Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină a fost acordat anul acesta cercetătorilor sir John Bertrand Gurdon şi Shinya Yamanaka, pentru „descoperirea faptulul că celulele mature pot fi reprogramate pentru a deveni pluripotente“. Descoperirile şi biografiile premianţilor sunt prezentate de prof. dr. Valeriu Rusu.

"> O revoluţie în obţinerea celulelor pluripotente - Viața Medicală
Istoria Medicinei

O revoluţie în obţinerea celulelor pluripotente

de Prof. dr. Valeriu RUSU - dec. 27 2012
O revoluţie în obţinerea celulelor pluripotente

Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină a fost acordat anul acesta cercetătorilor sir John Bertrand Gurdon şi Shinya Yamanaka, pentru „descoperirea faptulul că celulele mature pot fi reprogramate pentru a deveni pluripotente“. Descoperirile şi biografiile premianţilor sunt prezentate de prof. dr. Valeriu Rusu.

De la transferul nuclear la reprogramarea nucleară

 

   „Let’s go“, îmi spun, aşa cum începeam odinioară prima mea încercare de expunere a unei lucrări în engleză (americană!) la un simpozion-satelit al Congresului American de Biofizică, desfaşurat la San Antonio (Texas). Şansa mea era că prezentam rezultate obţinute printr-o tehnică de vârf, în Franţa la Facultatea de Medicină Créteil – Universitatea Paris XII. A fost greu, dar chiar am simţit o căldură umană, subiectul interesa, mi s-au pus trei întrebări, previzibile pentru mine, la care (cu dificultăţi în exprimare) am răspuns. În fine, de atunci, de câte ori mă aflu în dificultate îmi spun în gând „Let’s go“. Iar acum e cazul, deoarece trebuie să scriu despre un premiu Nobel pentru Medicină extrem de important. În confruntarea mea cu timpul şi cu alte dificultăţi, cea mai mare decurge dintr-o realitate: limitele cunoaşterii umane, asupra cărora s-au pronunţat de câteva decenii bune mai mulţi matematicieni şi fizicieni de elită. Cine nu a auzit despre celulele suşă (nu utilizez pluralul pentru că în română are şi o altă conotaţie)? Considerate adesea sinonime cu celulele stem, dar nu e loc acum pentru o expansiune terminologică. Iar o definiţie atotcuprinzătoare e imposibilă. O masă uriaşă de date, multe valoroase, s-a acumulat în biblioteci reale sau virtuale mai mult sau mai puţin accesibile. Totuşi, suntem departe de a cunoaşte şi a înţelege tot. S-ar putea susţine că este o chestiune de timp şi răbdare. Dar mereu persistă o serie de obstacole de ordin tehnic, biologic şi social. Iar celulele suşă reprezintă un foarte potrivit exemplu. Ce-i de făcut? Să reflectăm şi să înţelegem progresele şi limitele cercetării fundamentale; să sperăm la apariţia cât mai multor aplicaţii certe. Aparent, n-am început optimist, dar cu certitudine sub semnul adevărului, prezentarea premiului Nobel pentru Medicină din 2012.
  S-au stins luminile la Stockholm după săptămâna magică a acordării premiilor Nobel din mâinile regelui Suediei, în cea mai distinsă ceremonie din lume. Banchetul organizat cu acest prilej a intrat în legendă, de-a lungul vremii mai mulţi laureaţi evocându-l în memorii (scrise adesea cu talent literar).
  În săptămâna premiilor Nobel, începută, conform tradiţiei, cu Medicina, luni, 8 octombrie a.c., „Viaţa medicală“ a semnalat prompt anunţul profesorului Göran K. Hansson, secretarul Comitetului Nobel pentru Fiziologie şi Medicină, asupra deciziei Adunării Nobel de la Institutul Karolinska - Stockholm ca premiul din 2012 să fie atribuit cercetătorilor sir John Bertrand Gurdon, 79 de ani – Marea Britanie şi Shinya Yamanaka, 50 de ani – Japonia. Potrivit formulării din comunicatul oficial: „for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent“, adică pentru cercetările lor asupra reprogramării nucleare, o tehnică, sau mai aproape de adevăr, o tehnologie de ultimă generaţie, care permite transformarea celulelor adulte în celule stem pluripotente. Comitetul Nobel aprecia rolul revoluţionar al descoperirilor în întelegerea modului în care se dezvoltă celulele şi organele, precum şi potenţialul aplicativ al descoperirii.
   Între timp, au apărut, pe internet sau pe hârtie (căreia unii profeţi îi anunţă de câtva timp prohodul, deşi marele Borges a rostit cândva un adevăr absolut: „Mi-am imaginat întotdeauna Paradisul ca o bibliotecă“) numeroase comentarii şi interpretări, unele subtile, în cunostinţă de cauză, altele chiar inepte, nu neapărat din cauza deficitului de inteligenţă al autorilor, ci ca urmare a pregătirii precare în materie de jurnalism ştiinţific şi a goanei după senzaţional.
  O precizare foarte importantă: întrucât cei doi laureaţi au lucrat independent, adică nu au colaborat niciodată, cercetările şi implicit descoperirile lor se află incluse, în mare măsură, în biografia fiecăruia. În consecinţă, în această secţiune introductivă vom prezenta o serie de date complementare. Deocamdată, câteva comentarii incitate de acest „fenomen Nobel“, care în 2012, din cauza crizei economice, a scăzut în valoare de la 10 milioane de coroane suedeze (2011) la 8 milioane, adică la circa 930.000 de euro, încât unele premii, asiatice îndeosebi, depăşesc pecuniar premiul suprem; dar aceasta nu are nicio importanţă, din simplul motiv că prestigiul dobândit de laureaţi conferă o valoare în sine absolută, inestimabilă. Desigur, planează uneori şi riscul contestării justificate, dar trecerea timpului le şterge pe toate. Nu ştiu în câţi ani, ar fi util un studiu de sociologie a ştiinţei, dar rămân surprins când laureaţi nemerituoşi ajung în poziţii-cheie. Am un exemplu de acest tip chiar în cazul juriului premiului Lasker, dar nu-l dezvălui. În fond, în această calitate, laureatul pe nedrept s-ar putea să fie util.
   Dacă privim ansamblul premiilor Nobel din acest an, cel mai neprevizibil s-a decernat pentru literatură. Laureatul, scriitorul chinez Mo Yan („cel care nu vorbeşte“, pseudonim al numelui său adevărat, Guan Moye), născut în 1955, deşi e foarte popular, în China îndeosebi, mai putea să aştepte, deoarece există o lungă listă de nobelizabili, scriitori cu opere mult mai importante. Câţiva mari scriitori americani sunt ignoraţi. Ultimul premiu american pentru literatură datează din 1993 şi a fost acordat romancierei afro-americane Toni Morrison (n. 1931) pentru nişte cărţi fără valoare deosebită, probabil mai mult sub umbrela „corectitudinii politice“. Recent, romancierul american Philip Roth (n. 1933) a anunţat că renunţă la scris. E prea inteligent, prea mare spre a îl bănui de un protest insolit. Iată cum am ajuns să-i susţin pe americani, campioni absoluţi în domeniile premiilor ştiinţifice. Trebuie să amintesc şi numele a doi scriitori dragi mie, pe care îi recomand, deşi sunt convins, au mulţi cititori la noi în ţară. Mai întâi extraordinarul prozator francez Michel Tournier (n. 1924), care cu siguranţă figurează prin catastifele suedeze, însă din pricina vârstei nu cred că va mai ajunge acolo unde merită. Apoi, Amos Oz (n. 1939), un israelian propovăduitor sincer al păcii, nu ca etnic evreu, ci graţie unei vocaţii spirituale susţinute de arta scrisului, care de atâtea ori a unit oamenii.
   Îmi permit să afirm că premiul Nobel pentru Fiziologie/Medicină din acest an nu este cel mai valoros dintre toate. Remarcabil: chiar Vaticanul (Academia Pontificală) i-a felicitat pe laureaţi, deoarece în acest caz nu există impedimente de ordin etic-bioetic. Să ne amintim de reacţiile vehemente ale Vaticanului din 2010, când Robert G. Edwards (n. 1925) a devenit laureat pentru contribuţiile sale la dezvoltarea tratamentului infertilităţii umane prin fecundaţie in vitro (IVF – in vitro fertilization). Dar până la urmă IVF s-a impus, iar problemele s-au comutat asupra calificării unor promotori şi a afaceriştilor arghirofili.
   Înainte de revenirea (deplină) la subiectul de bază, trebuie să remarc că în acest an (pentru a câta oară?) premiul Nobel pentru Chimie este cu totul dedicat Biochimiei şi Medicinii. Protestele chimiştilor de marcă, în înalte foruri, rămân fără ecou. Laureaţii pentru „Chimie“ sunt americanii Brian Kobilka (57 ani) de la Universitatea Stanford – California şi Robert Lefkowitz (69 ani) de la Institutul Medical Howard Hughes (Maryland) şi Universitatea Duke (Carolina de Nord). Ei au fost recompensaţi pentru descrierea modului de funcţionare a „receptorilor cuplaţi cu proteine G“. Să nu uităm că în 1994, Alfred G. Gilman (n. 1941) şi Martin Rodbell (1925–1998) au fost laureaţi Nobel – Medicină „pentru descoperirea proteinelor G şi a rolului lor în transmiterea semnalelor în celule“. Laureaţii anului 2012 au ştiut să exploateze această descoperire, studiind receptorii cuplaţi cu proteine G, ce reprezintă poarta de intrare în celule a circa jumătate dintre medicamente (îndeosebi betablocante şi antihistaminice), dar formează şi o vastă familie de receptori sensibili la molecule variate (serotonină, adrenalină, dopamină etc.), precum şi la lumină sau mirosuri.
   În continuare, conturez câteva caracteristici generale ale premiului Nobel pentru Medicină din 2012:
   • Reconstituirea unei descoperiri înseamnă, îndeosebi pentru tineri, nu numai o chestiune de documentare, ci are şi un caracter formativ. Urmărirea modelelor experimentale, ipotezelor de lucru şi a raţionamentelor celor doi laureaţi valorează cât o întâlnire directă cu maeştri ai cercetării ştiinţifice. Ei nu au mizat pe întâmplare, ci pe experimente riguroase.
   • Cei doi laureaţi au lucrat cu totul independent şi nu s-au întâlnit decât de două ori, în ocazii fericite: premiul Albert Lasker pentru cercetare fundamentală medicală (2009) şi decernarea premiului Nobel. Nu cred că la Stockholm selecţia şi votul final se fac cu lista premianţilor Lasker pe masă. Oricum, premiul reprezintă o excepţie şi pentru că sir John Gurdon şi-a încheiat complet descoperirile în anul când se năştea Shinya Yamanaka. Numai deschiderea arhivelor Nobel, peste 50 de ani, va dezvălui misterele acestui premiu foarte inspirat.
   • Să nu se creadă că premiaţii anului 2012 nu au avut concurenţi, cercetători aflaţi in competiţie (mai ales Yamanaka) îndeosebi în SUA. De pildă, echipa dirijată de James Thomson (Universitatea Wisconsin – Madison) a ajuns la rezultate foarte asemănătoare cu cele ale grupului S. Yamanaka. Dar amândoi laureaţii au efectuat stagii postdoctorale în laboratoare americane, unde au câştigat recunoaşterea, precum şi o experienţă de neînlocuit. Pentru o imagine (fragmentară) a competiţiei, v. bibliografia selectivă. De asemenea, se impune o extrem de utilă incursiune pe internet, destule referinţe bibliografice fiind de altfel accesabile.
   • Odată cu Nobelul din 2012 s-a demonstrat definitiv că pluripotenţa celulelor impune o definiţie cu geometrie variabilă. (v. tabelul şi ref. L Coulombel, accesabilă, cel puţin pentru internauţii cu experienţă şi răbdare).
   • Alte premii Nobel – Medicină pentru cercetări în domeniul celulelor suşă: v. anii 1990 şi 2007.
   • O convingere personală (deoarece m-aş mira să fiu contrazis): laureaţii anului 2012 au obţinut primele celule pluripotente care nu generează nicio problemă de etică, bioetică etc.
   • Urmează şi o observaţie sceptică: reprogramarea celulară poate conferi imortalitate unei celule, dar nu unui individ. Asta, pentru comentatorii care au proclamat descoperirile o soluţie pentru tinereţea veşnică (a câta?). Să ne amintim de Nobelul din 2009, când decriptarea misterelor telomerilor şi descoperirea telomerazei a reaprins puternic iluzia tinereţii veşnice. Nu-i mai amintesc pe cei trei laureaţi, profit de ocazie să precizez că doi erau femei, caz excepţional, îndeosebi în medicină. Altminteri, de câţiva ani, forurile din Stockholm au promis o ameliorare a prezenţei feminine către consacrarea supremă. Deocamdată fără un efect vizibil.
   • O observaţie optimistă: nu ştiu dacă oamenii vor deveni nemuritori (asta ar mai lipsi în această lume, iar nemurirea depăşeşte limitele ştiinţei), dar sunt convins că laureaţii anului 2012 contribuie prin lucrările lor la dezvoltarea medicinii regenerative.
   • Primul laureat Nobel pentru Medicină japonez a fost Susumu Tonegawa (n. 1939) în 1987, pentru descoperirea principiului genetic care determină diversitatea anticorpilor. Deşi S. Kitasato era cu totul îndreptăţit să împartă primul premiul Nobel pentru Medicină din 1901 cu germanul E. Behring, pentru lucrările asupra seroterapiei difterice. Sunt absolut convins că, în continuare, cercetătorii japonezi vor fi în prim-plan, deoarece excelează prin rigoarea demonstraţiilor experimentale. Nu ştiu ce vor face chinezii; indienii şi pakistanezii excelând în fizică şi în economie. Dar să nu uităm nici atracţia cercetătorilor superdotaţi pentru SUA, deşi Europa rezistă destul de bine, îndeosebi prin Marea Britanie, Germania şi chiar Franţa.
   • Închei cu aplicaţiile medicale ale iPS. Iminente sunt utilizările în descifrarea unor boli cu spectrul relativ larg, precum şi dezvoltarea unor platforme pentru testări toxicologice sau dezvoltarea de medicamente. Descoperirile realizate de sir John Gurdon şi Shinya Yamanaka sunt cu adevărat fundamentale, generând un câmp de cercetare în întregime nou, dar şi cu speranţe de aplicaţii medicale ce par să se contureze rapid.

 

BIOGRAFIILE LAUREAŢILOR

   Sir John Bertrand Gurdon

   S-a născut la 2 octombrie 1933, în Dippenhall, comitatul Surrey – Marea Britanie. Studiază mai întâi literatura la colegiul din Eaton, apoi la Christ Church -Universitatea Oxford. După bunul obicei britanic, în dosarul său de studii a rămas următoarea notificare, făcută de profesorul de biologie din liceu: „Are idei să devină cercetător; dacă ne luăm după performanţele sale actuale, este ridicol“. Ceea ce nu l-a împiedicat pe Gurdon să se dedice biologiei. Rezultatele apar rapid, în 1956 obţinând diploma de zoolog cu menţiunea „foarte bine” (first class Honours). În 1960 se înscrie la doctorat, sub direcţia lui Michael Fischberg, iar în 1961 obţine titlul de PhD cu teza „Studies on nucleocytoplasmatic relationships during differentiation in vertebrates“. Urmează timp de doi ani un stagiu postdoctoral în SUA, la Caltech, unde efectuează studii de genetică. Apoi revine la Departamentul de Zoologie al Universităţii din Oxford (1962). Aici începuse încă din 1958 cercetările asupra transferului nuclear, rezultatele obţinute aducându-i după cinci decenii consacrarea supremă. Utilizând ca model experimental broasca Xenopus (v. cele două fotografii), J. Gurdon a izbutit să demonstreze că nucleul unei celule epiteliale intestinale de broască, injectat în ovocitul unei alte broaşte din care s-a extras nucleul propriu, este „reprogramat“ şi poate dirija un program conducând la naşterea de broaşte vii. Confirmare strălucită că genomul unei celule diferenţiate este echivalent cu cel al zigotului şi că, totodată, citoplasma ovocitului prezintă această putere de reprogramare. În 1962, sir John Gurdon şi-a încheiat cu probe experimentale complete demonstraţia.
   Au fost necesari exact 42 de ani pentru a arăta că acest tip de reprogramare prin transfer de nucleu este posibil şi la mamifere: în 1997 se năştea oaia Dolly, rezultată din reprogramarea prin transfer de nucleu, de asemenea posibilă şi la mamifere. Întrebarea dacă sir John Gurdon devenea laureat Nobel fără descoperirile grupului condus de Shinya Yamanaka este superfluă. Contribuţiile sala ştiinţifice sunt certe, asemănătoare cu distincţia sa.
   Din anul 1965, Gurdon a ocupat prima poziţie în învăţământ, de lecturer.
   În 1971 este ales membru al Royal Society, apoi se mută la Laboratorul de Biologie Moleculară (1971–1983) al Medical Research Council (MRC) situat în Cambridge. Începând din anul 1983 devine profesor de biologie celulară la Universitatea din Cambridge. Din anul 1989 este membru fondator al Wellcome/CRC Institute for Cell Biology and Cancer (devenit mai târziu Wellcome/CRC UK) din Cambridge, pe care l-a condus până în 2001. A fost membru al Nuffield Council of Bioethics (1991–1995) şi master al Magdallene College, Cambridge (1995–2002). În anul 1995 a fost înnobilat de Regina Marii Britanii, iar în 2004, Wellcome Trust/Cancer Research UK Institute for Cell Biology and Cancer şi-a modificat denumirea în onoarea sa, în Gurdon Institute. A primit numeroase premii, medalii şi titluri onorifice, printre care: 1977 – Premiul Paul Ehrlich şi Ludwig Darmstaedter; 1989 – Premiul Wolf; 1989 – Membru asociat al Academiei Franceze de Ştiinţe; 2005 – Membru de onoare al Asociaţiei Americane, iar 2009 – Albert Lasker Basic Medical Research Award, când l-a întâlnit pentru prima oară pe Shinya Yamanaka.
   Sir John Gurdon este renumit pentru distincţia, modestia, amabilitatea şi umorul său. În ultimele săptămâni a acordat zeci de interviuri, dar mi se pare potrivit cuvântul său (rostit în numele laureaţilor Nobel pentru Medicină) la 10 decembrie a.c. cu ocazia banchetului în cadrul căruia regele Suediei a înmânat premiile. Evident, cu excepţia premiului Nobel pentru Pace, acordat la Oslo, Comunităţii Europene. Probabil o încurajare pentru atenuarea crizei. În treacăt, mă întreb totuşi dacă premiul va apărea în CV-ul vreunui responsabil european.
   Nu voi traduce integral Banquet Speech. După formulele de politeţe, J. Gurdon îl menţionează mai întâi pe Shinya Yamanaka, cu meritele sale, afirmând că acesta s-a născut în anul când el efectuase deja descoperirile sale cele mai importante (1962). Nu au lucrat niciodată împreună, iar premiul i-a alăturat în mod fericit pe aceeaşi cale, a alinării suferinţei umane. Referindu-se la sine, sir John Gurdon îşi dezvăluie o sensibilitate lirică. A lucrat toată viaţa cu ouă şi embrioni de broaşte. Comparate cu alte animale mici, acestea figurează proeminent în lumea literaturii. Ele, a spus J. Gurdon în discursul său, au câştigat primul premiu în anul 405 î.Hr., când Aristofan (c. 446-386 î.Hr.), cel mai mare poet comic al anti­chităţii greceşti a scris (printre cele 11 piese păstrate) co­media „Broaştele“. „Corul broaş­telor“ rămâne nemuritor până în zilele noastre. Urmează citarea unor versuri în care un poet englez (obscur) elo­giază broasca „acest animal blând cu pielea catifelată“. Cu o măr­turisire a lau­reatului: „Eu însumi am fost marele beneficiar al acestui animal, care merită să fie tratat cu blândeţe“. Apoi a vorbit în termeni elogioşi despre lucrările lui Yamanaka, precum şi de perspectivele deschise în medicina regenerativă. A încheiat mulţumind colaboratorilor şi familiei, neuitând să afirme că săptămâna petrecută la Stockholm rămâne pentru el o experienţă minunată, unică.

   Shinya Yamanaka

   S-a născut la 4 septembrie 1962 în oraşul japonez Higashiosaka. După studii urmate la Tevnõji High School din cadrul Osaka Kyoiku University, s-a înscris la Kobe University, urmând medicina. În 1987 a obţinut titlul de MD, iar între 1987 şi 1989, a fost medic rezident în chirurgie ortopedică la National Osaka Hospital. Ce a urmat a devenit aproape o legendă istorisită cel mai bine, evident, de însuşi Yamanaka într-o secţiune distinctă „From orthopedic surgeon to scientist” din articolul „Ekiden to iPS Cells“ (publicat de viitorul laureat în Nature Medicine, vol.15, nr.10, oct. 2009, pp. XI-XIV). Yamanaka mărturiseşte că şi-a dat seama de absenţa talentului de chirurg, dar şi de neîncrederea sa în tratamentul unor boli sau traumatisme. În consecinţă, a început să se intereseze de ştiinţele medicale fundamentale. În 1989 a început „maratonul“ său de cercetător în laboratorul de farmacologie – Osaka City University Graduate School of Medicine, condus de Kenjiro Yamamoto. În următorii patru ani el a învăţat esenţialul despre designul, conducerea şi analiza experimentelor sub îndrumarea mentorului său direct, Katsuyuki Miura. Ca student PhD în farmacologie, el a fost captivat de transgeneza şi identificarea genelor la şoarece, precum şi de inducerea deleţiei unor gene, deoarece agenţii farmacologici, în opinia sa, nu produceau miracole. În 1992 a încheiat teza de doctorat, apoi are şansă, deoarece este acceptat pentru un stagiu postdoctoral de Thomas Innewrity la Gladstone Institute of Cardiovascular Disease din San Francisco. O inovaţie capitală este adesea facilitată de un stagiu într-un centru de cercetare puternic din SUA. Yamanaka, neîndo­ielnic un cercetător super­dotat, genial, se implică în lucrările laboratorului, dar în mintea sa se nasc idei noi, nonconformiste. Revine în Japonia, între 1997 şi 2004 lucrând la Colegiul doctoral de ştiinţe şi tehnici din Nara, înainte de a se integra la Universitatea din Kyoto, păstrând şi relaţia cu Gladstone Institute.
   Anul 2007 este crucial în consacrarea sa ştiinţifică: obţine (cu echipa sa) pornind de la fibroblastele de şoarece iPS (induced pluripotent stem cells), celulele stem pluripo­tente induse. Tehnologia este de ultimă generaţie, constând în reprogramarea genetică a unor celule obişnuite, dife­renţiate, consecutiv căreia acestea se comportă drept celule stem. Yamanaka a avut ideea să introducă în mediul celular genele necesare pentru pluripotenţă, prin intermediul unui vector, urmată de integrarea lor aleatorie şi multiplă în genomul acestora. Tehnologia vizează utilizarea celulelor stem pluripotente induse, provenite chiar de la bolnavii respectivi, în terapeutica regenerativă a organelor afectate, bazată pe capacitatea acestora de a se transforma în orice tip de celulă diferenţiată în organism.
   Shinya Yamanaka şi colegii săi de la Universitatea din Kyoto au provocat un „cutremur ştiinţific“ care în numai şase ani i-au condus la premiul Nobel. Aceasta deoarece ei au reuşit să „creeze” celule suşă pluripotente pornind de la orice celulă diferenţiată din organism.
   Lucrările echipei japoneze deschid o eră cu totul nouă, deoarece oferă o tehnică simplă şi ingenioasă şi care nu pune probleme etice majore: reprogramarea celulelor adulte umane în celule suşă pluripotente prin intermediul unor factori de transcripţie. Fără să ajungem la descrierea în amănunt a unor experimente, S. Yamanaka şi colab. au adăugat celulelor adulte diferenţiate un cocktail de gene care le permite acestora dediferenţierea şi revenirea la starea imatură, de celule suşă. Ele sunt puternic exprimate când sunt „stinse“ într-o celulă suşă hematopoietică sau în orice altă celulă suşă adultă sau celulă diferenţiată. Cum se poate obţine reprogramarea genică? Prin accesul la maşinăria transcripţională.
   Redăm pe scurt doar un experiment crucial: toate cele 24 de gene codificând factor de transcripţie au fost introduse în prima etapă într-o cultură de fibroblaste de şoarece. Puţine dintre acestea au generat colonii care au arătat o asemănare remarcabilă cu celulele stem embrionare (ES). Genele capabile să inducă un număr semnificativ de colonii au fost reduse numeric după experimente extrem de laborioase. Până la urmă, selectaţi unul câte unul, s-a ajuns la identificarea unei combinaţii de doar patru factori de transcripţie (Myc, Oct 3/4, Sox 2 şi Klf 4) care erau suficienţi să convertească fibroblastele embrionare de şoarece în celule stem pluripotente. Dar experimentele nu s-au oprit aici. Din nou din motive de concizie v. îndeosebi excelentul articol „Mature cells can be reprogrammed to became pluripotent“ de Jonas Frisén, Urban Lendahl şi Thomas Perlmann (din care am preluat reprezentarea schematică inclusă în textul de faţă). Articolul e disponibil pe site-ul www.Nobelprize.org. Pentru cititorii deosebit de interesaţi de subiect este utilă, de asemenea, o incursiune în bibliografia selectivă.
   Yamanaka a fost pasionat din studenţie de sport. A făcut parte din echipa de rugby a universităţii şi a practicat judo (2 dan), maratonul, pe care nu l-a abandonat niciodată. În 2011, a alergat în scopuri caritabile la maratonul inaugural Osaka, iar în 2012 la maratonul Kyoto spre a câştiga bani pentru cercetările asupra iPS. De unde se vede cât de costisitoare este o cercetare de importanţă capitală. Cel puţin în cazul său, sportul a facilitat, alături de dotarea naturală, voinţa de învingător în cercetare.
   Shinya Yamanaka a fost onorat, în semn de recunoaştere, cu numerose premii, titluri şi medalii, printre care: 2007 – Osaka Science Prize; Inoue Prize for Science; Meyenburg Cancer Research Award; 2008 – Yamazachi-Teiichi Prize in Biological Science & Technology; Robert Koch Prize; Medals of Honour (Japonia); Shaw Prize in Life Science & Medicine (denumit şi Nobelul asiatic, comparabil financiar, dar nu şi în materie de prestigiu); Sankyo Takamine Memorial Award; 2009 – Lewis Rosentiel Award for Distinguished Work in Basic Medical Research, Albert Lasker Award for Basic Medical Research; 2010 – March of Dimes Priye in Developmental Biology; 2011 – Albany Medical Center Prize in Biomedicine; Wolf Prize in Medicine; McEwen Award for Innovation; 2012 – Millenium Technology Prize, cu valoare de 1,2 milioane euro, câştigat alături de Linus Torvalds, creatorul sistemului de operare Linux. S-au înmulţit premiile asiatice, acordate adesea şi americanilor sau europenilor.
   Cu ocazia numeroaselor interviuri, S. Yamanaka impresionează prin comportamentul său tipic japonez tradiţional – produs al unei culturi –, amabilitate, francheţe şi forţă mentală. Mă refer doar la interviul acordat lui Adam Smith, care i-a transmis de la Stockholm vestea la care speră mulţi cercetători de elită. Laureatul a afirmat că este deosebit de onorat să împartă premiul cu sir John Gurdon. Apoi, când A. Smith i-a amintit că a împlinit cu puţin timp înainte 50 de ani, cercetătorul japonez i-a răspuns că 1962 este nu doar cel al naşterii sale, ci şi anul în care sir John Gurdon şi-a încheiat cercetările, deschizând primul calea către premiul din 2012. Adăugând că tehnologia iPS înseamnă viaţa sa şi doreşte ca aceasta să dea roade în clinică, la pacienţi. Acolo de unde tânărul rezident în chirurgie ortopedică plecase în 1989.

Notă autor:

Bibliografie selectivă

1. www.Nobelprize.org – The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012

2. Site-ul Albert Lasker Award for Basic Medical Research 2009

3. Aoi T, Yae K, Nakagawa M, Hyenjong H, Ichisaka T, Yamanaka S, Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vector, Science, 2008, 322, 949-953

4. Brennand KJ, Simone A, Jou J, Gelboin-Burkhart C, Tran N, Sangar S et al – Modelling schizophrenia using human induced pluripotent stem cells, Nature, 2011, 473, 221-225

5. Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S et al – Functional expression of cloning of Nanog, a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells, Cell, 2003,113,643-655

6. Coulombel L – Des céllules souches pour réparer et régénérer les tissus?, Scient. Amer. ed. fr., déc 2012, no 42, 82-89

7. Coulombel L – Pluripotence - une définition à géométrie variable, Med/Sci, 2009, vol. 25(10), 798-801

8. Robinton D, Daley G – The promise of induced perils of stem cell therapeutics, Cell Stem Cell, 2012, vol 10(6), 740-749

9. Gordon JB – The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium of cells of feeding tadpoles, J. Embryol Exp Morph, 1962, 10, 622-640

10. Gordon JB, Elsdale TR, Fischberg H – Sexually mature individuals of Xenopus laevis from the transplantation of single somatic nuclei, Nature, 1958, 182, 64-65

11. Gurdon JB, Byrne JA – The first half-century of nuclear transplantation, Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 8048-8052

12. Gurdon JB – From nuclear transfer to nuclear reprogramming: the reversal of cell differentiation, Ann Rev Cell Dev Biol, 2006, 22, 1-22

13. Gurdon J – Nuclear reprogramming in eggs, Nature Medicine, oct 2009, vol 15, no 10, VII-X

14. Ieda M, Fu JD, Delgado-Olguin P, Vedantham V, Hayashi Y, Bruneau BG et al – Direct reprogramming of fibroblasts into functional cardiomyocytes by defined factors, Cell, 2010, 142, 375-386

15. Israel MA, Yuan SH, Bardy C, Reyna SM, Mu Y, Herrera C et al – Probing sporadic and familial Alzheimer’s disease using induced pluripotent stem cells, Nature, 2011, 482, 216-220

16. Itzhaki I, Maizels L, Huber I, Zwi-Dantsis L, Caspi O, Winterstern A et al – Modelling the long QT syndrome with induced pluripotent stem cells, Nature, 2011, 471, 225-229

17. Laskey RA, Gurdon JB – Genetic content of adult somatic cells tested by nuclear transplantation from cultured cells, Nature, 1970, 228, 1332-1334

18. Li W, Zhou H, Abujarour R, Zhu S, Young Joo J, Lin T et al – Generation of human-induced pluripotent stem cells in the absence of exogenous Sox2, Stem cells, 2009, 27, 2992-3000

19. Mitsui K, Tokuzawa Y, Itoh H, Segawa K, Murakami M, Takahashi K et al – The homeoprotein Nanog is required for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES cells, Cell, 2003, 113, 631-642

20. Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Takahashi K, Ichisaka T, Aoi T, Okita K, Mochiduki Y, Takizawa N, Yamanaka S – Generation of mouse induced pluripotent stem cells witouth Myc from mouse and human fibroblasts, Nat Biotechnol, 2008, 206, 101-106

21. Okita K, Ichisaka T, Yamanaka S – Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells, Nature, 2007, 448, 313-317

22. Qian L, Huang Y, Spencer CI, Foley A, Vedantham V, Liu L et al – In vivo reprogramming of murine cardiac fibroblasts into induced cardiomyocytes, Nature, 2012, 485, 593-598

23. Song KH, Nam YJ, Luo X, Qi XX, Tan W, Huang GN et al – Heart repair by reprogramming non-myocytes with cardiac transcription factors, Nature, 2012, 485, 599-604

24. Takahashi K, Mitsui K, Yamanaka S – Role of ERas in promoting tumor-like properties in mouse embryonic stem cells, Nature, 2003, 423, 541-545

25. Takahashi K, Yamanaka S - Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors, Cell, 2007, 131, 861-872

26. Wernig M, Meissner A, Foreman R, Brambrink T, Ku M, Hochedlinger K et al – In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state, Nature, 2007, 448, 318-324

27. Wikipedia in engl., fr., germ.

28. Yamanaka S, Blau H - Nuclear reprogramming to a pluripotent state by three approaches, Nature, 2010, vol. 465, 704-712

29. Yamanaka S – Ekiden to iPS Cells, Nature Medicine, oct 2009, vol 15, no 10, XI-XIV

30. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, Antosiewicz-Bourget J, Frane JL, Tian S et al – Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells, Science, 2007, 318, 1917-1920

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe