Dintre factorii
de risc cardiovascular, dislipidemia (în special LDL-colesterolul
crescut) este predictivă pentru riscul de evenimente
cardiovasculare. De aceea, tratamentul hipolipemiant este esențial
pentru scăderea morbidității și mortalității în rândul
pacienților cu boală arterială periferică. Regimul igienodietetic
este obligatoriu pentru scăderea colesterolului seric, alături de
tratamentul cu statine. Beneficiile tratamentului cu statine sunt
multiple, de aceea statinele reprezintă la ora actuală terapia
standard pentru prevenția primară sau secundară a bolilor
cardiovasculare. Cel mai mare studiu asupra tratamentului
hipocolesterolemiant la pacienții cu boală arterială periferică(Heart
Protection Study)
a arătat că tratamentul cu simvastatin 40 mg/zi reduce rata
evenimentelor vasculare majore cu aproximativ 25%, independent de
valoarea de bază a colesterolului, și de asemenea reduce rata
evenimentelor vasculare periferice cu 16%, în principal datorită
reducerii relative a revascularizării non-coronariene (inclusiv
amputații) (1). Tratamentul cu simvastatină a redus rata primelor
evenimente vasculare majore la pacienții cu boală arterială
periferică fără boală coronariană preexistentă și de asemenea
a redus apariția evenimentelor secundare. Reducerea riscului a fost
independentă de severitatea bolii arteriale periferice preexistente.
O scădere similară a riscului s-a observat la pacienții cu
revascularizare arterială periferică preexistentă sau amputații
și la cei cu boală arterială periferică mai puțin severă.
Un studiu prospectiv observațional
care a inclus 1.374 de pacienți cu boală arterială periferică,
urmăriți timp de 6,4 ± 3,6 ani, a avut ca obiectiv să determine
dacă administrarea unor doze mai mari de statine și obținerea unor
valori mai mici ale LDLc se asociază cu un prognostic cardiovascular
mai bun (2). În urma analizei multivariate, s-a constatat că dozele
mai mari de statine și nivelurile mai mici de LDLc la șase luni de
zile s-au asociat cu o reducere independentă a mortalității de
orice cauză și a deceselor cardiovasculare. Având în vedere
independența asocierii dozelor de statine cu reducerea LDLc, acest
lucru susține efectul benefic al tratamentului cu statine, în afara
scăderii lipidelor serice.
Rolul principal
al terapiei hipolipemiante în boala arterială periferică a fost de
a reduce mortalitatea cardiovasculară. Totuși, Heart
Protection Study
a găsit o reducere relativă cu 16% a incidenței primului eveniment
vascular periferic, independent de valoarea de bază a LDLc,
determinată de reducerea relativă cu 20% a procedurilor de
revascularizare non-coronariană (1).
Referitor la
capacitatea funcțională, terapia hipolipemiantă s-a dovedit
benefică, numeroase studii demonstrând creșterea distanței de
mers fără claudicație. În studiul POSCH (Program
on the Surgical Control of the Hyperlipidemias)
scăderea colesterolului în urma chirurgiei de bypass ileal parțial
a condus la întârzierea apariției manifestărilor clinice de boală
arterială periferică și la ameliorarea valorilor indicelui
gleznă-braț, deși nu au fost observate modificări ale
arteriogramei periferice după o perioadă medie de urmărire de zece
ani (3). În studiul 4S (Scandinavian
Simvastatin Survival Study),
pacienții tratați cu simvastatin au prezentat o reducere cu 38% a
riscului de apariție a claudicației intermitente sau de agravare a
acesteia, în comparație cu grupul de pacienți care au primit
placebo, perioada de urmărire fiind de 5,4 ani (4). Acest studiu a
demonstrat beneficiile statinelor în încetinirea progresului
leziunilor de ateroscleroză, indiferent de localizarea acestora,
prin reducerea apariției anginei de novo sau a agravării acesteia,
ca și prin reducerea incidenței suflurilor carotidiene. În alte
studii, tratamentul cu simvastatină s-a dovedit a fi util pentru
creșterea distanței totale de mers și a distanței de mers fără
durere (5, 6). Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi timp de șase
luni a crescut nu numai distanța de mers, ci și valorile de repaus
sau post-efort ale indicelui gleznă-braț (5). Beneficiile se pare
că sunt cu atât mai importante cu cât durata tratamentului este
mai îndelungată. Deși simvastatina a fost cea mai studiată
statină în studiile clinice de boală arterială periferică, se
pare că și atorvastatina poate ameliora simptomatologia pacienților
cu boală arterială periferică (7). Acest efect a fost demonstrat
de un studiu în care pacienții au fost împărțiți în trei
grupuri: un grup care a primit atorvastatină 10 mg/zi, un altul care
a primit atorvastatină 80 mg/zi și al treilea grup care a primit
placebo. Ambele grupuri care au primit atorvastatină au prezentat o
reducere semnificativă a colesterolului total, LDLc și
trigliceridelor, precum și o creștere semnificativă a HDLc, în
comparație cu grupul tratat cu placebo. Distanța de mers fără
durere a crescut cu 63% la pacienții care au primit o doză mare de
atorvastatină, de 80 mg/zi, deși nu s-a constatat creșterea
semnificativă a distanței maxime de mers sau a valorii indicelui
gleznă-braț.
În afara efectului hipolipemiant,
statinele sunt folosite în tratamentul bolii arteriale periferice și
pentru efectele lor pleiotropice, ca stabilizarea și regresia
plăcilor de aterom. Aceste efecte au fost susținute și dovedite de
studii imagistice. Tratamentul cu pravastatină a încetinit
progresia aterosclerozei periferice la bărbații cu vârsta sub 70
de ani și boală coronariană, cu colesterolul seric total între
155 și 310 mg/dl și trigliceridele sub 354 mg/dl; acest efect a
fost demonstrat prin măsurarea ecografică a grosimii intimă-medie
carotidiană și femurală (8). Deși în general se consideră că
ateroscleroza arterelor periferice este un marker al aterosclerozei
sistemice, evoluția aterosclerozei periferice se corelează slab cu
evoluția aterosclerozei arterelor coronare, ceea ce demonstrează
marea variabilitate a aterosclerozei nu numai între indivizi, dar și
la același individ. Statinele au și efect antiinflamator, dovedit
prin scăderea markerilor de inflamație (hs-CRP, fibrinogen,
neutrofile), care la pacienții cu boală arterială periferică se
corelează cu o supraviețuire mai îndelungată, cu mai puține
evenimente cardiovasculare (9). Acest efect este mai intens la
pacienții cu un status inflamator ridicat, cei cu activitate
inflamatorie redusă, cu hs-CRP sub 0,42 mg/dl, neavând acest
beneficiu în urma tratamentului cu statine. Reducerea inflamației
vasculare este așadar unul dintre mecanismele care justifică
efectele pleiotropice ale statinelor. Mai mult, statinele ameliorează
disfuncția endotelială și cresc nivelul oxidului nitric, care este
redus la bolnavii dislipidemici, ceea ce se traduce prin ameliorarea
fluxului sanguin la nivelul microcirculației (10).
Unele studii au
cercetat efectul altor hipolipemiante, în afara statinelor, la
pacienții cu boală arterială periferică. Un studiu a evaluat
impactul benzafibratului asupra evenimentelor cardiovasculare la
bolnavii cu boală arterială periferică și a demonstrat o scădere
semnificativă a nivelului trigliceridelor, cu 23,3%, și a LDLc cu
8,1%, precum și creșterea HDLc cu 8% (11). Cu toate acestea,
beneficiile clinice nu au fost semnificative. Tratamentul cu
benzafibrat a scăzut incidența evenimentelor coronariene
non-fatale, însă nu a demonstrat niciun beneficiu asupra bolii
coronariene sau accidentului vascular cerebral. Studiul CLAS(Cholesterol
Lowering Atherosclerosis Study)
a evaluat tratamentul cu colestipol plus niacin și a constatat
reducerea trigliceridelor serice și creșterea HDLc, în paralel cu
scăderea LDLc, ceea ce s-a corelat cu o progresie mai lentă a
aterosclerozei în arterele femurale, deși mai puțin marcată decât
s-a crezut inițial (12).
Un alt
medicament hipolipemiant care a fost evaluat la bolnavii cu boală
arterială periferică este ezetimibul. Un studiu a evaluat imagistic
prin rezonanță magnetică evoluția plăcilor aterosclerotice din
artera femurală superficială la pacienții cu boală arterială
periferică, tratați numai cu statină sau cu statină plus ezetimib
(13). Inițierea tratamentului cu statină, cu sau fără ezetimib,
s-a dovedit că oprește progresia aterosclerozei. Surprinzător,
adăugarea ezetimibului la pacienții tratați anterior numai cu
statină a condus la progresia aterosclerozei periferice, în ciuda
scăderii LDLc cu 22%. Aceste rezultate se corelează cu cele ale
unui alt studiu, care a comparat efectele niacinei adăugate statinei
cu cele ale ezetimibului adăugat statinei (14). Deși combinația
ezetimib plus statină a condus la o reducere mai importantă a LDLc,
administrarea de niacină plus statină a condus nu numai la
creșterea HDLc, dar și la reducerea semnificativă a evenimentelor
cardiovasculare și regresia IMT (intima-media
thickness)
după o perioadă de urmărire de 14 luni. S-a constatat o creștere
paradoxală a IMT la pacienții cu niveluri mai mici ale LDLc care au
primit ezetimib. Deși acest studiu nu a evaluat arterele periferice,
se pare că ezetimibul nu reduce riscul cardiovascular și nu previne
progresia bolii la pacienții cu boală arterială periferică.
Inhibitorii de PCSK9 reprezintă o
clasă nouă de medicamente, promițătoare, foarte eficientă pentru
reducerea LDLc. O metaanaliză recentă, care a inclus 24 de studii
ce au evaluat efectele inhibitorilor de PCSK9 la bolnavii
dislipidemici la care nu s-a reușit obținerea nivelurilor-țintă
de LDLc în urma terapiei cu statină sau care erau intoleranți la
statină, a arătat că tratamentul cu inhibitori de PCSK9 a condus
la reducerea cu 47% a LDLc, reducerea relativă fiind similară la
pacienții care au primit statină și cei care nu au primit statină
(15). Astfel, s-a concluzionat că inhibitorii PCSK9 reprezintă un
tratament util la bolnavii cu un răspuns insuficient la tratamentul
cu statină, demonstrând în plus o reducere semnificativă a
mortalității de orice cauză, de cauză cardiovasculară, precum și
a infarctului miocardic.
Ghidurile internaționale de
management al pacienților cu boală arterială periferică au luat
în considerare rezultatele acestor studii și recomandă tratament
hipolipemiant. Ghidul Societății europene de cardiologie din 2011
recomandă o valoare-țintă a LDLc sub 100 mg/dl pentru toți
pacienții cu boală arterială periferică, valoarea optimă
recomandată fiind sub 70 mg/dl (16). Dacă această valoare a LDLc
nu poate fi obținută, ghidul recomandă reducerea cu peste 50% a
valorii LDLc (16). Ghidurile americane (American Heart Association și
American College of Cardiology) au recomandări similare: o
valoare-țintă a LDLc sub 100 mg/dl la toți pacienții cu boală
arterială periferică, utilizând statinele (recomandare de clasă
I), respectiv o valoare a LDLc sub 70 mg/dl tuturor pacienților
aflați la risc înalt pentru evenimente ischemice (17). Derivații
de acid fibric au o recomandare de clasă 2a (nivel de evidență C)
pentru pacienții cu boală arterială periferică, HDLc scăzut și
trigliceride crescute.
În
concluzie,
pacienții cu boală arterială periferică se află la risc
cardiovascular înalt din cauza aterosclerozei sistemice.
Dislipidemia este un factor major de risc la acești bolnavi, care
trebuie tratați agresiv. Tratamentul cu statine în boala arterială
periferică are beneficii clare pentru reducerea LDLc și a
incidenței evenimentelor cardiovasculare. Creșterea toleranței la
efort și a distanței de mers fără claudicație, precum și a
distanței maxime de mers la pacienții cu boală arterială
periferică sunt deziderate importante. Pe lângă efectul de scădere
a LDLc, statinele au și efecte pleiotropice care pot influența
favorabil prognosticul pacienților cu boală arterială periferică,
fiind incluse în ghidurile europene și americane de tratament al
bolii arteriale periferice.