Newsflash
Dosar

Tratamentul modern al cancerului ovarian

Tratamentul modern al cancerului ovarian

Scopul principal în managementul cancerului ovarian ar trebui să fie găsirea unor strategii de tratament mai bune în prima linie, pentru a crește rata de vindecare, în condițiile în care boala se depistează frecvent în stadiile III-IV.

 

tratament-cancer-ovarian
Foto: Shutterstock

Cancerul ovarian are o incidență în creștere la nivel mondial, fiind una dintre bolile cu cele mai mari rate de mortalitate dintre cancerele ginecologice (1). Incidența bolii, conform Globocan, în Europa, în anul 2018, a fost de 67.771 de cazuri noi (22,9% din incidența pe glob), cu 44.576 de decese înregistrate, prevalența pe cinci ani fiind de 188.069 de cazuri (2).

Dintre cancerele de sferă ginecologică, din punct de vedere al incidenței în Europa, cancerul ovarian se află pe locul 2, fiind depășit doar de cancerul de corp uterin (2).

Peste 90% dintre neoplasmele ovariene se dezvoltă din suprafața epitelială a ovarului, numindu-se cancere epiteliale (seroase, endometroide, mucinoase, cu celule clare sau nediferențiate), iar dintre acestea, cele mai frecvente, dar și cele mai letale, sunt cele de grad înalt (high-grade) (3). Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate în stadii avansate (III și IV), motiv pentru care rata de supraviețuire la cinci ani nu depășește 30% (4).

Tratamentul chirurgical

Tratamentul de primă intenție este cel chirurgical, mai exact chirurgia de citoreducție în formele avansate, urmată de chimioterapie adjuvantă standard cu taxan și sare de platină (paclitaxel plus carboplatin) (5). Din nefericire, 80% dintre aceste paciente prezintă recurență.

Elemente importante, considerate esențiale în practica clinică, sunt valoarea markerului tumoral CA 125 în formele de cancer ovarian epitelial, în concordanță cu elementele de imagistică. Markerul tumoral HE4 (Human epididymis protein 4) sau determinarea celulelor tumorale circulante nu sunt încă recomandate ca fiind utilizabile în mod curent (7-9).

Deoarece, majoritatea pacientelor cu boală avansată prezintă recurență după tratamentul adjuvant, intervalul liber de boală considerat standard pentru definirea sensibilității la sarea de platină, în urma consensului cel mai recent, rămâne de șase luni de la ultima serie de chimioterapie (5).

Pentru tumorile ovariene cu stadiu clinic aparent incipient, laparotomia reprezintă modalitatea de tratament chirurgical standard, presupunând o oforectomie bilaterală, explorarea completă a cavității abdominale, lavaj peritoneal, biopsii multiple peritoneale (din peritoneul pelvin, firidele parieto-colice și diafragm), însoțite de omentectomie (cel puțin infracolică) (10). Se preferă chirurgia deschisă pentru siguranța explorării macroscopice, permițând astfel reducerea riscului de rupere a tumorii primare în cursul îndepărtării sale și de diseminare a celulelor tumorale în cavitatea abdominală (10).

Limfadenectomia, ca parte importantă a chirurgiei în stadiile incipiente de cancer ovarian, presupune îndepărtarea ganglionilor pelvini bilaterali și paraaortici până la vena renală stângă, indiferent de modalitatea chirurgicală abordată (11). Totuși, limfadenectomia poate fi evitată dacă nu sunt semne clinice de invazie și dacă aceasta nu modifică managementul pacientului (11).

Toate biopsiile menționate trebuie însoțite de examinarea intraoperatorie extemporanee „la gheață” (frozen section analysis) de către un anatomopatolog ginecolog experimentat (12). Chirurgia minim invazivă este folosită doar pentru restadializare (5).

Tratamentul chimioterapic adjuvant

În ceea ce privește tratamentul adjuvant în stadiile incipiente, conform analizei Cochrane din 2015, s-a demonstrat că acesta prelungește semnificativ supraviețuirea generală și supraviețuirea fără progresie a bolii (13). Studiul ICON-1 a arătat că pacientele cu risc crescut de recurență (stadiile FIGO IA grad 3, IB sau IC grad 2 sau 3 sau orice histologie cu celule clare) pot beneficia de tratamentul chimioterapic adjuvant (14).

Studiile de până în prezent nu pot să excludă, dar nici să confirme, beneficiile tratamentului adjuvant raportat la toate grupele de risc. Formele de boală mucinoasă sunt asociate cu un prognostic bun, neavând nevoie de tratament adjuvant, deși formele infiltrative au risc crescut de recidivă (15).

Atât studiul ICON-1 (International Collaborative Ovarian Neoplasm), cât și ACTION (Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm), stabilesc un număr de șase cicluri de tratament chimioterapic adjuvant (16). Studiul GOG-175 a demonstrat că adăugarea tratamentului de mentenanță (24 de săptămâni cu paclitaxel în doză mică) la standardul de trei cicluri de carboplatin + paclitaxel nu influențează intervalul liber de recurență la pacientele cu risc crescut, aflate în stadii incipiente, la care s-a practicat rezecția chirurgicală completă, fiind, în plus, asociat cu toxicitate crescută (17).

cancerMomentul începerii tratamentului chimioterapic a fost studiat, în general, pentru pacientele cu stadii avansate (FIGO III și IV), cu excepția studiilor GOG-95 și GOG-157, care au inclus paciente cu cancer ovarian epitelial în stadiile I-II, însă nu s-a identificat nicio asociere între inițierea rapidă a tratamentului și evoluția favorabilă a bolii (18).

Totuși, aceste studii consideră important ca inițierea tratamentului chimioterapic să țină seama de stadiul bolii și de gradingul tumoral, iar numărul de cicluri de tratament adjuvant, deși în continuare controversat, să rămână de șase, cel puțin pentru tumorile seroase (5).

Abordări terapeutice moderne

Un element important în stabilirea conduitei terapeutice, recomandat la toate pacientele cu cancer ovarian high-grade non-mucinos este determinarea mutației germinale, eventual și a celei somatice, a genelor BRCA 1 sau BRCA 2 (5). Acest lucru este sprijinit de nevoia de selecționare a acelor paciente care ar putea beneficia de tratamentul cu inhibitori de PARP - Poly (ADP-ribose-) polymerase.

PARP-urile sunt o familie de 17 nucleoproteine caracterizate printr-un situs catalitic comun care transferă o grupare de ADP-riboză pe o proteină specifică folosind cofactorul NAD+. Majoritatea PARP-urilor sunt capabile să transfere doar o grupă de mono-ADP-riboză la proteinele lor țintă, în timp ce PARP1 (cea mai bine caracterizată), PARP2, PARP3, PARP5a și PARP5b transferă în mod caracteristic unități de poli-ADP-riboză (19).

PARP1 are numeroase roluri: relaxează structura cromatinei proteinelor din histone, permițând astfel procese de replicare, reparare și transcriere; joacă un rol esențial în reglarea transcrierii, servind atât drept cofactor transcripțional, cât și împiedicând metilarea unor secvențe specifice; participă la mecanismele de moarte celulară; promovează exprimarea genelor proinflamatorii, precum interleukina-6 și factorul de necroză tumorală; au un rol-cheie în repararea leziunilor mono-catenare ale ADN-ului prin procesul de excizie a bazelor-perechi; contribuie la funcționarea sistemului de recombinare omoloagă (19).

Procesul de recombinare omoloagă (HR - homologous recombination) predomină ca mecanism de reparație a ADN-ului în timpul fazelor S și G2 ale ciclului celular și necesită proteine BRCA funcționale pentru repararea leziunilor dublu-catenare.

Femeile care prezintă mutații BRCA 1/2 au un risc mediu cumulativ de a dezvolta cancer ovarian până la 70 de ani între 39% și 60%. Inhibarea PARP1 împiedică repararea leziunilor mono-catenare, însă nu afectează repararea celor dublu-catenare (19,20).

Cu toate acestea, s-a dovedit că acumularea leziunilor mono-catenare persistente duce, în timp, la apariția de rupturi dublu-catenare. Dacă, în aceeași celulă, proteinele BRCA sunt de asemenea deficiente (mutație BRCA), leziunile dublu-catenare sunt reparate printr-un alt proces, prin care rezultă instabilitate cromozomială, oprirea ciclului celular și apoptoză (19,20).

Pe lângă mutațiile germinale ale genelor BRCA 1/2, care sunt cele mai cunoscute mecanisme de deficiență a recombinării omoloage (HRD - homologous recombination deficiency), există și alte mecanisme de biologie moleculară care pot fi considerate factori predictivi în cancerul ovarian (20).

Evaluarea „cicatricilor genomice” (genomic scar), reprezentate de instabilitatea genomică secundară HRD, se poate face printr-un scor (scor HRD), calculat pe baza a trei parametri indirecți ai instabilității genomului tumoral: pierderea heterozigozității (LOH - loss of heterozygosity), dezechilibrul alelic telomeric și tranziții de stare pe scară largă (20).

Inhibitorii de PARP și-au dovedit utilitatea în tratamentul de mentenanță, la pacientele care au răspuns (parțial sau complet) la chimioterapie, atât pentru tumorile cu mutații BRCA1/2 prezente, cât și pentru cele fără mutații BRCA, dar cu HRD dovedită (5). Un alt agent cu rol în terapia de mentenanță este bevacizumabul, acesta crescând semnificativ supraviețuirea fără progresie a bolii (5).

Direcții de viitor

Nu există un domeniu mai rapid de cercetare în oncologie decât imunoterapia, în special privind tratamentul cu inhibitori checkpoint. Există, deja, rezultate promițătoare ale anticorpilor anti-PD-1 (nivolumab) și anti-PD-L1 (avelumab) în cancerul ovarian epitelial recurent (69, 70).

Primul studiu de fază II care a evaluat răspunsul la nivolumab iv. 1 sau 3 mg/kg, administrat la două săptămâni, până la șase cicluri (patru doze/ciclu) sau până la progresia bolii, în cazul pacientelor cu cancer ovarian rezistent la terapia cu săruri de platină, a arătat o supraviețuire mediană fără progresie a bolii de 3,5 luni și o supraviețuire globală mediană de 20,0 luni, cu evidente beneficii clinice, încurajând, astfel, cercetarea în cancerul ovarian (69).

Studiul de fază Ib JAVELIN Solid Tumor a selectat paciente cu cancer ovarian recurent sau refractar, care au primit avelumab iv. 10 mg/kg, la fiecare două săptămâni, până la progresie, toxicitate inacceptabilă sau retragere din studiu, rezultând o supraviețuire mediană fără progresie a bolii de 11,3 săptămâni și o supraviețuire globală mediană de 10,8 luni (70).

Cancerul ovarian are o încărcătură mutațională redusă comparativ cu alte neoplazii, cum ar fi melanomul sau cancerul renal, pulmonar etc. (71). Pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică, majoritatea studiilor aflate în desfășurare evaluează combinații potențial sinergice de inhibitori checkpoint cu alți agenți precum inhibitori PARP sau bevacizumab (71).

Alte abordări, cum ar fi vaccinarea sau terapiile pe bază de celule, precum TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) sau CAR-T-cells (chimeric antigen receptor T-cells), au parte de un sprijin mai redus din partea cercetării, însă prezintă un potențial terapeutic semnificativ (71).

Beneficiul inhibiției checkpoint în prima linie este, în prezent, explorat în studiul IMagyn50/GOG 3015/ENGOT-OV39, al cărui obiectiv primar este să identifice eficacitatea atezolizumabului vs. placebo în combinație cu paclitaxel + carboplatin + bevacizumab în tratamentul de primă linie al cancerului ovarian, la pacientele cu expresie PD-L1 prezentă (72).

Cu toate acestea, această abordare nu pare momentan a fi o strategie promițătoare în cancerul ovarian epitelial primar, deoarece alte studii de fază III cu inhibitori checkpoint, precum JAVELIN Ovarian 100 (chimioterapie în combinație cu avelumab și întreținere cu avelumab), au fost închise prematur, întrucât datele din analizele intermediare nu susțineau ipoteza studiilor (73).

Sarcina mutațională foarte scăzută din cancerul ovarian epitelial împiedică prezentarea unor niveluri ridicate de neo-antigene pe celulele canceroase, acesta fiind, prin urmare, o tumoră imunologic „rece” (71).

Deoarece inhibitorii PARP sporesc concentrațiile de ADN citoplasmatic liber în celulele canceroase, ceea ce duce la o detectare imună crescută prin activarea proteinei transmembranare STING (stimulator of interferon genes), strategiile de tratament care combină inhibitori checkpoint cu inhibitori PARP sugerează o sinergie puternică (71).

Prin urmare, un exemplu de studiu care explorează o astfel de combinație între cele două terapii este studiul de faza I/II TOPACIO/Keynote-162 pentru cancerul ovarian epitelial recurent, care a arătat rezultate promițătoare pentru niraparib + pembrolizumab la pacientele cu cancer ovarian recurent sau cancer mamar avansat triplu-negativ (74).

Pentru a conchide, în ultimii 30 de ani, supraviețuirea globală a pacientelor cu cancer ovarian a rămas la un nivel scăzut. În prezent, majoritatea studiilor se adresează pacientelor cu boală recurentă, însă scopul principal ar trebui să fie găsirea unor strategii de tratament mai bune în prima linie, pentru a crește rata de vindecare.

Mai mult decât atât, introducerea în prima linie a terapiilor personalizate cu inhibitori PARP și/sau inhibitori checkpoint, în funcție de diverși biomarkeri predictivi (dezvoltați în viitor), va aduce beneficii enorme în managementul pacientelor cu cancer ovarian.

 


Notă autor:

Text preluat din lucrarea Terapii moderne în cancer 2019, editată de Viața Medicală.

1. UMF „Carol Davila” București,
2. Institutul de Oncologie „Prof. dr. Alexandru Trestioreanu” București

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe