Prof. dr. Carmen
Ginghină conduce Clinica de Cardiologie din
Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu“
București și a fost președinta Societății Române de Cardiologie.
Dacă am socoti că medicația anticoagulantă cuprinde heparina și
drogurile asociate (heparinele cu greutate moleculară mică, fondaparinux)
ca inhibitori direcți ai trombinei, antivitaminele K drept inhibitori ai
zimogen-proteazelor dependenți de vitamina K (warfarina, acenocumarolul) și,
eventual, hirudinele – ca inhibitori direcți ai trombinei mono- sau
bivalenți (argatroban, bivalirudină), ne-am putea întreba cum poate fi
explicată vulnerabilitatea răspunsului individual la terapia anticoagulantă și dacă
o putem influența.
Răspunsul individual are determinanți extrinseci și intrinseci.
Cărțile de farmacogenetică și jurnalele de cardiologie încearcă să explice
această variabilitate. Astfel, Journal of the American College of
Cardiology (1998;31:1449-59) atribuie variabilitatea răspunsului la
heparină trombocitopeniei pe care heparina o poate induce; British
Journal of Anesthesia (2012;4) explică astfel ,,rezistența“ la heparină.
Factorii care țin de bolnav și influențează riscul hemoragic sunt: pentru
heparina nefracționată – vârsta înaintată (peste 70 de ani), sexul feminin,
contextul chirurgical, traumatismul recent, hemoglobina bazală scăzută,
consumul excesiv de alcool; pentru heparina cu greutate moleculară mică –
vârsta, disfuncția renală (dozarea activității anti-Xa), contextul chirurgical
sau traumatic recent, scăderea indicelui de masă corporală.
Trombocitopenia indusă de heparină poate fi:
– de tip I, benignă, cu incidență de 10–20%, apare în zilele 1–4
de administrare a heparinei, are mecanism non-imun și nu are complicații
trombotice;
– de tip II, cu incidență de 0,5–5%, apare în zilele 5–10 de
administrare a heparinei, are mecanism imun (se formează anticorpi IgG
împotriva FP4, care se leagă de receptori plachetari, sunt preluați rapid de
macrofagele splenice); se pot asocia cu evenimente tromboembolice devastatoare.
Trombocitopenia indusă de heparina de tip II se definește ca un
sindrom clinico-biologic mediat de anticorpi, adesea IgG, împotriva factorului
plachetar 4, modificat de heparină, conducând la o activare plachetară intensă,
activarea coagulării și tromboze venoase, posibil și arteriale.
Riscul apariției depinde de: doza de heparina, durata expunerii,
forma (heparină nefracționată mai riscantă decât heparinele cu greutate moleculară
mică), contextul clinic (chirurgie ortopedică mai mult decât chirurgie
cardiacă).
Sunt numeroase polimorfisme implicate, de pildă polimorfismul
G507A la nivelul receptorului plachetar FCγRIIa care substituie arginina la
nivelul poziției 131; el constituie un factor de risc pentru complicațiile
trombotice. La fel, polimorfismul PIA2 al genei GP III – care modelează
efectele protrombotice TH.
Heparinele cu greutate mică pot prezenta polimorfisme ale genei
antagonistului receptorului interleukinei 1.
Fondaparinux induce formarea de anticorpi de tip IgG capabili de
a induce activarea plachetară și prezintă reactivitate față de complexele
FP4-HNF și FP4-HGMM. Pacienții sensibilizați pot dezvolta trombocitopenie la
expunerea ulterioară la HNF sau HGMM.
Antivitaminele K – duc la răspunsuri
individuale variabile dependente de farmacocinetica CYP2C9; un
polimorfism al genei VKORC1 e asociat ca răspuns individual variabil la
warfarină.
Cum gândim în fața unei variații a INR fără explicație?
Răspunsul poate fi excesiv (,,sensibilitate“) sau redus (,,rezistență“) sau
poate fi o variabilitate inter- și intraindividuală a răspunsului la
antivitamina K (AVK). Acest răspuns poate fi dobândit/extrinsec (regimul
alimentar, asocieri medicamentoase, tulburări de absorbție ale AVK) sau poate
fi constituțional/intrinsec. Efectul anticoagulant al AVK poate fi influențat
de factori demografici (vârsta, sexul, rasa), factori clinici (dieta,
medicamente asociate, complianța), de factori genetici (genotipul CYP2C9,
VKORC1). Dieta poate conține alimente bogate în vitamina K: carne de pasăre,
avocado, broccoli, morcovi, conopidă, varză, spanac, roșii, mărar, ficat.
Există medicamente care cresc efectul antivitaminelor K
(amiodaronă, quinidină, anabolizante steroidiene, antiplachetare,
cefalosporine, eritromicină, fibrați, hormoni tiroidieni, simvastatină,
cimetidină, barbiturice) și altele care scad efectul acestora (vitamina K,
colestiramină, carbamazepină, fenitoină, estrogeni, rifampicină, sucralfat).
„Abordarea farmacogenetică a terapiei anticoagulante poate
produce recomandări semnificativ mai apropiate de dozele terapeutice necesare.
Trebuie stabilit prin studii suplimentare ce pacienți ar beneficia mai mult de
pe urma acestei strategii.“
La hirudine s-a vorbit de un efect direct
trombin-inhibitor și de un efect asupra imunopatogenezei.
Abordarea farmacogenetică a terapiei anticoagulante poate
produce recomandări semnificativ mai apropiate de dozele terapeutice necesare.
Trebuie stabilit prin studii suplimentare ce pacienți ar beneficia mai mult de
pe urma acestei strategii.
