Considerat una dintre personalitățile românești ale anului 2019, brașoveanul Mircea Ivan, actualmente profesor la Indiana University, este unul dintre oamenii de știință care au contribuit la descoperirea recompensată în 2019 cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină. Acesta a fost acordat lui Gregg L. Semenza, William G. Kaelin Jr. şi Sir Peter J. Ratcliffe pentru descoperirile referitoare la mecanismele de adaptare celulară la disponibilitatea oxigenului. Cercetarea lui Mircea Ivan s-a aflat pe lista cu cele cinci articole recunoscute drept definitorii de către comitetul Nobel în obținerea rezultatelor care au fost premiate.

La după luni după acordarea distincțiilor, dr. Mircea Ivan rememorează evenimentele de la final de an, de la Stockholm. El mărturisește cu câtă bucurie a primit vestea acordării premiului, chiar în situația în care nu l-a luat pe nepregătite.

Cum a ajuns una dintre cercetările dv. să stea la baza descoperirilor care au primit Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie în 2019?

Am absolvit Facultatea de Medicină din București în 1993, apoi am urmat studiile doctorale (PhD) la Cardiff, în Marea Britanie, pe oncologie moleculară. În 1998 am trecut Oceanul și am început să lucrez în poziția de cercetător postdoctoral la Dana – Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, în grupul lui William (Bill) Kaelin Jr., unul dintre recenții laureați. Rezultatul experimentelor mele a fost descoperirea senzorilor celulari de oxigen, care a pavat drumul către Nobel fostului meu mentor. Comitetul Nobel a recunoscut articolul din Science din 2001 (la care am fost prim autor, iar Bill Kaelin autor corespondent) drept unul dintre cele cinci articole esențiale pentru premiile din 2019.

În 2003 am devenit, la rândul meu, investigator principal și mi-am deschis laboratorul meu, la câțiva kilometri distanță, la Tufts University School of Medicine, continuând să studiez mecanisme de adaptare celulară la variațiile concentrației de oxigen. În 2008 am acceptat o poziție universitară la Indiana University School of Medicine, inițial ca profesor asistent, apoi ca profesor asociat titular (poziția actuală).

Principalele momente ale descoperirii

Cât timp a durat cercetarea recunoscută de comitetul Nobel?

Dacă vă referiți la cercetarea care a dus la descoperirea senzorilor de oxigen, de la începutul lui 2000 până în martie 2001. Totuși, trebuie să menționez că au existat proiecte premergătoare, care au avut rezultate negative, dar din care am tras concluzii prețioase. A urmat și o a doua etapă, care a ținut cam până la jumătatea lui 2002, în care am purificat biochimic senzorii și am testat primii inhibitori, unii dintre aceștia deschizând calea dezvoltării de medicamente, care acum sunt pe cale de intrare în practica clinică.

Care a fost momentul în care v-ați dat seama de potențialul datelor?

Au fost câteva momente, nu doar unul singur, în care am realizat tot mai mult potențialul impact. Primul a fost imediat, în vara anului 2000, când am avut cvasicertitudinea că este vorba despre un alt tip de modificare decât așteptata fosforilare. Poate că, fiind prinși în mijlocul problemei, am fost mai puțin entuziasmați decât cei care ne urmăreau din laboratoarele vecine. Apoi, în aprilie 2001, când articolul nostru a fost acceptat în același număr al revistei Science cu cel similar de la Oxford. Atunci am văzut că și ei ajunseseră la același rezultat, dar pe cu totul altă cale – un semnal clar că era adevărat. A ajutat și editorialul lui Frank Bunn de la Harvard, din același număr al revistei, care punea în perspectiva istorică impactul acestor articole.

Următorul moment a fost când revista de popularizare a științei, The Scientist, a prezentat ecoul descoperirii după doi ani, când articolul nostru și, desigur, cel echivalent de la Oxford erau printre cele mai citate din lume pe tot domeniul biomedical în intervalul de timp corespunzător.

Cei pasionați de cercetare, în special tinerii din România, se pot bucura că trăiesc într-un moment istoric cu totul special, în care pot afla răspunsuri la întrebări fascinante.

În următorii câțiva ani au urmat semnale tot mai puternice din industria farmaceutică și progresul inhibitorilor de HIF prolil-hidroxilază în trialurile clinice ca agenți antianemici. Apoi au urmat premiile pentru trioul Kaelin-Ratcliffe-Semenza, incluzând Gairdner și Lasker, premiile care „anunță” Nobelul.

Fostul director al National Cancer Institute (și FDA pentru ceva vreme), Ned Sharpless, care era într-un laborator vecin la acel moment, își amintea că anticipase faptul că descoperirea noastră va intra în manuale într-o bună zi, ceea ce s-a și întâmplat. Rolul HIF prolil-hidroxilazei ca senzor celular de oxigen este deja descris în Guyton și Harrison, ca să menționez câteva cărți cu care medicii și studenții la medicină sunt familiari. (Pentru cei interesați, comentariile doctorului Sharpless pot fi găsite aici)

Care sunt aplicațiile practice ale descoperirii?

După cum am menționat, ideea de aplicare a descoperirii este roxadustatul, iar cele care vor veni – molidustat, vadadustat etc. Pentru viitor se întrevăd potențiale utilizări ale acestei clase noi de medicamente și la alte boli majore cu componentă hipoxică, precum ischemia (infarct miocardic, ischemie cerebrală).

Din culisele ceremoniei

Ce ați simțit când ați aflat vestea acordării premiului?

Deși eram aproape sigur că va urma, este o senzație cu totul specială când se întâmplă. Gândeam că aprobarea recentă în câteva țări ale lumii a roxadustatului ca agent terapeutic pentru anemia din boala renală cronică va accelera recunoașterea descoperirii științifice. Deci, eram oarecum pregătit din punct de vedere rațional, dar emoțional, nici pe departe. Cred că au fost foarte multe sentimente care m-au asaltat și care sunt greu de punctat pe scurt.

Povestiți-ne câteva lucruri de culise de la ceremonia de acordare a premiilor: când a avut loc, cine este invitat, dacă vi s-au transmis detalii de protocol, ținută etc.

Ceremonia a fost în 10 decembrie și a fost așa cum este obiceiul – un eveniment impresionant, foarte formal, definit într-un fel de prezența familiei regale. Banchetul este un eveniment de un fast și o clasă unice, în care oamenii de știință au ocazia, unică aș zice, de a se simți „staruri”. Nu trebuie uitate „Nobel lectures” cu câteva zile înainte (anul trecut au avut loc pe 7 decembrie), unde laureații prezintă cercetările care i-au adus la Stockholm. Am fost foarte bucuros să văd că numele meu a fost menționat de Bill Kaelin de multe ori (și verbal, și pe slide-urile prezentării, care sunt ușor de găsit pe internet). Invitați la ceremonie au fost, pe lângă persoanele asociate cu Fundația Nobel și Institutul Karolinska, foști laureați, familiile laureaților din anul respectiv și un nucleu relativ restrâns de oameni de știință care au avut contribuții esențiale.

Cu o zi înaintea ceremoniei a fost un simpozion organizat de Institutul Karolinska la Nobel Forum, unde au fost prezentate noi progrese în domeniul adaptării celulare la variațiile concentrației de oxigen și am avut onoarea să fiu unul dintre primii speakeri și să punctez noi rezultate generate de grupul meu.

Ce v-a impresionat la Stockholm?

Orașul în sine mi-a plăcut foarte mult. Din punct de vedere profesional, m-a impresionat noul spital universitar Karolinska, cu care am o colaborare promițătoare. Ca punct negativ, așa la prima vedere, cred că nu este ușor să te adaptezi la variațiile lumină-întuneric dintre vară și iarnă.

Angrenați în proiecte care pot fi continuate în România

Ce alte proiecte aveți în lucru?

Chiar dacă nucleul central al monitorizării oxigenului a devenit destul de clar, au rămas destule aspecte nelămurite. Aceste căi moleculare interacționează sau se suprapun cu multe alte semnale, sunt nuanțate de la un țesut la altul și implică o multitudine de gene-țintă. Unele dintre acestea fac parte din „universul” genelor necodificante, iar laboratorul meu a fost primul care a integrat acest gen de răspuns cu mașinăria de senzori de oxigen, în 2007. A fost genul de rezultat care a fost confirmat ulterior de foarte multe grupuri și articolul nostru a fost citat de peste o mie de ori. În timp am început să înțelegem că aceste gene necodificante sunt foarte importante în feedbackuri fără de care răspunsurile celulare la variațiile concentrației de oxigen funcționează suboptim. În anii care urmează sper să continuăm să înțelegem aceste procese în detaliu.

Ce sfaturi le-ați da tinerilor medici din România, interesați de domeniul cercetării?

Cei pasionați de cercetare, în special tinerii din România, se pot bucura că trăiesc într-un moment istoric cu totul special, în care pot afla răspunsuri la întrebări fascinante. Este important să intre în contact cu grupuri de cercetare pe domeniul lor de interes, să călătorească, să îndrăznească să emită ipoteze. Noi, cei de aici, suntem gata să-i ajutăm și să-i îndrumăm.

Țineți legătura profesional cu medici din România?

Sigur că da! Îmi face mare plăcere să spun că am foarte frecvent tineri români în laborator și încerc să-i angrenez în proiecte care pot fi continuate în România. Sper ca primele articole cu componentă românească semnificativă să apară curând; lucrăm de câțiva ani buni la ele.

Ce întrebare vi s-a pus cel mai des în legătură cu Nobelul? Și care este răspunsul?

Ce am simțit când s-au anunțat laureații, pe 8 decembrie dimineața – cred că aceasta este cea mai frecventă întrebare legată de Nobel. Din păcate, nici acum nu pot da un răspuns precis. Oricum, un amestec complex de sentimente pozitive și puternice.

Am foarte frecvent tineri români în laborator și încerc să-i angrenez în proiecte care pot fi continuate în România.

Foto cover: dr. Mircea Ivan alături de soția sa, la banchetul Nobel