabilității corticale, dar este utilă și în creșterea performanței cognitive la subiecții umani. Efectele au fost testate extensiv, în special pentru stimularea cortexului motor. Eficiența depinde de sincronizarea stimulării, aranjamentul electrozilor și caracteristicile sarcinilor, alături de factorii anatomici și fiziologici. Este nevoie de studii ample prin care să fie sistematic confirmați parametrii optimi pentru stimulare și dezvoltarea de noi protocoale.

 

Recanalizarea vasculară în AVC ischemic acut

 

    Profesorul Laszlo Csiba (Debrețin) a explicat „cum“ și „de ce“ se practică terapiile de recanalizare pentru AVC ischemic acut. Tratamentul cu rtPA în AVC ischemic acut trebuie aplicat cât de repede posibil. Dacă este realizat în primele trei ore, duce la recuperarea completă sau aproape completă în 38% din cazuri (față de 21% la placebo). În schimb, mortalitatea la trei luni nu este semnificativ diferită în grupul pacienților tratați cu rtPA versus cel de control, în pofida unei multiplicări de zece ori a ratei apariției hemoragiei intracerebrale simptomatice în grupul cu rtPA (6,4% vs. 0,6%). Pacienții tratați în fereastra de 90 de minute au rezultate mult mai bune decât cei tratați la interval de 90–180 de minute de la debutul simptomelor.
    În ceea ce privește tratamentul efectuat în intervalul 3–4,5 ore de la debutul simptomelor, rezultatul a fost favorabil (52% vs. 45%), fără a fi înregistrată vreo diferență în ceea ce privește rata mortalității (7,7% vs. 8,4%). Cu cât tratamentul cu rtPA administrat i.v. a fost inițiat mai rapid, cu atât au crescut șansele ca acesta să fie benefic. Eficiența administrării rtPA i.v. (la 4,5–6 ore după AVC) nu este nici confirmată, nici exclusă pe baza datelor disponibile la momentul de față.
    Deși recanalizarea este asociată unui beneficiu clinic, ea este influențată de diferiți factori, printre care se numără vârsta trombului și compoziția (tromboliza poate fi mai eficientă pentru un eveniment tromboembolic mai recent, în vreme ce distrugerea mecanică poate fi mai eficace la un eveniment mai vechi).
    În ocluzia arterei bazilare, alteplaza administrată intraarterial este posibil să fie eficientă, chiar și atunci când e administrată la mai mult de șase ore după eveniment, dacă neuroimagistica nu identifică semne de ischemie extensivă.
    Vârsta nu este un factor de care să depindă decizia terapeutică: nu există niciun motiv pentru care pacienții mai vârstnici să fie excluși de la tromboliza cu alteplază. O severitate înaltă a AVC inițial și ocluzia/stenoza severă a arterei carotidei ipsilaterale sunt asociate cu un risc crescut de reocluzie timpurie a arterei cerebrale medii ipsilaterale, după terapia cu alteplază administrată intravenos.
    Doza totală de rtPA pentru tromboliza intrarterială reprezintă aproximativ o treime din cea necesară trombolizei intravenoase. Eficiența trombolizei intraarteriale rămâne nedovedită, dar este o opțiune terapeutică rațională pentru pacienții cu AVC ischemic acut la care este contraindicată tromboliza intravenoasă. Tromboliza intraarterială se poate efectua doar în centre de excelență, care beneficiază de neuroradiologie intervențională. Rezultatele a cinci studii clinice randomizate controlate arată o creștere a rezultatelor favorabile, rată mai mare de recanalizare vasculară parțială sau completă, un risc mai mare de apariție a hemoragiei intracerebrale simptomatice în cazul trombolizei intrarteriale (9% vs. 2%), dar nu și o creștere a mortalității.
    Pacienții cu ocluzie a arterei bazilare (confirmată sau suspectată) care nu pot fi tratați cu tPA intravenos pot fi luați în calcul pentru terapia cu alteplază administrată intraarterial în centrele cu experiență în realizarea trombolizei, cu condiția să nu existe dovezi imagistice ale unui infarct mare. Fereastra terapeutică ar putea ajunge chiar la 12 ore, după caz, afirmă profesorul Csiba.

 

A stenta sau... a nu stenta?

 

    Care e cea mai bună cale de a trata stenoza carotidiană severă: stentarea sau endarterectomia? E o întrebare pe care profesorul Natan Bornstein a adresat-o și de această dată participanților la Școala de neurologie de la Eforie. Stenoza carotidiană simptomatică (peste 70%) vine la pachet cu un risc înalt (30%) de a dezvolta AVC ischemic secundar în următorii doi ani.
Prof. dr. Natan Bornstein
 
Endarterectomia carotidiană reduce în mod semnificativ riscul de AVC ischemic (reducere relativă a riscului de 65%), dacă este realizată în condiții sigure și în cel mult două săptămâni de la un atac ischemic tranzitoriu sau un AVC ischemic. Alegerea uneia dintre cele două proceduri – endarterectomie sau angioplastie cu stent – are la bază datele privind siguranța și eficiența acestora. Studiile clinice randomizate care au comparat cele două proceduri (CAVATAS, SAPPHIRE, EVA-3 și SPACE) nu au oferit rezultate suficient de puternice pentru a demonstra superioritatea clară a uneia dintre metode. Sunt așteptate rezultatelor studiilor clinice aflate în desfășurare. Până când vor fi disponibile noi date, angioplastia transluminală cu montarea de stent trebuie să fie opțiunea aleasă numai la pacienții cu indicații specifice, precum restenozarea postendarterectomie, stenoza postiradiere, leziune inaccesibilă pentru endarterectomie, respectiv contraindicație pentru endarterectomie.

 

O problemă de management al riscului

 

    Prof. dr. Mihaela Simu (Timișoara) s-a oprit asupra leucoencefalopatiei multifocale progresive asociate tratamentului cu natalizumab. Leucoencefalopatia multifocală progresivă este o afecțiune demielinizantă, rară, dar potențial debilitantă și chiar mortală, cauzată de infectarea oligodendrocitelor cu forma neuropatogenică a poliomavirusului JC. În populația generală se remarcă o prevalență înaltă a infecției cronice asimptomatice cu JCV; prin urmare, există un risc mare ca un pacient cu scleroză multiplă să se afle în acest grup al persoanelor infectate.
Prof. dr. Mihaela Simu
 
Transformarea virusului non-patogen într-o formă neuropatogenă, obligatorie pentru a cauza leucoencefalopatia multifocală progresivă, are o incidență mai degrabă scăzută. A fost pentru prima dată descrisă la pacienții cu un sistem imun compromis deja (boli maligne hematologice, HIV, transplantați etc.), dar ulterior (din 2005 încoace) a fost identificată și în asociere cu terapia imunomodulatoare din scleroza multiplă, natalizumabul fiind primul și cel mai frecvent incriminat medicament până astăzi.
    Caracteristicile neuropatologice ale bolii includ o triadă compusă din demielinizare, modificarea formei astrocitelor și nuclee mărite ale oligodendrocitelor. Pentru diagnostic, examenul clinic și imagistica cerebrală, alături de identificarea virusului JC prin reacția de polimerizare în lanț, pot atesta prezența bolii, în absența altor explicații raționale.
   Din 2012 există un algoritm de risc pentru leucoencefalopatia multifocală progresivă asociată tratamentului cu natalizumab, care ia în calcul statusul anticorpilor pentru virusul JC, durata terapiei și expunerea anterioară la terapie imunosupresivă. Acest algoritm face ca în prezent să fie regândit felul în care se face managementul terapiei cu natalizumab, conform recomandărilor Agenției europene a medicamentului. Mihaela Simu a explicat participanților modul în care se face diagnosticul patologiei și managementul riscului în cazul terapiei cu natalizumab.

 

Neuroreabilitarea în boala Parkinson

 

     Nici la această ediție nu au fost neglijate subiectele de neuroreabilitare. Nevoia de a identifica mijloace terapeutice care să limiteze afectarea creierului și/sau să stimuleze recuperarea funcțiilor cognitive și motorii prin mecanisme de neuroprotecție și neurorestaurare stă la baza multor studii experimentale, pe animal sau la om, menite să elucideze mecanismele celulare și moleculare ale plasticității sistemului nervos. A atras atenția, din acest punct de vedere, prezentarea susținută de profesorul Dafin Mureșanu, care a trecut în revistă noutățile privind procedurile actuale de neurorecuperare în boala Parkinson.
    Neurorecuperarea produce rezultate clinic relevante, cu efecte imediate pe plan funcțional și pe termen lung, la nivel structural. Recuperarea creierului depinde de plasticitatea adaptativă a țesutului nervos intact și de elementele neafectate ale rețelei funcționale. Procesul poate fi susținut cu ajutorul intervențiilor farmacologice, activității fizice și cognitive, stimulării electromagnetice, sprijinului psihologic, sau prin orice combinare cu eficiență demonstrată a acestor factori, capabili să îmbunătățească starea pacientului.
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC