Kurt
A. Jellinger
a fost profesor de neuropatologie la Universitatea de Medicină din
Viena în perioada 1973–2002 și a condus timp de 25 de ani
Institutul „L. Boltzmann“ de neurobiologie clinică. Între 1978
și 2005 a fost editorul executiv al revistei Acta
Neuropathologica.
Are peste cinci sute de articole indexate în bazele de date
internaționale și a fost editor și autor de capitole pentru
numeroase tratate și cărți de specialitate. Ajuns la 85 de ani,
profesorul Jellinger continuă să publice în revistele de
specialitate și este implicat în numeroase cercetări. Principalele
domenii de interes sunt neuropatologia fundamentală și clinică,
bolile neurodegenerative, demențele, tulburările comportamentului
motor și problemele legate de îmbătrânirea creierului.
–
Ce înțelegem în prezent când vorbim de „demență
vasculară“?
–
Dintre tulburările vascular-cognitive, numite anterior „demență
vasculară“,
distingem mai multe tipuri. Unul este demența post-accident vascular
cerebral. O proporție de 25 până la 40% din pacienții care au
suferit un AVC dezvoltă afectare cognitivă. Trebuie spus însă și
că aproximativ 30% din oameni suferă de o afectare cognitivă
înainte de producerea unui AVC, deci e dificil de făcut diferența
între cele două situații. În demența post-AVC, principalele
leziuni sunt infarctele multiple, în diverse arii ale emisferelor
cerebrale, apoi afectările subcorticale din substanța albă și din
ganglionii bazali, cauzate de boala vaselor mici, și, în fine,
există și așa-numita demență strategică, definită prin mici
leziuni vasculare în arii cerebrale de importanță strategică:
talamusul median, hipocamp, cortexul frontal – zone în care se
produce distrugerea unor rețele neuronale importante.
–
Și aceste leziuni apar imediat după producerea accidentului
vascular cerebral sau la distanță?
–
Unii pacienți au suferit infarcte cerebrale silențioase anterior
episodului actual, posibil accidente ischemice tranzitorii. Dacă
efectuăm examene neuroimagistice, la aproximativ 30% din pacienți
găsim mici leziuni care nu s-au manifestat clinic, de aceea sunt
numite infarcte silențioase. Sunt apoi pacienții cu leziuni
ischemice tranzitorii...
Neuropatologul
ajunge prea târziu
–
La pacienții cu accidente ischemice tranzitorii există modificări
neuropatologice?
–
Neuropatologul ajunge întotdeauna prea târziu, dar putem realiza
examene imagistice prin rezonanță magnetică în timpul vieții și
după deces, iar aceste rezultate sunt corelate cu examenul
anatomopatologic și cu cel morfologic. Împreună cu prietenul meu
Johannes Attems, de la Newcastle [profesor de neuropatologie la
Universitatea din Newcastle, Marea Britanie – n.n.], am demonstrat
că IRM post-mortem este chiar mai folositor decât examenul
anatomopatologic obișnuit.
–
Cum așa? Mai ales că nu mai poate fi investigată circulația.
–
Așa este, dar noi căutăm, la imagistica prin rezonanță
magnetică, microinfarcte și depuneri de fier în jurul vaselor, ca
sechele ale unor microhemoragii. Important este însă că, până de
curând, nu aveam nicio clasificare reală a demenței vasculare, dat
fiind numărul foarte mare de leziuni diferite, care pot fi cauzate
de boli cardiace, de ateroscleroza vaselor mari extracerebrale, prin
embolizarea unor trombi, de ateroscleroza vaselor cerebrale mari sau
a microvascularizației cerebrale, ca urmare a hipertensiunii
arteriale, a depunerii de amiloid etc. Au existat mai multe propuneri
de clasificare a demenței vasculare, iar cea mai recentă a fost
prezentată anul acesta, la reuniunea societății britanice de
neuropatologie – Vascular
Cognitive Impairment Neuropathology Guidelines
(VCING). Departamentele britanice de neuropatologie care au colaborat
la redactarea acestui document de consens au căutat paisprezece
modificări diferite, vasculare sau tisulare, în 113 creiere.
Factorii cei mai importanți pentru prezicerea afectării cognitive
au fost: angiopatia amiloidă în lobul occipital, arterioscleroza
vaselor din substanța albă occipitală și microinfarctele de la
nivelul ganglionilor bazali. În funcție de tipurile de leziuni
urmărite, poate crește valoarea predictivă a investigației pentru
afectarea cognitivă de la 20 la 95%.
–
Bine, dar acesta este un studiu anatomopatologic. Trebuie parcurs și
drumul invers, anume căutarea acestor leziuni în timpul vieții și
urmărirea persoanelor respective pentru a vedea cum evoluează
afectarea cognitivă.
–
Dacă utilizăm doar simptomele clinice, diagnosticul are o
sensibilitate de aproximativ 50% și o specificitate între 50 și
80%.
–
Valori foarte scăzute.
–
Da. Cele mai bune rezultate s-au obținut pe un lot mic, studiat în
clinica Mayo. Ei au reușit să pună diagnosticul cu o sensibilitate
de 75% și o specificitate de 80%.
Prevalența
este cuprinsă între 0,03 și 80%
–
Chiar și așa, aproape de niciun folos pentru practica clinică.
–
Aveți dreptate. Acesta este și motivul pentru care epidemiologia
tulburărilor vascular-cognitive este foarte discutabilă. Prevalența
demenței vasculare în clinică este în medie de 10–12%. În
schimb, în studiile post-mortem, prevalența este cuprinsă între
0,03 și 80%. Și valorile obținute variază mult, în funcție de
criteriile de clasificare utilizate, de regiunea cercetată, de
selecția materialului analizat, de sexul persoanei în cauză și de
comorbidități. Noi am realizat un studiu anatomopatologic amplu, pe
1.700 de pacienți vârstnici cu demență, cazuri consecutive, la
Viena. Și am găsit și cazuri de demență vasculară pură, cu
afectare cognitivă cauzată doar de leziunile cerebrovasculare, fără
patologie de tip Alzheimer sau alte comorbidități. În lotul
nostru, am avut circa 11% cazuri de așa-zisă demență vasculară
pură. Incidența acestei forme a scăzut ușor odată cu avansarea
în vârstă. Patologia caracteristică bolii Alzheimer a fost
întâlnită la aproximativ 90% din cazuri, dar așa-numita patologie
Alzheimer pură, fără alte comorbidități, a fost prezentă doar
în 41% din cazuri. Cele mai multe forme erau mixte. Incidența bolii
Alzheimer a urmat o tendință crescătoare până spre vârsta de 70
sau 75 de ani, după care a început să scadă ușor. Demența
mixtă, în schimb, a crescut semnificativ după această vârstă.
–
Cu alte cuvinte, până la o vârstă predomină boala Alzheimer,
după care demența este mai mult vasculară.
–
Da. Interesant este și că, între cazurile cu demență vasculară
pură și cele cu formă mixtă, distribuția leziunilor vasculare a
fost diferită. În demența vasculară pură, marea majoritate a
cazurilor, aproximativ două treimi, prezintă leziuni subcorticale –
ganglionii bazali și substanța albă – și doar la 30–35% sunt
implicate și zonele periferice ale emisferelor cerebrale. În
schimb, în demența mixtă, lucrurile stau aproape invers. Avem o
combinație de infarcte în general mari, la care se adaugă
patologia de tip Alzheimer, în vreme ce nu mai mult de o treime din
cazuri prezintă leziuni mici, subcorticale. Este clar că vorbim de
mecanisme patogenice diferite. În boala Alzheimer, avem depunerea
masivă de amiloid de la nivelul vaselor mici, care scade fluxul
sanguin de la acest nivel. În cazurile care prezintă patologie
Alzheimer ușoară sau moderată, leziunile cerebrovasculare
adiționale cresc incidența și amplitudinea afectării cognitive,
în vreme ce, în formele severe de Alzheimer, nu există niciun
efect adițional.
–
Cum corelați datele de anatomie patologică și prezentarea clinică?
–
Studiul pe care l-am realizat la Viena a fost unul prospectiv și am
corelat, în câteva sute de cazuri, severitatea afectării
cognitive, evaluată prin testul mini-mental (MMSE), cu severitatea
patologiei de tip Alzheimer, evaluată prin stadializarea Braak. În
plus, am comparat și pacienții cu leziuni cerebrovasculare
adiționale. La pacienții fără afectare cognitivă, MMSE aproape
de 30, am găsit o foarte mică afectare de tip Alzheimer. În
schimb, în cazurile cu demență severă, leziunile de tip Alzheimer
erau foarte severe, Braak stadiile IV, V și VI. Iar între aceste
două extreme, orice este posibil. Iar la acestea, dacă adăugăm și
leziunile vasculare, afectarea cognitivă crește. Interesant este că
leziunile vasculare adiționale dau o afectare cognitivă mult mai
puțin severă decât leziunile Alzheimer adiționale.
Nu
avem o clasificare „definitivă“
–
Bine, dar, acum câțiva ani, un studiu realizat pe călugărițe a
arătat că nu există o corelare reală între leziunile
anatomopatologice și prezentarea clinică.
–
Așa este. Acesta este și motivul pentru care noua clasificare
propusă de neuropatologii britanici este de preferat, deoarece
corelează foarte bine afectarea cognitivă manifestată clinic și
leziunile morfopatologice. Însă și noul ghid trebuie reevaluat
într-un studiu prospectiv. Deocamdată, nu avem o clasificare
„definitivă“
a tulburărilor vascular-cognitive, cum există, de pildă, pentru
boala Alzheimer, pentru demența cu corpi Lewy sau pentru alte
afecțiuni.
–
Cu alte cuvinte, criteriile neuropatologice nu ne sunt de prea mare
ajutor în clinică.
–
Probabil că nu. În clinică, avem o evaluare corectă a simptomelor
și studii neuroimagistice avansate. Putem, pe baza lor, să formulăm
un diagnostic, dar limitarea, până la urmă, stă în tratamentul
de care dispunem. De prea multe ori, tratamentul se face atunci când
este deja prea târziu, fie că vorbim de un infarct emisferic extins
sau de mici leziuni multiple. Singura soluție, deocamdată, este să
previi.
–
Unul din criteriile menționate anterior se referea la infarctele
lacunare. Ce valoare are căutarea unor astfel de infarcte în
populația generală?
–
Sunt mai multe studii care au vizat acest aspect, de pildă studiul
austriac de AVC, realizat la Graz. Ei au controlat apariția de
leziuni ale substanței albe la populația generală considerată
normală. Au fost examinate câteva sute de persoane și s-a observat
că, într-o anumită proporție, aceste leziuni nu progresează după
trei până la cinci ani. La populația cu factori de risc însă,
progresia leziunilor se produce în paralel cu avansarea afectării
cognitive.
–
Ce putem face dacă identificăm cazuri cu infarcte lacunare? Începem
să tratăm? Dispunem de tratamente care să prezerve funcția
cognitivă?
–
Putem încerca tratamente anticolinergice, care ar putea să fie de
ajutor în combinație cu tratamentul antihipertensiv, renunțarea la
fumat, reducerea valorilor colesterolemiei etc. Cu alte cuvinte,
acționăm asupra factorilor de risc, nu tratăm.
Beta-aptiștii
și tau-iștii
–
Două studii recente de neuropatologie au prezentat rezultate cel
puțin surprinzătoare în privința bolii Alzheimer. Unul dintre
ele, publicat în Scientific Reports, raporta prezența fungilor în
creierul persoanelor cu Alzheimer.
–
Sunt convins că aceste rezultate au legătură cu o scădere a
mecanismelor imunologice locale, la pacienții cu Alzheimer. Sunt
sigur că nu este vorba de o cauză a bolii Alzheimer.
–
Un alt studiu, chiar mai recent, prezenta efectele antimicrobiene ale
amiloidului beta. Teoria era că creierul ar produce beta-amiloid în
exces pentru a se apăra de bacterii, de o presupusă infecție. Iar
mecanismul scapă cumva de sub control și beta-amiloidul se depune
în creier.
–
Trebuie să luăm în considerare faptul că beta-amiloidul are
funcții multiple. Este o proteină esențială pentru funcționarea
sinaptică. Are proprietăți antiinflamatorii, dar trebuie să
gândim bine care este rolul beta-amiloidului în patogeneza bolii
Alzheimer. Care este succesiunea evenimentelor patogenice. Sunt două
tabere care își dispută patogeneza bolii Alzheimer,
„beta-aptiștii“
și „tau-iștii“.
Cei mai mulți cred că probabil tau
ar fi leziunea principală, promovată sau nu de depunerea de
amiloid. Întrebarea care se pune este dacă depunerea de
beta-amiloid este cauza sau consecința unei disfuncții neuronale
sau sinaptice.
–
Dar studiile clinice cu vaccinuri anti-amiloid nu au dat rezultate
până acum.
–
Cele mai multe astfel de studii au fost negative. Singurul studiu
pozitiv de până acum a fost cel de vaccinare împotriva
alfa-sinucleinei, realizat la Viena și Innsbruck. Deocamdată a fost
finalizat studiul de fază I, nu există efecte secundare și, după
cum mi-a povestit un fost elev implicat direct în acest studiu, s-au
înregistrat efecte pozitive, sunt pacienți diagnosticați cu boala
Parkinson de mulți ani și la care simptomele bolii s-au redus după
vaccinare. Rezultatele sunt preliminare, deci rămâne de văzut.
–
Nu avem nimic similar pentru boala Alzheimer?
–
În Alzheimer ajungem prea târziu. Și s-a dovedit că, chiar dacă
apare o reducere în activitatea amiloidului beta, ea nu se însoțește
de o reducere a patologiei tau.
În plus, avem o acumulare de beta-amiloid în vasele mici, care
induce o reducere secundară a debitului sanguin cerebral și,
implicit, a aportului de oxigen.
Neuropatologia
poate fi un lux
–
Cât de importantă este neuropatologia pentru activitatea unui
centru care tratează accidente vasculare cerebrale, de pildă, sau
demențe?
–
Neuropatologia, anatomia patologică, în general, sunt importante în
orice situație din medicină. Examinarea post-mortem este un control
al calității. Suntem conștienți că a scăzut numărul
autopsiilor, dar examenul clinic și neuroimagistica avansată nu
sunt suficiente pentru a clarifica orice situație. Metodele
neuropatologice moderne pot clasifica sau diagnostica până la 98%
din bolile neurologice, chiar dacă, în majoritatea cazurilor, nu
putem preciza cauzele, cu excepția celor determinate genetic.
–
Cât de costisitor este un departament de neuropatologie?
–
Depinde. Pentru multe servicii de anatomopatologie, neuropatologia
este un lux. Dar acest lucru nu este valabil, de pildă, pentru
Universitatea de Medicină din Viena, unde tendința este de a grupa
mai multe servicii mici de neuropatologie într-unul mare, care să
deservească mai multe instituții. Viitorul acestei specialități
în Europa nu este foarte clar. În SUA, lucrurile sunt diferite, cei
mai mulți neuropatologi nu lucrează în clinică, ci fac mai
degrabă cercetare.
–
Ați sfătui pe cineva să se îndrepte spre neuropatologie? Și dacă
da, pe cine? Pe anatomopatologi? Pe neurologi?
–
Sunt două situații diferite. În lumea anglo-saxonă,
neuropatologii provin dinspre anatomia patologică. În țările
vorbitoare de limba germană, neuropatologii vin cel mai des dinspre
neurologia clinică. Tradițional, neurologii și psihiatrii au fost
interesați să afle ce este în spatele simptomatologiei. Apoi, să
ținem cont și de faptul că practica neuropatologului nu constă
numai în autopsii, ci include un mare număr de biopsii –
musculare, de nerv periferic. Iar mulți examinează și probele de
lichid cefalo-rahidian. Aș zice că este mare nevoie de
neuropatologie, dar politica poate să decidă altceva. În Austria,
de pildă, în câțiva ani nu vom mai avea specialiști în
neuropatologie, ci în patologie moleculară.
Oul
și găina
–
Ați menționat psihiatria, unde există două curente. Unul se
concentrează pe bazele biologice ale bolilor, celălalt pe aspectele
patologice funcționale. De ce parte sunteți?
–
Sunt de partea psihiatriei biologice. Pentru că trebuie să
descifrăm bazele moleculare ale tulburărilor psihice. De exemplu,
schizofrenia are sigur o componentă genetică și una de mediu, este
o tulburare cu un substrat molecular cert. La fel putem zice și
despre depresie. Anul trecut a trebuit să pregătim criterii de
consens pentru așa-numita depresie vasculară, a cărei existență
este controversată. Depresia vasculară apare la vârste foarte
înaintate și este asociată în principal cu afecțiuni
cerebrovasculare, după cum au dovedit-o studiile de neuroimagistică.
Dar noi nu am găsit bazele neuropatologice ale acestui tip de
depresie.
–
Dar o rată crescută a depresiei apare și la pacienții care au
suferit un AVC. Ar putea exista o legătură?
–
Întrebarea este dacă aceste manifestări au legătură cu leziunile
cerebrovasculare sau cu dizabilitatea pacientului. Care este oul și
care găina? Eu cred că mulți pacienți care suferă un AVC au
depresie asociată cu paraliziile, afazia și alte consecințe ale
AVC. Mai știm, totodată, că pacienții depresivi au o incidență
crescută a afecțiunilor măduvei spinării. Sunt însă multe
întrebări la care nu avem încă răspuns.